專(zhuān)利名稱(chēng)：有機(jī)磷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)透化細(xì)胞膜使藥物和營(yíng)養(yǎng)素生物利用度改善的有機(jī)磷化合物。更具體地說(shuō)所述化合物可以類(lèi)似溶血磷脂(nanoencapsulation)和磷脂的方式用作動(dòng)物飼料添加劑以提高營(yíng)養(yǎng)素?cái)z取、改善水產(chǎn)物的色素吸收并用于供體內(nèi)藥物釋放的藥物超微包封。在David Garnett和Robin Jones發(fā)表的《基因工程師和生物工藝學(xué)家》(The Genetic Engineer and Biotechnologist),13卷，第2期，1993和國(guó)際申請(qǐng)WO94/22324中提出該生物利用度改善的一種機(jī)理。
上述類(lèi)型的化合物通過(guò)將天然化合物提純而得到，因此基本不純。所以當(dāng)與磷脂相比時(shí)，需要高純度化合物(例如可從化學(xué)合成得到)，以提高化合物的熱穩(wěn)定性和抗酶作用性。
本發(fā)明所述有機(jī)磷化合物為磷脂，該磷脂優(yōu)選通過(guò)長(zhǎng)鏈烷基酰氯與優(yōu)選含有活性羥基或氨基的有機(jī)膦酸衍生物反應(yīng)而制得。
本發(fā)明一方面提供具有下式的有機(jī)膦酸化合物
其中，n=0或1
R3=含有＞10個(gè)碳原子的烷基R4=H或CH3優(yōu)選R4是甲基。
烷基酰氯具有10個(gè)或更多碳原子、并優(yōu)選不超過(guò)約20個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)，特別合適的為十六烷酸和十二烷酸的酰氯。
尤其合適的膦酸衍生物是乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸(Etidronic acid)與1和2氨基-乙基膦酸。
因此，另一方面本發(fā)明提供了一種適合用作動(dòng)物飼料添加劑、改善水產(chǎn)物色素吸收以及用于供體內(nèi)藥物釋放的超微包封藥物的本發(fā)明所述的有機(jī)磷化合物的制備方法，它包括將長(zhǎng)鏈脂肪酸的酰氯與含有活潑氨基或羥基的烷基膦酸衍生物在非水介質(zhì)(優(yōu)選氯仿)中和低溫下進(jìn)行反應(yīng)、用冷水洗滌并隨后進(jìn)行干燥。
優(yōu)選反應(yīng)溫度保持在低于5℃并更優(yōu)選3-5℃。
同時(shí)優(yōu)選反應(yīng)物按化學(xué)計(jì)量比使用。
本發(fā)明還提供了上述用作動(dòng)物飼料添加劑、改善水產(chǎn)物的色素吸收或用于供體內(nèi)藥物釋放的藥物超微包封的有機(jī)磷酸。
本發(fā)明的又一方面是提供能夠用作動(dòng)物飼料添加劑并通過(guò)乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸在非水介質(zhì)中及低于5℃的溫度下與十六烷酰氯反應(yīng)制得的本發(fā)明有機(jī)磷化合物。
本發(fā)明的另一方面是提供一種適用于體內(nèi)藥物釋放的藥物超微包封的本發(fā)明有機(jī)膦酸衍生物的生產(chǎn)方法，該方法是將1或2-氨基乙基膦酸和十六烷基酰氯在非水介質(zhì)中和低于5℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
下列實(shí)施例說(shuō)明但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1乙烷-1-十六烷?；?1,1-二膦酸的制備從裝有攪拌器的5L三口玻璃反應(yīng)瓶的一口加入206g Etidonic酸(乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸)于1L氯仿中的溶液，并使該溶液冷卻至3-5℃。將溫度保持在3-5℃的同時(shí)，在劇烈攪拌下從反應(yīng)瓶的另一口加入275g十六烷酰氯。將反應(yīng)放出的鹽酸經(jīng)第三口導(dǎo)出并使其通過(guò)氫氧化鈉滌氣器。全部十六烷酰氯加畢后，繼續(xù)攪拌60分鐘。反應(yīng)完畢時(shí)將反應(yīng)瓶中的內(nèi)容物傾入冷水中，分離除去氯仿和未反應(yīng)的以十六烷羧酸(一種蠟)形式存在的十六烷酰氯。進(jìn)一步用冷水洗滌所得產(chǎn)物以去除痕量的未反應(yīng)的Etidonic酸。產(chǎn)物經(jīng)反復(fù)洗滌后過(guò)濾并在真空下干燥。
產(chǎn)物的收率為理論值的90％。
產(chǎn)物在約70℃下可溶于水并得到pH為10.5的溶液，同時(shí)通過(guò)附


圖1所示的近紅外(NIR)光譜(用NIR系統(tǒng)系列5000分光計(jì)測(cè)得)定性?？纱_信產(chǎn)物具有如下結(jié)構(gòu)
乙烷-1-十六烷?；?1,1-二膦酸對(duì)于魚(yú)類(lèi)色素?cái)z取的影響將在下面實(shí)施例9中描述。
實(shí)施例2用125g2-氨基-乙基膦酸來(lái)替代Etidonic酸重復(fù)實(shí)施例1所述方法。
產(chǎn)物收率為理論值的90％。產(chǎn)物在60℃下溶解在水中從而得到pH為3.33的溶液。
產(chǎn)物具有如附圖2所示的NIR光譜并被肯定具有如下結(jié)構(gòu)
實(shí)施例3以1-氨基乙基膦酸代替2-氨基乙基膦酸重復(fù)實(shí)施例2。產(chǎn)物收率為60％并且具有如附圖3所示的NIR光譜。產(chǎn)物在60℃下溶解在水中得到pH為3.76的溶液并確信具有如下所示結(jié)構(gòu)
實(shí)施例4以219g十二烷酰氯代替十六烷酰氯重復(fù)實(shí)施例1。
產(chǎn)物收率為理論值的23.2％，并且產(chǎn)物在60℃下溶解在水中得到pH為10.42的溶液。產(chǎn)物通過(guò)如附圖4所示的NIR光譜定性并確信具有如下所示結(jié)構(gòu)
實(shí)施例5以219g十二烷酰氯代替十六烷酰氯重復(fù)實(shí)施例3。產(chǎn)物收率為理論值的20％。
確信產(chǎn)物具有如下所示結(jié)構(gòu)
用辛酰氯代替十六烷酰氯和Etidronic酸或2-氨基乙基膦酸反應(yīng)并不生成任何有價(jià)值的產(chǎn)物。
實(shí)施例1所得產(chǎn)物對(duì)BHK細(xì)胞菊粉攝取的體外作用如下面的實(shí)施例7所示。
實(shí)施例61-十六烷酰氨基乙基膦酸的制備制備分三步進(jìn)行。步驟1將硫脲(9.89g,130mmol)加至乙醛(18.57ml,325mmol)和亞磷酸三苯酯(68.13ml,325mmol)的乙酸(130ml)溶液中，攪拌所得溶液，且在80℃下加熱1小時(shí)得到橙色溶液。加入乙酸酐(325ml)并將所得溶液回流2小時(shí)，得到暗棕色溶液。然后經(jīng)冷凝器小心滴加37％的氫溴酸水溶液(325ml)，并將所得溶液回流8小時(shí)，然后冷卻并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將深色殘余物溶解在乙醇(260ml)中，并緩慢加入甲基環(huán)氧乙烷直至pH為6。該加料使如下所列反應(yīng)產(chǎn)物的氨基膦酸A迅速沉淀出來(lái)。使固體沉降并潷去上層液體。加入新制乙醇(250ml)并將混合物短暫回流，然后冷卻并潷除乙醇。重復(fù)這樣的洗滌直至將大部分棕色脫去。最后將固體在高真空下干燥，得到輕微帶色固體氨基膦酸A(8.23g,50.6％)，熔點(diǎn)＜290℃(分解)。
步驟2將氨基磷酸A(8.23g,65.8mmol)和六甲基二硅氮烷(55.5ml,263mmol)的混合物在150-160℃的油浴上加熱直至所有固體溶解(2-5小時(shí))。蒸除過(guò)量六甲基二硅氮烷并將殘余物蒸餾，得到無(wú)色油狀并且在15mmHg下沸點(diǎn)為140的N,O,O-三甲硅烷基衍生物B(17.50g,86％)，該產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下列反應(yīng)式中所示
步驟3將十六烷酸(13.18g,51.4mmol)于無(wú)水乙酸乙酯(80ml)中的溶液在-5℃下攪拌，隨后依次用三乙胺(17.15ml,5.4mmol)和氯甲酸乙酯(5.57g,51.4mmol)處理，后一組分為滴加。所得混濁混合物在-5℃攪拌0.5小時(shí)，然后滴加三甲硅烷基衍生物B于乙酸乙酯(35ml)中的溶液，并在相同溫度攪拌所得混合物2小時(shí)，然后在不冷卻情況下攪拌2小時(shí)，最后在80℃攪拌3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從冷卻混合物中除去揮發(fā)物。將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中，將所得溶液用10％鹽酸酸化至pH為2，并濾出沉淀的?；被酑。固體粗產(chǎn)物用甲醇洗滌以除去殘余十六烷酸，然后在高度真空下干燥，得到白色固體1-十六烷酰氨基乙基膦酸C(16.0g,86％)。
所得的溶血磷脂的NMR譜圖如附圖5所示。
實(shí)施例7以常規(guī)方法并利用補(bǔ)加有10％FBS(Sigma F2442)、10ml/L的200mM L-谷氨酰胺(Sigma G7513)、5％TSB(Sigma T8159)和10ml/L抗生素/抗菌劑溶液(Sigma A9909)的G-MEM(SigmaG5154)培養(yǎng)BHK21(克隆13)細(xì)胞。在37℃和5％CO2下進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。上述細(xì)胞系是來(lái)自位于Porton Down的應(yīng)用微生物和研究中心的歐洲動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心。
將上述細(xì)胞在24孔平板(Sigma M9655)中進(jìn)行培養(yǎng)。所有試驗(yàn)重復(fù)三次。
將孔內(nèi)細(xì)胞暴露在從75μCi儲(chǔ)備液、在Hanks平衡鹽溶液(SigmaH9394)中制備的1μCi的C14菊粉下。這些細(xì)胞還同時(shí)暴露于不同濃度的實(shí)施例1產(chǎn)物下。培養(yǎng)1小時(shí)后抽去介質(zhì)。將附著細(xì)胞隨后用Hanks氏溶液洗滌兩次并再用胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma T5775)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行胰酶消化，在1000rpm下和預(yù)先稱(chēng)重的Eppendorf管內(nèi)將細(xì)胞離心成片狀沉淀物。然后用蒸餾水裂解細(xì)胞片狀沉淀物。再次離心Eppendorf管然后轉(zhuǎn)移出等份蒸餾水(100μ)，與Sigma氟閃爍混合液(SigmaFluor Scintillation cocktail)(Sigma S4398)混合并利用閃爍計(jì)數(shù)器讀數(shù)。在將Eppendorfs再次稱(chēng)重后將結(jié)果換算為DPM/mg細(xì)胞重量。
所得結(jié)果繪制為附圖6所示的圖并清楚顯示出一種雙相響應(yīng)，其中，在很低濃度下菊粉進(jìn)入細(xì)胞的通量減小，但在較高劑量下該通量顯著地增加，同時(shí)菊粉為一種較大的化合物并且不是很典型的可被期望被優(yōu)先吸收的化合物。其他大小的分子也可觀測(cè)到相同的作用。
從卵磷脂制劑乳化能力的測(cè)定可得出有關(guān)磷脂和磷脂混合物的乳液形成特性的結(jié)論。一種用于測(cè)定超過(guò)24小時(shí)后仍穩(wěn)定的水包油乳液百分量的經(jīng)驗(yàn)方法如下所述取100ml蒸餾水和植物油置于燒杯中。加入卵磷脂試驗(yàn)樣品(通常為1g)。在25℃下利用高速旋轉(zhuǎn)混合器均化混合物1分鐘。立刻將內(nèi)容物全部轉(zhuǎn)移到計(jì)量瓶中并在25℃下放置24小時(shí)。24小時(shí)后計(jì)算保持為油-水乳液的百分量。
將卵磷脂與90％卵磷脂-10％實(shí)施例1產(chǎn)物相比較進(jìn)行測(cè)定得到下列結(jié)果空白對(duì)照(Conto1):0.0010卵磷脂0.1948
90％卵磷脂-10％實(shí)施例1的產(chǎn)物0.222上述結(jié)果表明乳化能力改善了12.3％。
所形成的包含實(shí)施例2產(chǎn)物在內(nèi)的油-水混合物(Miscelle)的穩(wěn)定性改善將在下面實(shí)施例8中描述。實(shí)施例8按下列方法制備脂質(zhì)體通過(guò)Utra-TurrexT25均化器在14,000rpm下約30秒的均化作用來(lái)制備實(shí)施例2產(chǎn)物的1％水分散體。制備兩套脂質(zhì)體，在制劑中，第一種待測(cè)樣品是由純磷脂酰膽堿(卵磷脂)形成，而第二種是用10％的實(shí)施例2產(chǎn)物制得。利用Cecil Series2儀在500NM波長(zhǎng)下分光光度測(cè)定脂質(zhì)體濃度。脂質(zhì)體制劑用顯微鏡檢測(cè)以進(jìn)行分光光度計(jì)的校準(zhǔn)。將油-水混合物(miscelle)制劑用水浴在30加熱10分鐘和3小時(shí)以及在60℃下加熱30分鐘。分析結(jié)果如下10分鐘 3小時(shí) 60℃-30分鐘卵磷脂 1.311.2880.975卵磷脂+10％實(shí)1.341.3381.062施例2產(chǎn)物凈增值 0.022％ 3.88％ 8.92％上述結(jié)果表明，在本發(fā)明所制磷脂的存在下油-水混合物在高溫的穩(wěn)定性顯著增加。
實(shí)施例9乙烷-1-十六烷?；?1,1-二膦酸(Corbinol)對(duì)鮭魚(yú)色素?cái)z取的影響本試驗(yàn)采用350條由純Mowi雜交性種而來(lái)的、經(jīng)飼養(yǎng)達(dá)到24月齡并且平均起始體重為1.2Kg的初次由河入大西洋的大西洋鮭魚(yú)。
所用的5種處理設(shè)備詳述如下A-四個(gè)相鄰的5m試驗(yàn)箱
B-一個(gè)12m繁殖箱(海水浴空白對(duì)照)AB直徑5.0m12.0m箱壁高度1.2m1.8m水深0.9m1.6m容量17.6m 180.0m構(gòu)建將水泥箱嵌造在平面地基上并且內(nèi)涂層平滑。進(jìn)水口A位于箱表面單根100mm的使入水方向環(huán)繞箱體邊緣的進(jìn)水口。水流用蝶形閥控制-最大流量為每分鐘2000L。
B位于箱表面單根200mm的使入水方向環(huán)繞箱體邊緣的進(jìn)水口。水流用滑動(dòng)閥控制-最大流量為每分鐘2000L。出水口A位于箱底中部并與150mm長(zhǎng)的出水管相連的0.6m×0.6m直徑的平面篩。
B位于箱底中部并與200mm長(zhǎng)的出水桶相連的0.5m×0.8m直徑的平面篩。水源A用以一個(gè)11kw離心泵(帶備用)自主鹽水總箱中將水引入箱體進(jìn)水口?？傁渫ㄟ^(guò)兩個(gè)獨(dú)立的抽水的最低深度為低于表面3m泵系統(tǒng)供水。鹽濃度為27ppt-31ppt。水在進(jìn)入泵之前用15mm的柵條過(guò)篩。水通過(guò)箱體一次(不再循環(huán))并且保留時(shí)間少于1小時(shí)。
B箱體直接從主鹽水總箱內(nèi)進(jìn)水。通氣各箱通過(guò)各自的空氣擴(kuò)散器從大的農(nóng)用鼓風(fēng)機(jī)中提供空氣。
這樣可有效提高常規(guī)條件下的氧水平并將在供水失敗的故障情況下使魚(yú)繼續(xù)存活數(shù)小時(shí)。水位控制A位于與箱體相鄰的共享排放池內(nèi)的外固定管。
B外固定管。跳網(wǎng)(jump netting)沿著箱體四周和捕食線設(shè)置200mm高的85％遮蓋網(wǎng)(shade netting)。系統(tǒng)失敗指示在各箱體內(nèi)安裝低水位浮體開(kāi)關(guān)。與中心警報(bào)器連接并全天24小時(shí)監(jiān)視。自動(dòng)喂食各箱都安裝一個(gè)可懸浮在箱體邊緣水面上方的3kg容量的定時(shí)喂食機(jī)。
每天通過(guò)人工并用自動(dòng)喂食機(jī)作為補(bǔ)充來(lái)對(duì)魚(yú)進(jìn)行3次喂食。大約50％根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)商品飼養(yǎng)表計(jì)算的全天攝食量由人工提供。為增加魚(yú)的體重，以每周計(jì)，可對(duì)喂食速率進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。
將死亡的魚(yú)立刻取出并記錄它們各自的體重和確定的死因。在試驗(yàn)過(guò)程中任何被認(rèn)為是必需的疾病治療應(yīng)在所有魚(yú)箱中進(jìn)行，以減小由于治療可能造成的箱之間的差異。
保持經(jīng)過(guò)箱體的水流以確保最低溶氧水平為7.0mg/L。每天檢測(cè)氧的含量，并且如果需要可將調(diào)節(jié)水流以保持魚(yú)箱間平衡。定期刷洗魚(yú)箱以防止廢物堆積和過(guò)多的的懸浮固體。
每天記錄水溫。
采用下列方法來(lái)稱(chēng)重魚(yú)關(guān)閉進(jìn)入箱體的水流并使水深降至20cm。利用安裝在箱體內(nèi)的擴(kuò)散器來(lái)維持氧含量。然后將麻醉劑(溶解在甲基化酒精中的對(duì)氨基苯甲酸乙酯)加入到水中使魚(yú)鎮(zhèn)靜。用網(wǎng)將魚(yú)撈至容積為40L并裝有15L水的吊桶內(nèi)，成批地用Salter 50kg懸式彈簧稱(chēng)稱(chēng)重。這樣應(yīng)激水平和物理傷害都保持在最低限。
魚(yú)的食物如下食物A-55ppm蝦黃質(zhì)食物B-55ppm蝦黃質(zhì)+Corbinol(乙烷-1-十六烷?；?1,1-二膦酸)食物C-標(biāo)準(zhǔn)Trouw 75ppm蝦黃質(zhì)(空白對(duì)照)。
將350條魚(yú)平分到5個(gè)箱內(nèi)(每箱70條)。箱1和3用食物A喂食；箱2和4用食物B喂食(都是A型箱)；海水箱用食物C喂食(B型箱)魚(yú)食的丸粒大小是6.5cm。
該試驗(yàn)進(jìn)行36天。
在試驗(yàn)開(kāi)始和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)稱(chēng)量各箱中魚(yú)的總重量。4周后進(jìn)行尸體分析的魚(yú)樣品的采樣。在下列時(shí)間進(jìn)行采樣試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)取10條魚(yú)作為基值4周后從各箱內(nèi)取10條魚(yú)；在36天的時(shí)間結(jié)束時(shí)取所有成活的魚(yú)作樣品。
經(jīng)挑選后立即利用HPLC分析樣品的蝦黃質(zhì)水平。
第4周后進(jìn)行分析，第1組顯示出最大范圍的色素形成，因此從組1中選出更多的魚(yú)用HPLC進(jìn)行分析。取25％的魚(yú)進(jìn)行HPLC測(cè)定而所有魚(yú)進(jìn)行Roche Fan分值確定。
表1列出通過(guò)試驗(yàn)記錄的統(tǒng)計(jì)量。
附圖7代表用三種食物的每一種喂養(yǎng)的魚(yú)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的重量的圖示。
附圖8代表用三種食物的每一種喂養(yǎng)的魚(yú)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的RocheFan分值的圖示。
附圖7和8所示結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)求導(dǎo)(derivation)方法計(jì)算，并得出與以空白對(duì)照食物喂養(yǎng)的魚(yú)數(shù)目相比以食物A和B喂養(yǎng)的魚(yú)數(shù)量的差異。
附圖7表明用營(yíng)養(yǎng)素(蝦黃質(zhì))和有機(jī)-磷化合物(Corbinol)共同飼養(yǎng)的魚(yú)比用不含有機(jī)磷化合物食物喂養(yǎng)的魚(yú)的重量有更大的增加。
附圖8表示用營(yíng)養(yǎng)素(蝦黃質(zhì))和有機(jī)-磷化合物(Corbinol)共同飼養(yǎng)的魚(yú)比用不含有機(jī)磷化合物食物喂養(yǎng)的魚(yú)表現(xiàn)出更高的Roche Fan分值。
表1實(shí)施例9的試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量箱 1 2 3 4 海水浴食物 A B A B C起始日期 27.2.95結(jié)束日期 4.4.95天數(shù) 36 36 36 36 36起始數(shù)量 70 70 70 70 70死亡數(shù)量 0 0 0 0 0結(jié)束時(shí)數(shù)量 70 70 70 70 70起始總重量 80.484.782.886.568.6結(jié)束時(shí)總重量 97.599.596.1106.2 86.1死亡的重量 0 0 0 0 0重量增加 17.114.813.319.717.5起始平均重量 1.149 1.210 1.183 1.236 0.980結(jié)束時(shí)平均重量 1.393 1.421 1.373 1.517 1.230％增值 21.317.516.122.825.5比生長(zhǎng)率(％天) 0.540.450.410 0.570.63消耗的食物kgs15.814.215.518.00食物轉(zhuǎn)化率 0.920.961.170.910平均溫度 7.9食物A Trouw65,55ppm蝦黃質(zhì)B Trouw 65,55ppm蝦黃質(zhì)+corbinolC空白Trouw65,75ppm蝦黃質(zhì)食物由Trouw直接提供。
Corhinol(乙烷-1-十六烷?；?1,1-二膦酸)
權(quán)利要求
1．具有下式的有機(jī)膦酸化合物
其中n=0或1
R3=含有＞10個(gè)碳原子的烷基R4=H或CH3
2．權(quán)利要求1中的有機(jī)膦酸化合物，其中R4為甲基。
3．權(quán)利要求2中的有機(jī)膦酸，它具有下式
4．權(quán)利要求2中的有機(jī)膦酸，它具有下式
5．權(quán)利要求2中的有機(jī)膦酸，它具有下式
6．權(quán)利要求1中的有機(jī)膦酸，它具有下式
7．權(quán)利要求2中的有機(jī)膦酸，它具有下式
8．一種制備權(quán)利要求1所述的有機(jī)膦酸化合物的方法，包括在非水介質(zhì)中和低溫下使長(zhǎng)鏈脂肪酸的酰氯與含有活潑氨基或羥基的烷基膦酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)、用水洗滌并干燥。
9．權(quán)利要求8中的制備有機(jī)膦酸化合物的方法，其中非水介質(zhì)為氯仿。
10．權(quán)利要求8或9中的制備有機(jī)膦酸化合物的方法，其中溫度保持在5℃以下。
11．權(quán)利要求10中的制備有機(jī)膦酸化合物的方法，其中溫度范圍為3-5℃。
12．權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的制備有機(jī)膦酸化合物的方法，其中所述的長(zhǎng)鏈脂肪酸酰氯的鏈中含有少于20個(gè)碳原子。
13．權(quán)利要求12中的制備有機(jī)膦酸化合物的方法，其中酰氯為十六烷酰氯或十二烷酰氯。
14．權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)的制備有機(jī)膦酸化合物的方法，其中膦酸衍生物是乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸(Etidonic acid)或者1或2-氨基乙基膦酸。
15．權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)的制備有機(jī)膦酸化合物的方法，其中反應(yīng)試劑按化學(xué)計(jì)量比使用。
16．權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的有機(jī)膦酸化合物，它用作動(dòng)物食物添加劑、改善水產(chǎn)物的色素?cái)z取或用于體內(nèi)藥物釋放的藥物超微包封。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有式(Ⅰ)的有機(jī)膦酸,其中:n=0或1;R
文檔編號(hào)A23K1/16GK1218477SQ9719452
公開(kāi)日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者D·J·加尼特 申請(qǐng)人:洛夫斯格羅夫研究有限公司