專利名稱：：抑制vcam－1表達的化合物與方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于抑制VCAM-1表達的方法及組合物這一領域，并且，具體地說，是用于治療由VCAM-1介導的疾病，包括心血管的和炎性的疾病。
背景技術：
：在工業(yè)化國家中，冠心病(CHD)仍然是導致死亡的首要原因。CHD的首要原因是動脈粥樣硬化，其特點是脂類沉積于動脈血管壁上，導致血管通路的狹窄并最終使血管系統(tǒng)硬化。動脈粥樣硬化以其主要臨床并發(fā)癥，局部缺血心臟病呈現(xiàn)并表明，在工業(yè)化國家中它仍然是導致死亡的主要原因。現(xiàn)在普遍承認，動脈粥樣硬化開始于動脈內皮的局部損傷，繼之是動脈平滑肌細胞從中層向內膜層增生，并伴隨在損傷處脂質的沉積和泡沫細胞的積集。當動脈粥樣硬化斑發(fā)展時，它逐漸地堵塞了越來越多的受影響的血管并可以最終導致局部缺血和梗塞，因此，對需要的患者提供抑制動脈粥樣硬化發(fā)展的方法是需要的。心血管疾病已與一些致病因素相關連，這包括高血膽固醇，高血脂，和VCAM-1在血管內皮細胞中的表達。VCAM-1的表達白細胞向內皮的粘附代表了眾多炎癥狀態(tài)中基本的，早期的一環(huán)，這包括動脈粥樣硬化，自身免疫障礙和細菌及病毒的感染。當內皮細胞表面上的可誘導的粘附分子受體與免疫細胞上的反受體相互作用時，即開始了白細胞向內皮的募集。通過選擇性地表達特異粘附分子，如血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)，細胞間粘附分子-1(ICAM-1)，和E-選擇蛋白，血管內皮細胞決定募集哪種類型的白細胞(單核細胞，淋巴細胞，或中性白細胞)。在動脈粥樣硬化損傷的最初階段，有局域化的內皮VCAM-1的表達和單核白細胞選擇性地募集，它們表達整聯(lián)蛋白反受體VLA-4。因為在單核細胞和淋巴細胞上而不在中性白細胞上選擇性的表達VLA-4，所以在介導單核白細胞的選擇性粘附中，VCAM-1是重要的。隨后的白細胞向泡沫狀巨噬細胞的轉化，導致合成眾多種的炎性細胞因子，生長因子，和化學吸引劑，以幫助傳播白細胞和血小板的募集，平滑肌細胞的增殖，內皮細胞活化，和細胞外基質的合成，這是動脈粥樣硬化斑成熟的特征。VCAM-1是慢性炎癥疾病如哮喘，風濕性關節(jié)炎和自身免疫性糖尿病的中介體。例如，已知在哮喘中，VCAM-1和ICAM-1的表達是增加的。Pilewski，J.M.等。Am，J.Respir.Cell.Mol，Biol12，1-3(1995)。OhkawaraY.，等。AmJ.Respir.Cell.Mol，Biol12，4-12(1995)。此外，在卵蛋白致敏的大鼠變應性氣道反應模型中，對VCAM-1和ICAM-1(分別是VLA-4和LFA-1)的整聯(lián)蛋白受體的阻斷，抑制了早期和晚期階段反應。Rabb，11.A.，等，Am.J.Respir.Care.Med，149，1186-119(1994)。在風濕病樣滑膜的微血管系統(tǒng)中，也有內皮粘附分子的增高的表達，包括VCAM-1。K′och，A.E.等，LobInvest，64，313-322(1991)；Morales-Ducret，J.等，Immunol，149，1421-1431(1992)。中和靶向VCAM-1或其反受體-VLA-4的抗體，可以使在能自發(fā)地發(fā)生疾病的小鼠模型(NOD小鼠)中延遲糖尿病的發(fā)病。Yang.X.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90，10494-10498(1993)；Burkly，L.C.等糖尿病43，523-534(1994)；Baron，J.L.等，J.Clin.Invest.93，1700-1708(1994)。VCAM-1的單克隆抗體也可以在異體移植排斥動物模型中有良好效果，這表明對VCAM-1表達的抑制劑也可以用于防止移植排斥反應。Oroez，C.G.等，Immunol.Lett.32，7-12(1992)。由細胞表達的VCAM-1可以有細胞膜結合的形式或可溶形式。已表明可溶形式的VCAM-1在體外誘導血管內皮細胞的趨化性和在大鼠角膜中刺激血管應答效應。Koch.A.F.，等，Nature376，517-519(1995)?？扇苄訴CAM-1表達的抑制劑在治療具有強烈生成血管成份的疾病，包括腫瘤生長和轉移中有潛在的治療價值。Folkman，J.和Shing，Y.，Biol.Chem.10931-10934(1992)。在培養(yǎng)的人血管內皮細胞中，由脂多糖(LPS)和細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-2)活化后，才表達VCAM-1。這些因子不是選擇性地活化細胞粘附分子表達的。美國專利No.5,380,747，Medford，等，指出使用二硫代氨基甲酸酯類，如吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，用于治療心血管和其它炎癥疾病。美國專利No.5,750,351，(Medford，等)和WO95/30415專利，(Emory大學)敘述了其發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸(“PUFAS”)和它們的氫過氧化物(“OX-PUFAS”)，它們是氧化性修飾低密度脂蛋白(LDL)的重要成份，可誘導VCAM-1，但不是細胞內粘附分子-1(ICAM-1)或在人主動脈內皮細胞中的E-選擇蛋白的表達，而其機理不是通過細胞因子或其它非細胞因子信號介導的。這在VCAM-1介導的免疫應答中是一個重要的并且是以前未知的生物通路上的基礎性的發(fā)現(xiàn)。作為非限制性實施例，亞油酸，亞麻酸，亞油基氫過氧化物(13-HPODE)和花生四烯酸氫過氧化物(15-HPETE)可誘導細胞表面基因表達VCAM-1但不是ICAM-1或E-選擇蛋白。飽和脂肪酸(例如硬脂酸)和單不飽和脂肪酸(如油酸)并不誘導VCAM-1，ICAM-1或E-選擇蛋白的表達。由PUFAs和它們的脂肪酸氫過氧化物誘導的VCAM-1可以用二硫代氨基甲酸酯類，包括吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)加以抑制。這表明誘導是由一個氧化的信號分子介導的，而且當該分子的氧化被阻斷時(即，氧化并不存在)該誘導被阻斷了，被逆轉(即，信號分子被還原)，或當這氧化還原修飾的信號與其調節(jié)靶位相互作用被阻斷時，則該誘導被阻斷了。長期暴露在高于正常水平的多不飽和脂肪酸或其氧化的對應體的細胞可以引發(fā)非正常的免疫應答，并且對刺激是不成比例的，它導致了疾病狀態(tài)。血管內皮細胞對PUFAs和OX-PUFAs的過度致感作用可以加速例如動脈粥樣硬化斑的形成?；谶@些發(fā)現(xiàn)，用于治療由VCAM-1介導的疾病，如動脈粥樣硬化，血管成形術后再狹窄，冠狀動脈疾病，心絞痛和小動脈和其它心血管疾病，以及非心血管系統(tǒng)炎癥疾病的方法，敘述于WO95/30415中，它包括除去，降低其濃度，或阻斷形成氧化的多不飽和脂肪酸，包括但不局限于氧化的亞油酸(C18△9，12)，亞麻酸(C18△6，9，12)，花生四烯酸(C20△5，8，11，14)和二十碳三烯酸(C20△8，11，14)。由VCAM-1介導的非心血管炎性疾病的非限制性實施例包括類風濕和骨關節(jié)炎，哮喘，皮炎，和多發(fā)性硬化。血膽固醇過高和血脂過高血膽固醇過高是與心血管疾病相關的一個重要危險因素。血清脂蛋白是循環(huán)中脂質的載體。根據(jù)脂蛋白的密度將它們分類乳糜微粒，極低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要參與將食物中的甘油三酸酯和膽固醇從腸轉運至脂肪組織和肝臟。VLDL將內源合成的甘油三酸酯從肝臟輸送到脂肪組織和其它組織。LDL將膽固醇輸送至外周組織并在那些組織中調節(jié)外源性膽固醇的水平。HDL將膽固醇從外周組織輸送至肝臟中。動脈壁膽固醇幾乎完全衍生自LDL。Brown和Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)。具有低水平的低密度脂蛋白(LDL)的患者，發(fā)生動脈粥樣硬化是少見的。Steinberg，等，(N.Eng.J.Med.1989；320915-924)提出假設，用有反應活性的一種氧物質將低密度脂蛋白(LDL)修飾成氧化修飾的LDL(OX-LDL)是引發(fā)和擴展動脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)。氧化的LDL是包括有至少數(shù)個化學上相異的氧化了的物質的復雜結構，每個物質，單獨地或組合地，可以調節(jié)細胞因子-活化的粘附分子的基因表達。R脂肪酸氫過氧化物如亞油基氫過氧化物(13-HPODE)是由脂氧合酶從游離脂肪酸產(chǎn)生的，并且是氧化的LDL的一個重要組分。已提出氧化的脂質的生成是由細胞脂氧合酶系統(tǒng)的作用形成的并且隨后該氧化了的脂質轉運至成LDL。然后被過渡金屬和/或巰基化合物所催化，在介質中，在LDL中發(fā)生蔓延反應。以前的研究已表明，對培養(yǎng)的內皮細胞的脂肪酸修飾可以改變它們對氧化劑損傷的敏感性。而補充多不飽和脂肪酸(PUFA)增加了對氧化劑損傷的敏感性。向培養(yǎng)的內皮細胞補充飽和的或單不飽和的脂肪酸降低了它們對氧化劑損傷的敏感性，而補充多不飽和脂肪酸(PUFA)則增強了對氧化劑損傷的敏感性。用反相HPLC分析LDL的天然的和皂化的液體提取物，表明在活化了的人單核細胞氧化的LDL中，13-HPODE是主要的氧化的脂肪酸。長期暴露于氧化的LDL，對血管內皮細胞提供了氧化的信號，可能是通過特異的脂肪酸氫化過氧化物，它選擇性地增加了細胞因子誘導的VCAM-1基因的表達。通過尚不很明確的機理，預先受動脈粥樣硬化影響的血管壁區(qū)域優(yōu)先留住循環(huán)的LDL。通過了解尚很少的通路，內皮的，平滑肌，和/或炎性細胞然后轉化LDL至ox-LDL。不與LDL-它是被LDL受體攝取的正好相反，單核細胞急切地通過“清除劑”受體攝取ox-LDL，該受體的表達不同于LDL受體，是不因細胞內脂質含量的增加而受抑制的。因此，單核細胞持續(xù)攝取ox-LDL并且變成脂質吞噬的巨噬-泡沫細胞，它形成了脂條。目前有大量證據(jù)表明血膽固醇過高是與心臟病相關連的一個重要危險因素。例如，在1984年十二月，美國國立衛(wèi)生院交感(Consensus)發(fā)展會議組得出結論，降低明確增高了的血中膽固醇水平(尤其是血中低密度脂蛋白膽固醇水平)將因冠心病的降低而降低了心臟病發(fā)作的危險性。通常，在溫血動物血液中，膽固醇是在一些脂蛋白復合物例如乳糜微粒，極低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，和高密度脂蛋白(HDL)運載的。普遍認為，LDL以直接導致LDL膽固醇沉積在血管壁上的方式作用，而HDL的作用方式是導致HDL從血管壁上攝取膽固醇并將其運送至肝臟并在那里被代謝〔Brown和Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)〕。例如，在各種流行病學研究中，LDL膽固醇水平與冠心病發(fā)病率有很好的相關性，而HDL膽固醇水平與冠心病呈負相關〔Patton等，Clin.Chem.29，1980(1983)〕。本領域專業(yè)人員普遍認為，降低非正常的高LDL膽固醇水平不僅對治療血膽固醇過多而且對治療動脈粥樣硬化是有效的。另外，基于動物和實驗室的發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明，過氧化LDL脂質，如LDL膽固醇基酯和磷酯的不飽和脂肪酸部分，有利于膽固醇在單核細胞/巨噬細胞中的積集，它們最終轉變成泡沫細胞并沉積在血管壁的次-內皮下空間。泡沫細胞在血管壁的積累被認為是形成動脈粥樣硬化斑的早期環(huán)節(jié)。因此相信LDL脂質的過氧化是有利于膽固醇在血管壁積累和隨后的形成動脈粥樣硬化斑的重要前提。例如，已顯示單核細胞/巨噬細胞以相對低的速度攝取并降解天然LDL，并且沒有明顯的膽固醇的積集。相反地，氧化的LDL以高得多的速度由這些單核細胞/巨噬細胞攝取并且明顯地積集膽固醇〔Parthasarathy等，J.Clin.Invest.77，641(1986)〕。因此向需要的患者提供抑制LDL脂質過氧化作用的方法是需要的。增高的膽固醇水平是與一些疾病狀況相關，這包括血管再狹窄，心絞痛，大腦動脈粥樣硬化，和黃瘤。向患有，或有發(fā)生血管再狹窄，心絞痛，大腦動脈粥樣硬化，黃瘤危險，和其它與增高的膽固醇水平相關的疾病狀態(tài)的患者，提供降低血漿膽固醇的方法是合乎需要的。因為已經(jīng)確定了高血膽固醇是由于增高的LDL(血脂過高)引起的，嘗試了用節(jié)食治療來降低LDL水平。有數(shù)個通常用于降低LDL水平的藥物種類，包括膽酸螯合劑，煙酸(尼克酸)，和3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑。有時使用普羅布考和貝特(fibrate)衍生物輔助治療，通常與其它藥物合用。稱HMGCoA還原酶抑制劑為他汀或伐他汀類藥。他汀藥物是目前在市場上治療血膽固醇過高中最有效的藥物之一，這包括普法他汀(Pravchol，Bristol，MysrsSquibb)，阿托伐他汀(atorvastatin)(WarnerLambert/Pfizer)，辛伐他汀(Zocor，Merck)，洛伐他汀(Mevacor，Merck)，和fluvastatin(Lescol)。有證據(jù)表明，低密度脂蛋白(LDL)的致動脈粥樣硬化作用可能部份是通過其氧化性修飾介導的。普羅布考表現(xiàn)出具有強的抗氧化性質并且阻斷LDL的氧化性修飾。與這些發(fā)現(xiàn)相符，普羅布考實際上在LDL受體-缺損兔中減慢了動脈粥樣硬化的進程，如在Carew等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.847725-7729(1987)中討論的。更可能地是，普羅布考是有效的，這是因為它是高度脂溶性的和它由脂蛋白轉運的，因此保護它們免受氧化破壞。在化學上，普羅布考與廣泛使用的食品添加劑2，[3]-叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)相關。它的完全的化學命名是4，4′(異亞丙基二硫代)雙(2，6-二-叔丁基苯酚)。普羅布考主要在高血膽固醇患者中用于降低血清中膽固醇水平。通常以可購得的商標LorelcoTM片劑形式施用普羅布考。遣憾地是，普羅布考幾乎不溶于水并因此不能靜脈注射給藥。實際上，在體外條件下，普羅布考對細胞是難以吸收的。這是因為其在細胞培養(yǎng)基緩沖液和介質中差的混溶性。固體普羅布考很難被吸收入血并基本上從沒有改變的形式排泄出。另外，不同患者對片劑普羅布考的吸收是有非常明顯速度和量的差別。在一項研究中(Heeg等，單次或重復口服劑量后男性血漿中的普羅布考濃度，LaNouvellePresseMedicale，92990-2994(1980))，發(fā)現(xiàn)在不同患者中，血清中普羅布考的峰值濃度相差高達20倍。在另一項研究中，Kozuya等，J.LipidRes.32；197-204(1991)觀察到當內皮細胞與50μM普羅布考培育24小時時，普羅布考/106細胞的摻入約少于1μg。Parthasarathy在美國專利No.5,262,439公開了具有增加的水溶性的普羅布考的類似物，其中一個或兩個羥基由酯基取代，這增加了化合物的水溶性。在一個實施方案中，衍生物選自包括來自琥珀酸，戊二酸，己二酸，sebericacid，癸二酸，壬二酸，或馬來酸的單或雙普羅布考的酯。在另一個實施方案中，普羅布考衍生物是單或雙酯，其中酯包含帶有下述功能團的一個烷基或鏈烯基基團，該功能團選自羧酸基團，胺基團，胺基團的鹽，酰胺基團，和醛基團。一系列的法國專利公開的一些普羅布考衍生物是降血膽固醇和降血脂劑法國2168137(雙-4-羥苯基硫代烷烴酯)；法國2140771(普羅布考的四氫萘基苯氧基鏈烷酯)；法國2140709(普羅布考的苯并呋喃氧烷酸衍生物)；法國2134810(雙-(3-烷基-5-叔-烷基-4-噻唑-5-羧基)苯基硫代)烷烴；法國2133024(雙-(4-煙酸?；醣交虼?丙烷和法國2130975(雙(4-(苯氧基烷酸酰氧基)-苯基硫代)烷烴)。Parker等的美國專利No.5,155,250公開了2，6-二烷基-4-甲硅烷基酚類為抗動脈粥樣硬化劑。在PCT出版物No.WO95/15760，發(fā)表于1995年6月15日，公開了同樣的化合物作為降低血清膽固醇劑。Parker等的美國專利N.5,608,095公開了烷基化的4-甲硅烷基-酚類抑制LDL的過氧化，降低血漿膽固醇和抑制VCAM-1的表達，并因此在治療動脈粥樣硬化中是有用的。ShionogiSeiyakuKabushikiKaisha的一系列歐洲專利申請公開了酚的硫醚用于治療動脈粥樣硬化。歐洲專利申請No.348203公開了酚硫醚類，它們可抑制LDL變性和巨噬細胞對LDL的摻入。這樣的化合物作為抗-動脈粥樣硬化劑是有用的。在歐洲專利申請No.405788中公開了這些化合物的異羥肟酸衍生物和它們可用于治療動脈粥樣硬化，潰瘍，炎癥和過敏。在Kita等的美國專利No.4,954,514中公開了此酚硫醚類的氨基甲?；颓杌难苌铩Ｔ贖all等的美國專利No.4,752,616中公開了芳基硫代烷基苯基羧酸，用于治療血栓形成疾病。公開的化合物用作血小板聚集抑制劑，用于治療冠狀或大腦血栓形成和抑制支氣管狹小，或其它。AdiretCompagnie的一系列專利公開了取代的苯氧基異丁酸和酯，用作抗氧劑和降血脂劑。該系列包括Regnier等的美國專利No.5,206,247和5,627,205(它對應于歐洲專利申請No.621,255)和歐洲專利申請No.763527。NipponShinyakuCo.Ltd的WO97/15546公開羧酸衍生物，用于治療動脈粥樣硬化，局部缺血性心臟病，大腦梗塞和PTCA后血管再狹窄。Dow化學公司是對降血脂的2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)硫代甲酰胺專利的受證人。例如，Wagner等的美國專利No.4,029,812、4,076,841和4,078,084，公開這些化合物，用于降低血清脂類，尤其是膽固醇和甘油三酯的水平。因為心血管疾病目前在美國是導致死亡的首要原因，并且目前有百分之九十的心血管疾病被診斷為動脈粥樣硬化，所以對找到治療它的新方法和藥物有很強的需求。實現(xiàn)該目標重要的是鑒別并進行特異的氧化的生物化合物，它作為對炎癥過程中調節(jié)因子表達的選擇性調控劑，具體地是VCAM-1。更普遍的目標是鑒別出抑制還原氧化敏感基因的表達或活化被抑制的還原氧化敏感基因的選擇性方法。因此本發(fā)明的一個目的是提供新化合物，組合物和方法，用于治療心血管和炎癥疾病。本發(fā)明的另一個目的是提供新化合物和組合物，作為LDL脂過氧化抑制劑是有用的。本發(fā)明的另一個目的是提供新化合物和組合物，用作有用的抗動脈粥樣硬化劑。本發(fā)明的另一個目的是提供新化合物和組合物，用作LDL脂降低劑。本發(fā)明的另一個目的是提供新化合物，組合物和方法，用于選擇性地抑制VCAM-1的表達。本發(fā)明的另一個目的是提供一種方法，用于治療由表達或抑制還原氧化敏感基因，例如MCP-1，IL-6和凝血酶受體所介導的疾病。發(fā)明概述本發(fā)明提供了抑制VCAM-1表達的化合物，組合物和方法，因此可用于治療VCAM-1介導的疾病，它包括施用式(I)或(II)的化合物，或其可藥用的鹽，任選地在可藥用的載體中。式(I)化合物是其中，X是O，S，SO，SO2，CH2或NH；間隔基為選自一組包括-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-(CH2)n-N-，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-S-，-(CH2O)-，-(OCH2)-，-(SCH2)-，-(CH2S-)，-(芳基-O)-，-(O-芳基)-，-(烷基-O)-，-(O-烷基)-；n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基硫基，取代或未取代的烷基硫烷基，取代或未取代的烷基亞磺酰基，取代或未取代的烷基亞磺?；榛?，取代或未取代的烷基磺?；?，取代或未取代的烷基磺酰基烷基，NH2，NHR，NR2，SO2-OH，OC(O)R，C(O)OH，C(O)OR，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2；R是烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，取代的芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)。R1和R2獨立地為可以有取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基或芳烷基；和在R1或R2基團上的取代基選自一組包括氫，鹵素，烷基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸籖3和R4獨立地為任何基團，但它并不影響分子所期望的特性，這樣的基團包括H，鹵素，或R1。具有以下結構的式(II)化合物其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是任何不影響分子所要求的性質的基團，包括氫，可以有取代的直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基，取代的烷芳基，芳烷基或取代的芳烷基；在Ra，Rb，Rc和Rd基團上的取代基，它選自一組氫，鹵素，烷基，硝基，，氨基，鹵代烷基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基和酰氧基；Z選自一組包括氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳基，雜芳烷基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其中(a)當Ra，Rb，Rc和Rd都為叔-丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd都是叔丁基時，Z不能是琥珀酸基團。Re選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2；Rg選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基；Rh選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，O-磷酸酯，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2和其可藥用的鹽?；蛘撸诹硪粚嵤┓桨钢?，Re，Rg和Rh可以獨立地是可改善化合物水溶性的取代基，包括但不局限是C(O)-間隔基-SO3H中，其中間隔基如上所定義，C(O)-間隔基-SO3M，其中M是用于形成可藥用鹽的金屬，例如鈉，C(O)-間隔基-PO3H2，C(O)-間隔基-PO3M2，C(O)-間隔基-PO3HM，C(O)-間隔基-PO4H，C(O)-間隔基-PO4M，SO3M，-PO3H2，-PO3M2，-PO3HM，環(huán)磷酸鹽，多烴基烷基，碳水化合物基團，C(O)-間隔基-[O(C1-3烷基)p]n，其中n如上所定義和p是1，2或3，-[O(C1-3烷基)p]n，羧基低級烷基，低級烷基羰基低級烷基，N，N-二烷基氨基低級烷基，吡啶基低級烷基，咪唑基低級烷基，嗎啉基低級烷基，吡咯烷基低級烷基，噻唑啉基低級烷基，哌啶基低級烷基，嗎啉基低級羥基烷基，N-吡咯基，哌嗪基低級烷基，N-烷基哌嗪基低級烷基，三氮唑基低級烷基，四氮唑基低級烷基，四氮唑氨基低級烷基，或噻唑基低級烷基。本發(fā)明向需要它的患者一般提供一種用于治療心血管和炎癥疾病的方法，它包括向所說的患者施用有效量的式(I)或式(II)化合物。本發(fā)明進一步向需要它的患者提供了一種抑制LDL脂質過氧化的方法，它包括向所說的患者施用有效抗氧劑量的式(I)和式(II)化合物。在另一實施方案中，提供了一種方法，用于抑制還原氧化基因的表達或活化通過還原氧化-敏感的通路已被抑制的基因，該方法包括施用有效量的式(I)或式(II)化合物來阻止氧化的信號的氧化作用，典型地是，PUFA的氧化。涉及參與表示免疫應答的代表性的氧化還原-敏感性基因包括，但不局限于那些表達參與啟動免疫應答的細胞因子(例如，IL-1β)，促進炎性細胞向損傷處遷移的化學引誘劑(例如，MCP-1)。生長因子(例如，IL-6和凝血酶受體)，和粘附分子(例如，VCAM-1和E-選擇蛋白)的基因。發(fā)明詳述除非特別說明，本文所用的術語烷基是指C1至C10的飽和的直鏈，支鏈，或環(huán)狀的，一級，二級，或三級烴，并特別包括甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，和2，3-二甲基丁基。該烷基基因可以任選地取代有一個或多個基因，選自包括烷基，鹵素，羥基，羧基，?；?，酰氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯，或按需要為未保護的或保護的，如那些在本領域技術人員所知道的，如在Greene等有機合成中的保護基團，JohnWileyandSons，第二版，1991中所教授的，在此以參考文獻列入。除非特別指明，本文所用的術語低級烷基是指C1至C5的飽和直鏈，支鏈，或適當?shù)沫h(huán)狀(例如，環(huán)丙基)的烷基基團。同樣的術語鏈烯基是指由從一至十個碳原子組成的直鏈或支鏈構型的飽和烴基二基基團。該術語包括的范圍是，亞甲基，1，2-乙烷二基，1，1-乙烷二基，1，3-丙烷二基，1，2-丙烷二基，1，3-丁烷二基，1，4-丁烷二基等。該鏈烯基基團可以任選地取代有一個或多個基團，它選自包括烷基，鹵素，羥基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯，或按需要為未保護的或保護的，如那些本領域技術人員所知的，例如在有機合成中的保護基團，JohnWiley和Sons，第二版，1991中所教授的，在此作為參考列入。術語“-(CH2)n-”代表直鏈構型的飽和烴基二基基團。術語“n”定義為0-10。因此基團“-(CH2)n-”代表一個鍵(即，當n＝0時)，亞甲基，1，2-乙烷二基或1，3-丙烷二基等。本文所用的術語芳基，除非另有注明，是指苯基，二苯基或萘基，優(yōu)選苯基。除非另有注明，本文所用術語芳烷基是指如上述定義的芳基基團通過上述定義的烷基基團連接至分子上。除非另有注明，本文所用的術語烷芳基是指如上述定義的烷基基團通過上述定義的芳基基團連接至分子上。這些基團中的每個基團中，烷基基團可以如上所述任選地取代，和芳基基團可以任選地取代有一個或多個基團，它選自包括烷基，鹵素，羥基，羧基，?；?，酰氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯或膦酸酯，它們按需要或未保護或保護的，如那些本領域技術人員所知的，例如在Greene等中有機合成中的保護基團，JohnWiley和Sons，第二版，1991中所教授的。術語芳基所特別包括的范圍為苯基；萘基；苯甲基；苯乙基；3，4，5-三羥基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二-叔丁基-4-羥基苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基等。除非特別指明，本文所用的術語“保護的”指的是為阻止其進一步反應或其它目的而加至氧，氮或磷原子的一個基團。各種類的氧和氮的保護基團對那些有機合成領域的技術人員是熟知的。本文所用的術語鹵素，包括氯，溴，碘和氟。除非特別說明，本文所使用的術語烷氧基是指結構-O-烷基的基因，其中烷基如上面所定義。本文所用術語?；侵甘紺(O)R′的基團，其中R′是烷基，芳基，烷芳基或芳烷基基團，或取代的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，其中這些基團如上所定義。本文所使用的術語多不飽和脂肪酸(PUFA)是指具有至少兩個鏈烯鍵的脂肪酸(典型的為C8至C24)，包括，但不只限于亞油酸(C18△9，12)，亞麻酸(C18△6，9，12)，花生四烯酸(C20△8，11，14)。術語氧化的多不飽和脂肪酸(ox-PUFA)是指至少有一個鏈烯鍵已轉化為氫過氧化物的不飽和脂肪酸。非限制的實施例是13-HPODE和15-HPETE。術語可藥用的鹽或復合物是指保留本發(fā)明化合物的期望的生物活性而顯示最小不希望的毒性作用的鹽或復合物。這類鹽的非限定的實施例為(a)與無機酸形成的酸加成鹽(無機酸如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)，與有機酸形成的鹽，有機酸如乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，抗壞血酸，安息香酸，單寧酸，雙羥萘酸，海藻酸，多聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸，和聚半乳糖醛酸；(b)與金屬陽離子加成形成的鹽，如鋅，鈣，鉍，鋇，鎂，鋁，銅，鈷，鎳，鎘，鈉，鉀，等，或從胺N，N-二芐乙烯基二胺，D-葡萄糖銨，四乙銨或乙二胺形成的陽離子；或(c)，(a)和(b)的結合物；例如單寧酸鋅鹽等。在本定義中還包括可藥用的季鹽，它們對本領域技術人員是所知的，其中尤其包括式-NR+A-的季銨鹽，其中R如上述定義并且A是相反離子，包括氯，溴，碘，-O-烷基，甲苯磺酸根，甲基磺酸根，磺酸根，磷酸根或羧酸根(如苯甲酸根，琥珀酸根，乙酸根，甘醇酸根，順丁烯二酸根，蘋果酸根，檸檬酸根，酒石酸根，抗壞血酸根，苯甲酸根，肉桂酸根，扁桃酸根，苯甲酸根和二苯基乙酸根)。通過VCAM-1介導的疾病包括，但不局限于動脈粥樣硬化，后血管成形術再狹窄，冠狀動脈疾病，心絞痛，小動脈疾病和其它心血管疾病，還有非心血管炎性疾病如風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，哮喘，皮炎，多發(fā)性硬化和牛皮癬。在一個實施方案中，本發(fā)明是一種用于治療由VCAM-1表達介導的疾病的方法，它包括施用式(I)的化合物其中，X是O，S，SO，SO2，CH2或NH；間隔基為選自一組包括-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-(CH2)n-N-，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-S-，-(CH2O)-，-(OCH2)-，-(SCH2)-，-(CH2S-)，-(芳基-O)-，-(O-芳基)-，-(烷基-O)-，-(O-烷基)-；n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的烷基，NH2，NHR，NR2，SO2-OH，OC(O)R，C(O)OH，C(O)OR，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2；R是烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，取代的芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)。R1和R2獨立地為可以有取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基或芳烷基；和在R1或R2基團上的取代基選自一組包括氫，鹵素，烷基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸?；R3和R4獨立地為任何基團，但它并不影響分子所期望的特性，這樣的基團包括H，鹵素，或R1。本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括式(I)的化合物其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為芳基，取代芳基，雜芳基，取代的雜芳基，NH2，NHR，NR2，烷基，取代烷基，酰氧基和取代的酰氧基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)。R1和R2獨立地是直鏈，支鏈或環(huán)狀的C1-10烷基；R3和R4獨立地是氫，鹵素或R1。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括通式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，NH2，NHR，NR2，烷基，取代的烷基，酰氧基，和取代的酰氧基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)。R1和R2獨立地是直鏈，支鏈或環(huán)狀的C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為芳基；芳基，它被取代有單或多個烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵素，硝基，羥基，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，-(CH2)m-OH(其中m為0-10)，鹵代烷基，單或多羥基取代的支鏈烷基，碳水化合物基團，SO2OH，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2或OCOR；雜芳基；雜芳基，它取代有單或多個烷基，鏈烯基，鏈炔基，CH2NH2，CH2NHR，CH2NR2，COOH，COOR；NH2；NHR；NR2；直鏈，支鏈或環(huán)烷基；直鏈，支鏈，或被OCOR，SO2OH，COOH或COOR取代的環(huán)烷基；和OCOR；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為芳基；被烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵素，硝基，羥基，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，-(CH2)m-OH(其中m為0-10)，鹵代烷基，單或多羥基取代的支鏈烷基，碳水化合物基團，SO2OH，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2或OCOR單或多取代的芳基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為苯基；被烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵素，硝基，羥基，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，-(CH2)m-OH(其中m為0-10)，鹵代烷基，單或多羥基取代的支鏈烷基，碳水化合物基團，SO2OH，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2或OCOR單或多取代的苯基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-；n為0-10；Y為苯基；被烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵素，硝基，羥基，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，-(CH2)m-OH(其中m為0-10)，鹵代烷基，單或多羥基取代的支鏈烷基，碳水化合物基團，SO2OH，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2或OCOR單或多取代的苯基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R基團可以進一步被烷基，烷基-COOH，烷基-COO烷基或烷基-COO芳基取代；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為苯基；被烷基，鏈烯基，鏈炔基，鹵素，硝基，羥基，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，-(CH2)m-OH(其中m為0-10)，鹵代烷基，單或多羥基取代的支鏈烷基，碳水化合物基團，SO2OH，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2或OCOR單或多取代的苯基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為苯基；被烷基，鹵素，硝基，羥基，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，-(CH2)m-OH(其中m為0-10)，鹵代烷基，單或多羥基取代的支鏈烷基，碳水化合物基團，SO2OH，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2或OCOR單或多取代的苯基；R為烷基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為苯基；被烷基，鹵素，硝基，羥基，COOH，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，-(CH2)m-OH(其中m為0-10)，鹵代烷基，單或多羥基取代的支鏈烷基，碳水化合物基團，SO2OH，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2或OCOR單或多取代的苯基；R為烷基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基或硝基取代的呋喃基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為雜芳基；被烷基，鏈烯基，鏈炔基，CH2NH2，CH2NHR，CH2NR2，COOH，COOR單或多取代的雜芳基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-；n為0-10；Y為雜芳基；被烷基，鏈烯基，鏈炔基，CH2NH2，CH2NHR，CH2NR2，COOH，COOR單或多取代的雜芳基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為雜芳基；被烷基，鏈烯基，鏈炔基，CH2NH2，CH2NHR，CH2NR2，COOH，COOR單或多取代的雜芳基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為可被烷基，鏈烯基，鏈炔基，CH2NH2，CH2NHR，CH2NR2，COOH，COOR任選單或多取代的異噻唑基或呋喃基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為可被烷基，鏈烯基，鏈炔基，CH2NH2，CH2NHR，CH2NR2，COOH，COOR任選單或多取代的異噻唑基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為可被烷基，鏈烯基，鏈炔基，CH2NH2，CH2NHR，CH2NR2，COOH，COOR任選單或多取代的呋喃基；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為NH2，NHR或NR2；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基或硝基取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為NH2，NHR或NR2；R為烷基或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-；n為0-10；Y為NH2，NHR或NR2；R為烷基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為NH2，NHR，或NR2；R為烷基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y選自包括直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；被OCOR，SO2OH，COOH或COOR取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；和OCOR；R為烷基，鏈烯基，鏈炔基和芳基；或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地為C1-5烷基；R3和R4獨立地為氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y選自包括直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；被OCOR，SO2OH，COOH或COOR取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；和OCOR；R為烷基或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-；n為0-10；Y選自包括直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；被OCOR，SO2OH，COOH取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；或COOR；R為烷基，R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y選自一組包括直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；被OCOR取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基；R為烷基；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為OCOR；R為烷基；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-；n為0-10；Y為OCOR；R為烷基；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(I)的化合物，其中X為S，SO或SO2；間隔基為-(CH2)n-CO-；n為0-10；Y為OCOR，R為烷基；R1和R2獨立地是C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。本發(fā)明的實施例包括如下定義的式(I)化合物X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3，5-二-叔丁基-4-羧基丙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝1-乙酰氧基-1-甲基乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2，4-二硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-三氟甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧基呋喃基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(N，N-二甲基)亞磺酰氨基苯基；X＝SO；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝SO2；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-乙酰氧基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-氟苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝乙磺酸；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-二甲氨基甲基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)3-；Y＝二甲氨基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)5-；Y＝乙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(2-羥基)乙基苯基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了式(II)化合物和用于治療由VCAM-1表達所介導疾病的方法，它包括施用有效量的式(II)化合物；其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫，可以有取代的直鏈的，支鏈的(例如叔丁基)，或環(huán)狀的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基，取代的烷芳基，芳烷基或取代的芳烷基；在Ra，Rb，Rc和Rd基團上的取代基，它選自一組氫，鹵素，烷基，硝基，，氨基，鹵代烷基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸?；Z選自一組包括氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳基，雜芳烷基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其中(a)當Ra，Rb，Rc和Rd都為叔-丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd都是叔丁基時，Z不能是琥珀酸基團。Re選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2；Rg選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基；Rh選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，O-磷酸酯，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2和其可藥用的鹽?；蛘撸诹硪粚嵤┓桨钢?，Re，Rg和Rh可以獨立地是可改善化合物水溶性的取代基，包括但不局限是C(O)-間隔基-SO3H中，其中間隔基如上所定義，C(O)-間隔基-SO3M，其中M是用于形成可藥用鹽的金屬，例如鈉，C(O)-間隔基-PO3H2，C(O)-間隔基-PO3M2，C(O)-間隔基-PO3HM，C(O)-間隔基-PO4H，C(O)-間隔基-PO4M，SO3M，-PO3H2，-PO3M2，-PO3HM，環(huán)磷酸鹽，多烴基烷基，碳水化合物基團，C(O)-間隔基-[O(C1-3烷基)p]n，其中n如上所定義和p是1，2或3，-[O(C1-3烷基)p]n，羧基低級烷基，低級烷基羰基低級烷基，N，N-二烷基氨基低級烷基，吡啶基低級烷基，咪唑基低級烷基，嗎啉基低級烷基，吡咯烷基低級烷基，噻唑啉基低級烷基，哌啶基低級烷基，嗎啉基低級羥基烷基，N-吡咯基，哌嗪基低級烷基，N-烷基哌嗪基低級烷基，三氮唑基低級烷基，四氮唑基低級烷基，四氮唑氨基低級烷基，或噻唑基低級烷基。上述定義基團的取代基選自包括烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥基，鹵基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，芳基，雜芳基，COOR，CONH2，CONHR，CONR2，鹵代烷基，烷氧基烷基，單或多羥基烷基，CH2-OR，CH2-OH，OCOR，O-磷酸酯，SO2-NH2，SO2-NHR，SO2-NR2。本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案包括式(II)化合物，其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫或直鏈，支鏈，或環(huán)狀的C1-10烷基；Z選自包括氫，烷基，取代烷基，鏈烯基，取代鏈烯基，鏈炔基，取代鏈炔基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rb，和其可藥用的鹽。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案包括式(II)化合物，其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫，或直鏈，支鏈，或環(huán)狀的C1-5烷基；Z選自包括氫，烷基，取代烷基，鏈烯基，取代鏈烯基，鏈炔基，取代鏈炔基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh，和其可藥用的鹽。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案包括式(II)化合物，其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫或直鏈，支鏈或環(huán)狀的C1-5烷基；Z選自一組包括氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，-CH2-芳基取代的鏈炔基，碳水化合物基團，-CH2-NR2，-CH2-烷氧基，-CH2-CHOH，-CH2-取代的芳基，-CH2-烷基，-CH2-取代的烷基，-CH2-OCO-烷基，-CH2-OCO-取代的烷基，-CH2-COOR，-CH2-CH(OH)CH2NHCH2COOR，-CH2-CH(OH)-取代的環(huán)氧乙烷基(其中取代基選自包括氫，CH2OH，CH2OCHOH-環(huán)氧乙烷基)，-CO-芳基，-CO-取代的芳基，-CO-雜芳基，-CO-取代的雜芳基，-CO-(CH2)n-COOR，-CO-(CH2)n-OH，-CO-(CH2)n-O-磷酸酯，-CO-(CH2)n-CO-NR2，-CO-(CH2)n-芳基，-CO-(CH2)n-取代的芳基，-CO-(CH2)n-雜芳基，-CO-(CH2)n-取代的雜芳基，-CO-(CH2)n-CONH(CH2)COOR，-CO-(CH2)n-CON((CH2)COOR)2，單糖，環(huán)狀的單糖和其可藥用的鹽。本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案包括式(II)化合物，其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫或直鏈，支鏈或環(huán)狀的C1-5烷基；Z選自包括氫，烷基，羥基烷基，多羥基烷基，鏈烯基，羥基鏈烯基，?；?取代的鏈烯基，烷氧基烷基，硝基苯基烷基，氨基苯基烷基，烷基氨基苯基烷基，二烷氨基苯基烷基，氨基烷基，烷基胺烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，酰氧基烷基，環(huán)氧乙烷基-取代的羥基烷基，羥基烷基-取代的環(huán)氧乙烷基亞甲基，環(huán)氧乙烷基-取代的羥基烷氧基烷基，環(huán)氧乙烷基亞甲基，羧基烷基氨基羥基烷基，烷氧基羥基烷基，吡喃葡萄糖基，吡喃半乳糖基，N，N-二?；榛被u基烷基，羧基烷基氨基多羥基烷基，(氨基)(羧基)烷基氨基羥基烷基，酰氧基羥基烷基，多羥基烷基氨基羥基烷基，CO-羥基烷基，CO-硝基呋喃基，CO-羥基烷基，CO-多羥基烷基，CO-酰氨基烷基，CO-氨基烷基，CO-烷基氨基烷基，CO-二烷基氨基烷基，CO-?；榛?，CO-烷氧基羰基烷基，CO-四氮唑基烷基，CO-(酰基)(氨基)烷基氨基，二烷氧基羰基烷基氨基烷基，CO-羥基苯氧膦酰氧基烷基，或其可藥用的鹽。本發(fā)明的實施例包括式(II)化合物，其中Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-硝基苯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(CH2)2-COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(5-硝基呋喃-2-基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧基丙基；Ra＝1-甲基乙基，Rb＝叔丁基，Rc＝甲基，和Rd＝甲基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙?；?；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝叔丁基羰基氧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝3-羧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-(CONH2)乙?；籖a＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-羧乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-甲氧基羰基乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-甲基銨(鹽酸鹽)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基-乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基甲基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基)乙氧基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝環(huán)氧乙烷基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-羧甲基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4-三羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-N，N-二甲氨基苯乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基(L-精氨酸酯)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-甲氧基羰基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃半乳糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(N，N-二乙氨基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝1，3-二羧丙基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(1，3-二乙氧基羰基)丙氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基-4-羧甲基氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(5-氨基-5-羧基)丙基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-乙基羰基氧丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-四氮唑基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONHCH(COOet)CH2CH2(COOet)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4，5，6-五羥基己烷；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-(2-羥基苯基氧磷氧基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2，2-二甲基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙酰氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙酰氧基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CH(OH)CH2NH(2，3，4，5，6-五羥基)己烷；式(I)化合物可以通過用已知的方法和技術或其常規(guī)的改進方法加以制備。制備式(I)化合物的通用合成方案在方案A中提出，除非另有注明，其中所有的取代基是在前面定義的。方案A起始硫醇，4-疏基-2，6-二叔丁基苯酚的合成在文獻(Laufer的美國專利No.3,129,262，在本文中將其整體作為參考文獻引入)中有敘述。起始原料烷基鹵代物是可以購得的或用本領域普通技術人員所知的方法從商業(yè)可購得的起始物制備而得到。將定量的4-疏基-2，6-二叔丁基苯酚溶解在乙醇中得到0.5M的溶液，并用1.2當量的氫氧化鈉(5N水溶液)處理。5分鐘后，加入1.2當量的鹵代烷并于室溫下攪拌該反應混合物24小時。用1NHCl調節(jié)pH7終止反應，用水稀釋，用乙醚萃取并用硫酸鎂干燥。用硅膠色譜純化產(chǎn)品。在方案A中概述的通用合成方法中所用的起始物質對本領域普通技術人員是容易得到的。例如，制備各種式(I)化合物的一些苯酚起始物質，如2，6-二叔丁基-4-苯硫酚，在美國專利No.3,576,883，美國專利No.3,952,064，美國專利No.3,479,407和日本專利申請73-28425中敘述。通常地，式(I)結構的苯酚可以通過溶解適當?shù)?，6-二烷基-4-苯硫酚(或適當?shù)谋Ｗo的衍生物)在醇中，優(yōu)選在乙醇中，然后加入鹵化的芳基化合物而加以制備。起始原料2，6-二烷基-取代的硫苯酚，可用本領域中普通技術人員知道的許多保護基之一來加以保護。苯酚適當?shù)谋Ｗo基團的實施例為醚類，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，四氫吡喃基，叔丁基和芐基；甲硅烷基醚類，如三甲基甲硅烷基和1-丁基二甲基甲硅烷基；酯類，如醋酸酯和苯甲酸酯；碳酸酯類，如甲基碳酸酯和芐基碳酸酯；還有磺酸酯類，如甲烷磺酸酯和甲苯磺酸酯。下述實施例代表了方案A中描述的典型合成。這些實施例應理解為只是用作說明性的，而絕不是要以任何方式限制本發(fā)明。本文使用的下述術語的意義是指“g”為克；“mmol”為毫摩爾；“mL”是毫升；“bp”是指沸點；“℃”為攝氏度；“mmHg”為毫米汞柱；“mp”為熔點；“mg”為毫克；“μM”為微摩爾當量；“μg”為微克。實施例12，6-二叔丁基-4-硫代(4′(甲基)苯基乙酸)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基-4-硫代苯酚(238mg，1mmol)溶解于乙醇(0.7mL)中并冷卻至0℃。加入5NNaOH(0.6mL，3mmol)，然后加入4-(溴甲基)苯基乙酸(229mg，1mmol)。將反應溫熱至室溫并在0.5小時后完成反應。用1NHCl(3.5mL)終止反應并用乙醚(25mL)稀釋。分離出醚層并用水(1×5mL)和鹽水(1×5mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。在硅膠色譜上純化并用50∶50乙醚/己烷洗脫，得到170mg的(2，6-二叔丁基-4-硫代(4′(甲基)苯基乙酸)苯酚)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.24(s，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，5.20(s，1H)，3.91(s，2H)，3.59(s，2H)，1.33(s，18H)。實施例22，6-二叔丁基-4-硫代(4′-硝基芐基)苯酚反應敘述在0℃將0.28mmol(68mg)的2，6-二叔丁基-4-苯硫酚在0.5mL的EtOH(變性的)中的溶液攪拌并用0.3mmol(0.06mL)的NaOH(5N在去離子化水中)反應。攪拌5分鐘后，加入0.29mmol(62mg)的4-硝基溴芐，得到橙色溶液。反應進程由TLC(1∶1己烷-己烷-CH2Cl2；用UV和PMA/char顯色)監(jiān)測。在2小時過程中消耗盡了溴代物。然后將混合物用飽和NaCl-EtOAc終止反應。將水層用2×2mLEtOAc反萃??；用無水MgSO4干燥合并的有機層。過濾去除干燥劑；旋轉蒸發(fā)除去溶劑后得到粗品油。用制備薄層色譜(PTLC)將油狀物純化，用2×500μ板和以1∶1己烷-CH2Cl2為展開劑。得到希望的產(chǎn)品(2，6-二叔丁基-4-硫代(4′-硝基芐基)苯酚)；收率為86％(90mg)1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(s，2H)，5.28(s，1H)，3.98(s，2H)，1.34(H)。實施例32，6-二叔丁基-4-硫代(4′-硝基苯乙基)苯酚反應敘述將0.48mmol(115mg)的2，6-二叔丁基-4-苯硫酚在2mL無水THF中溶解并攪拌。將混合物用0.67mmol(27mg)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理，得到深黃色澄清溶液。加入4-硝基苯乙基碘化物(0.49mmol；135mg)得到深棕色混合物，將其攪拌過夜。反應過程用TLC監(jiān)測(3×10∶1己烷-CH2Cl2；UV和PMA/char顯斑)，當僅有痕量起始碘化物剩余時，將反應終止(用飽和的NaCl-EtOAc)。用2×5mLEtOAc反萃取水層；將合并的有機層用無水MgSO4干燥。過濾除去干燥劑；然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到深棕色油狀物。用徑向展開色譜法(10∶1己烷-CH2Cl2；4mm板)純化粗品物質，得到93mg(50％收率)的2，6-二叔丁基-4-硫代(4′-硝基苯乙基)苯酚。1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(s，2H)，5.26(s，1H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，1.43(s，18H)。實施例42，6-二叔丁基-4-硫代(3′-硝基芐基)苯酚反應敘述將3-硝基芐基氯(0.42mmol；72mg)和2，6-二叔丁基苯硫酚(0.42mmol；100mg)溶解于0.7mL的EtOH中并用92μLNaOH(5N溶液)處理。將反應混合物攪拌19.5小時，然后用飽和NaCl終止反應并用EtOAc萃取。用EtOAc(2×10mL)反萃取水層。合并有機部分，用Na2SO4干燥，并濃縮至黃色油狀物。將粗品于真空下放置2小時。用2mm(SiO2)板和4∶1己烷-EtOAc，徑向展開色譜進行純化。得到2，6-二叔丁基-4-硫代(3′-硝基芐基)苯酚，為黃色油狀物(108mg；69％收率)。8.07(appd，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)7.48(ABd，J＝7.6Hz，1H)，7.42(ABm，J＝7.6，8.0Hz，1H)，7.05(s，2H)，5.27(s，1H)，3.99(s，2H)，1.34(s，18H)。實施例52，6-二叔丁基-4-硫代(2′，4′-二硝基芐基)苯酚反應敘述將2，4-二硝基芐基氯(0.42mmol；91mg)和2，6-二叔丁基苯硫酚(0.42mmol；100mg)溶解于0.7mL的EtOH中并用92μL的NaOH(5N溶液)處理。將反應混合物攪拌19.5小時，然后用飽和NaCl終止反應并用EtOAc(25mL)萃取。將水層用EtOAc(2×10mL)反萃取。合并有機層，用Na2SO4干燥，并濃縮至棕色油狀物。通過徑向色譜，用2mm板(SiO2)和4∶1己烷-EtOAc為展開劑，純化該油狀物，得到2，6-二叔丁基-4-硫代(2′，4′-二硝基芐基)苯酚，為黃色油狀物(37mg；21％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ8.74(appd，J＝2.4Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，2H)，5.35(s，1H)，4.36(s，2H)，1.34(s，18H)。實施例6(2，6-二叔丁基-4-硫代(4′-(三氟甲基)芐基)苯酚反應敘述將4-(三氟甲基)芐基溴(0.42mmol；100mg)和2，6-二叔丁基苯硫酚(0.42mmol；100mg)溶解于0.7mL的EtOH中并用92μL的NaOH(5N溶液)處理。在30分鐘內反應混合物變成棕色，并觀察到沉淀。將混合物攪拌22小時，然后用飽和NaCl和EtOAc終止。用2×10mLEtOAc反萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機層，然后濃縮，得到棕黃色固體。使用4mm板(SiO2)和4∶1己烷-EtOAc作為展開劑，通過徑向展開色譜將固體純化，得到(2，6-二叔丁基-4-硫代(4′-三氟甲基)芐基)苯酚，為黃色固體(140mg；84％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ7.48(ABd，J＝8.0Hz，2H)，7.20(ABd，J＝8.0Hz，2H)，7.01(s，2H)，5.24(s，1H)，3.93(s，2H)，1.33(s，18H)。實施例72，6-二叔丁基-4-硫代((2′-呋喃羧酸)-5-甲基)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基-4-苯硫酚(0.49mmol；116mg)溶解于無水THF(2mL)中，攪拌并用氫化鈉(0.58mmol；23mg；60％礦物油懸浮液)處理。用5-(氯甲基)2-呋喃酸甲酯(0.54mmol；95mg)處理所得黃色溶液。將棕色混合物攪拌22小時，然后用鹽水終止反應。用EtOAc(3×3mL)萃取，合并有機層并用MgSO4干燥，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品油。將粗產(chǎn)品在2×500μ制備薄層色譜板(SiO2；1∶1己烷-CH2Cl2為展開劑)上展開，得到預期的中間體(132mg；72％收率)。將該中間體(0.35mmol；132mg)溶解于4∶1∶1MeOH-THF-H2O(3mL)中，攪拌，并用LiOH單水合物(1.2mmol；50mg)處理。于室溫下攪拌該混合物18小時，然后除去溶劑，得到2，6-二叔丁基-4-硫代((2′-呋喃羧酸)-5-甲基)苯酚(94mg；74％收率)，為褐色固體。1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(s，2H)，6.17(d，J＝3.2Hz，1H)，5.30(brs，1H)，4.00(s，2H)，1.40(s，18H)。實施例82，6-二叔丁基-4-硫代(4′-甲基-N，N-二甲基苯磺酰胺)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基-4-苯硫酚(180mg，0.755mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中，然后用5NNaOH(0.5mL，0.75mmol)處理。5分鐘后，向反應中加入在乙醇(1.5mL)中的4-(N，N-二甲基磺酰胺)芐基溴(210mg，0.755)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。用1NHCl調至pH7終止反應，用水(3mL)稀釋，用乙醚(10mL)萃取，分離并用MgSO4干燥。用硅膠和以30∶70乙醚/己烷，然后用40∶60乙醚/己烷洗脫，將反應粗品混合物用柱色譜純化。收集適當?shù)慕M分，得到160mg期望的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(s，2H)，5.27(s，1H)，2.69(s，6H)，1.36(s，18H)。實施例92，6-二叔丁基-4-亞磺酰基(4′-硝基芐基)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基-4-硫代(3′-硝基芐基)苯酚(157mg，0.42mmol)溶解于二氯甲烷(4.2mL)中并加入mCPBA。15分鐘后，用乙醚(15mL)稀釋反應并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×5mL)洗滌，然后用水(1×5mL)和鹽水(1×5mL)洗滌。將醚層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用徑向展開硅膠色譜純化所得油狀物，用梯度濃度從30∶70乙醚/己烷至80∶20乙醚/己烷洗脫。收集合適的洗脫液部分(Rf＝0.2，80∶20乙醚/己烷)并濃縮，得到50mg的2，6-二叔丁基-4-硫代(3′-硝基芐基)苯酚亞砜。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(brs，4H)，5.57(brs，1H)，4.13(d，J＝12.4Hz，2H)，4.01(d，J＝12.4Hz，2H)，1.36(s，18H)。實施例102，6-二叔丁基-4-(磺?；?(4′-硝基芐基))苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基-4-硫代(3′-硝基芐基)苯酚(157mg，0.42mmol)溶解于二氯甲烷(4.2mL)中，并加入mCPBA。15分鐘后，用乙醚(15mL)稀釋反應，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×5mL)洗滌，然后用水(1×5mL)和鹽水(1×5mL)洗滌。將醚層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用徑向展開硅膠色譜將所得油狀物色譜純化，用梯度濃度從30∶70乙醚/己烷至80∶20乙醚/己烷洗脫。收集合適的洗脫液部分(Rf＝0.5，80∶20乙醚/己烷)并濃縮，得到72mg的產(chǎn)品。8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(s，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，5.84(s，1H)，4.35(s，18H)。實施例112，6-二叔丁基-4-硫代(4′-乙酰氧芐基)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基苯硫酚(0.46mmol；110mg)在無水DMF(4.2mL)的溶液，用氫化鈉(0.63mmol；25mg；60％礦物油懸浮液)處理，并于室溫下攪拌15分鐘。用4-(氯甲基)苯基乙酸酯(0.42mmol；77mg)處理該橙色混合物，產(chǎn)生棕紅色顏色。將該混合物攪拌6.5小時，然后用EtOAc(20mL)稀釋，并用去離子H2O(25mL)洗滌。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，然后濃縮得到粗品油。用4∶1己烷-EtOAc通過柱色譜(SiO2)進行純化，得到2，6-二叔丁基-4-硫代(4′-乙酰氧芐基)苯酚，為油狀物(38mg；21％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.17(ABd，J＝8.8Hz，2H)，7.10(s，2H)，6.97(ABd，J＝8.8Hz，2H)，5.23(s，1H)，3.94(s，2H)，2.29(s，3H)，1.37(s，18H)。實施例122，6-二叔丁基-4-硫代(4′-甲基芐基)苯酚反應敘述用0.85mmol(34mg)的氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理攪拌的0.64mmol(153mg)2，6-二叔丁基苯硫酚在1.6mL干燥THF中的溶液，得到深橙棕色混合物。加入4-甲基芐基溴(0.66mmol；122mg)。將混合物攪拌過夜。用TLC(己烷；用UV和PMA/char顯色)監(jiān)測反應進程。約24小時后，用TLC(PMA顯色出藍-黑斑點)檢測有產(chǎn)品的出現(xiàn)。用飽和NaCl-EtOAc終止反應。用2×5mLEtOAc反萃取水層；將合并的有機層用無水MgSO4干燥，然后過濾除去干燥劑。用旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到粗品油，用己烷將它在2×500μ制備TLC(SiO2)上展開兩次。分離出(2，6-二叔丁基-4-硫代(4′-甲基芐基)苯酚)，為黃色固體，收率為32％(70mg)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.10(s，2H)，7.07(s，4H)，5.22(s，1H)，3.94(s，2H)，2.33(s，3H)，1.38(s，18H)。實施例132，6-二叔丁基-4-硫代(4′-氟芐基)苯酚反應敘述用92μL的NaOH(5N溶液)處理2，6-二叔丁基苯硫酚(0.46mmol；110mg)在0.7mLEtOH的溶液。然后將該棕色混合物用4-氟芐基溴(0.42mmol；52μL)處理，并隨后攪拌24小時。將混合物用飽和NaCl終止反應并用EtOAc(20mL)萃取。用2×10mLEtOAc反萃取水層。將合并的有機層用Na2SO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)品。用溶劑梯度從100％己烷至19∶1己烷-EtOAc洗脫，通過中壓液相色譜(MPLC)(SiO2)進行純化，得到119g混雜有起始硫醇的產(chǎn)品。用2×500μSiO2板以19∶1己烷-EtOAc為展開劑，通過制備薄板色譜(pTLC)進一步純化，得到2，6-二叔丁基-4-硫代(4＇-氟芐基)苯酚(34mg；34％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.09(ABt，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，2H)，6.92(ABt，J＝8.8Hz，2H)，5.23(s，1H)，3.91(s，2H)，1.36(s，18H)。實施例142，6-二叔丁基-4-硫代(3′-丙磺酸)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基苯硫酚(0.84mmol；200mg)和3-溴代丙磺酸(0.92mmol；207mg)溶解于EtOH，并用0.18mL的NaOH(5N溶液)處理。將反應攪拌90小時，然后用1mL0.3NHCl終止反應并用10mLEtOAc萃取。用MgSO4干燥有機層，在SiO2上濃縮(旋轉蒸發(fā))，并使用下述溶劑梯度100％CH2Cl2，然后4∶1CH2Cl2-MeOH(100mL)，然后含有0.4mLAcOH的4∶1CH2Cl2-MeOH，通過中壓液相色譜進行純化。得到2，6-二叔丁基-4-硫代(3′-苯磺酸)苯酚，為近白色固體(126mg；42％收率)。1HNMR((CD3)2SO，400MHz)δ7.06(s，2H)，2.88(appt，J＝7.2，7.6Hz，2H)，2.52-2.48(m，2H)，1.88(s，2H)，1.80(pent，J＝7.2，7.6Hz，2H)，1.35(s，18H)，LRMSNeg.IonEs359(M-H)。實施例152，6-二叔丁基-4-硫代(5′-甲基-2′((二甲氨基)甲基)呋喃)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基-4-苯硫酚二硫化物(0.24mmol；112mg)和2-((二甲氨基)甲基)-5-(羥甲基)呋喃(0.13mmol；25mg)在2.4mL無水THF的溶液，用0.13mmol(32mg)的三丁基膦處理。將反應攪拌60小時，然后旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到淡黃色油狀物。用徑向色譜(2mmSiO2板；95∶5CH2Cl2-MeOH為洗脫劑)，將粗品油純化，得到7.3mg(7.5％收率)的標題化合物，為淡黃色無定型固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.17(s，2H)，6.22(d，J＝3.2Hz，1H)，5.97(d，J＝3.2Hz，1H)，5.22(brsH)，3.95(s，2H)，3.72(s，2H)，2.37(s，6H)，1.40(s，18H)。實施例162，6-二叔丁基-4-硫代(3′-(二甲氨基)丙基)苯酚反應敘述攪拌0.5mmol(119mg)的2，6-二叔丁基苯硫酚在1.5mL干燥DMF的溶液并用0.55mmol(22mg)的氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理。加入3-(二甲氨基)丙基氯鹽酸鹽(0.5mmol；79mg)。并將所得棕色混合物攪拌2天。TLC(1∶1己烷-CH2Cl2；用UV和PMA/char顯色)表明主要是起始原料。將混合物用0.5mmolNaOH(5N溶液)處理，然后攪拌過夜。TLC分析表明有新的UV-活性物質(低Rf；呈條痕)出現(xiàn)。用飽和NaCl-EtOAc終止反應。用EtOAc反萃取水層，并用無水mgSO4干燥合并的有機層。過濾除去干燥劑。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到棕色油狀物。用2×500μ板(SiO2)和EtOH為展開劑，通過制備薄層色譜(pTLC)進行純化，得到2，6-二叔丁基-4-硫代(3′-(二甲氨基)丙基)苯酚，為淺黃色固體(61mg；37％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.24(s，2H)，5.20(s，1H)，2.85(t，J＝7.6，7.2Hz，2H)，2.37(t，J＝7.6，7.2Hz，2H)，2.20(s，6H)，1.77(q，J＝7.6，7.0Hz，2H)，1.42(s，18H)。實施例172，6-二叔丁基-4-硫代((1′-(乙酰氧基))戊基)苯酚反應敘述將2，6-二叔丁基-4-苯硫酚(0.84mmol；200mg)溶解于7.6mL的DMF中，并用1.1mmol(46mg)的NaH(60％礦物油懸浮液)處理，得到橙色混合物。15分鐘后，加入0.76mmol(0.12mL)的5-氯戊基乙酸酯。將混合物攪拌25小時，然后用20mLEtOAc稀釋并用H2O(25mL)洗滌。用鹽水洗滌有機層，然后用旋轉蒸發(fā)收縮。將所得粗品物質用徑向色譜(2mmSiO2板；85∶15己烷-EtOAc作為展開劑)純化，得到2，6-二叔丁基-4-硫代((1′-乙酰氧基))戊基)苯酚(93mg；30％收率)，為淡黃色，無定型固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.23(s，2H)，5.20(s，1H)，4.05(appt，J＝6.4，7.2Hz，2H)，2.83(appt，J＝6.8，7.2Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.66-1.58(brm，4H)，1.50-1.42(brm，2H)，1.43(s，18H)。實施例182，6-二叔丁基-1-甲氧基-4-硫代((4′-三氟甲基)芐基)苯反應敘述將(2，6-二叔丁基-4-硫代(4′-(三氟甲基)芐基)苯酚(60mg，0.15mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.75mL)，加入在礦物油中60％的氫化鈉(9mg，0.225mmol)，然后加入碘甲烷(0.014mL，0.225mmol)。0.5小時后，將反應用1NHCl(1mL)終止并用乙醚(10mL)稀釋。用水(1×3mL)和鹽水(1×3mL)洗滌乙醚層，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用徑向硅膠色譜，以己烷，然后用1∶99乙醚/己烷洗脫，將所得油狀物純化，得到20mg的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(s，2H)，3.93(s，2H)，3.60(s，3H)，1.33(s，18H)。實施例192，6-二叔丁基-4-硫代(4′-(甲基)苯基乙基醇)苯酚反應敘述將實施例1的化合物(300mg，0.86mmol)溶解于THF(17.2mL)中并冷卻至-78℃。加入硼烷-二甲基硫醚(2M在THF中，1.72mL，1.72mmol)并在氮氣中攪拌過夜，攪拌中使冷卻浴溫熱至室溫。將反應冷卻至0℃，并加入濃HCl(0.5mL)并攪拌過夜。于真空下除去反應混合物中的溶劑并將剩余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用鹽水(1×5mL)，1NNaOH(1×5mL)和鹽水(1×5mL)洗滌。將乙酸乙酯層用MgSO4干燥，過濾，濃縮，并用40∶60乙醚/己烷在硅膠上色譜純化，得到198mg的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.12(s，4H)，7.09(s，2H)，5.21(s，1H)，3.94(s，2H)，3.84(brs，2H)，2.84(tJ＝6.8Hz，2H)，1.36(s，18H)。式(II)化合物，其中Z形成了醚基團，可以用已知步驟和技術，或按常規(guī)修改的方法加以制備。制備式(II)化合物(其中Z形成醚基)的通用合成反應式示于反應式B中，其中所有取代基，除非另有注明，已在前面定義。反應式B將定量的普羅布考(從Sigma化學公司可購得)在0.1M四氫呋喃的溶液，用2當量氫化鈉處理，并在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中加入3當量的伯烷基溴化物或碘化物并將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用1NHCl水溶液終止并用乙酸乙酯稀釋。移出水層并用水然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，重力或真空過濾，然后濃縮。用硅膠色譜純化產(chǎn)品。制備式(II)化合物(其中Z形成一種醚基)的另一種方法是按照Mitsunobu(Syathesis，981，1)的方法，用伯醇處理普羅布考。制備式(II)化合物的第二個可選擇方法(在式(II)中Z形成醚基團)，是按照Ando等的方法(Bull.Chem.Soc.Jpn.55，1982，2504-2507)，在吸附于氧化鋁氟化鉀的存在下，用伯烷基溴化物或碘化物在乙腈中處理普羅布考。式(II)化合物(其中Z形成醚基團)可以通過用本領域普通技術人員所熟知并適合的步驟和技術加以制備。制備式(II)化合物的通用合成反應式，(其中Z形成酯基團)示于反應式C中，其中所有取代基，除非另有注明，是以前定義的。反應式C將定量的普羅布考在四氫呋喃的0.1M溶液，用2當量的氫化鈉處理并在室溫攪拌30分鐘。向該反應混合物中加入3當量的酰氯或酸酐并將反應于室溫攪拌16小時。用INHCl水溶液終止反應并用乙酸乙酯稀釋。移出水層并將乙酸乙酯層用水，而后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，重力或真空過濾，然后濃縮。用硅膠色譜純化產(chǎn)品。在上述反應式中簡述的一般合成方法中使用的起始物質是容易得到的或依照標準技術和方法可以容易制備的。普羅布考是可從Sigma化學公司購得。下述實施例表明了在化學反應式B和C中所述的典型合成。應理解這些實施例僅是說明性的而不是意在限制本發(fā)明的范圍。實施例20戊二酸，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基甲基酯反應敘述將普羅布考(2.8g，5.5mmol)溶解于THF(25mL)中，加入60％氫化鈉在礦物油中(528mg，13.2mmol)，然后加入甲基氯甲酰丁酸酯(0.751ml，6.6mmol)。2小時后用甲醇(3mL)，再用水(10ml)終止反應。將反應混合物用乙醚(50mL)萃取，濃縮并用梯度濃度從0∶100乙醚/己烷至20∶80乙醚/己烷洗脫，在硅膠上進行色譜層析。反應得到500mg的產(chǎn)品。7.63(s，2H)，7.45(s，2H)，5.82(s，1H)，3.71(s，3H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07(pent，J＝7.6Hz，2H)，1.47(s，6H)，1.44(s，18H)，1.34(s，18H)。實施例214-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)4-〔(4-硝基苯基)甲氧基〕苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-苯酚反應敘述攪拌普羅布考(0.19mmol，100mg)在無水DMF(1mL)的溶液并用氫化鈉(0.28mmol；11mg；60％礦物油懸浮液)，然后用4-硝基芐基碘(0.24mmol；63mg)處理。將該混合物攪拌18小時，其間它變成黃綠色。用鹽水終止反應，然后用3×2mL的Et2O萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并旋轉蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)生棕色油。用徑向色譜純化(2mm板；1∶1己烷-CH2Cl2為洗脫劑)，得到產(chǎn)品為黃色固體(53mg，43％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(s，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，2H)，6.79(s，2H)，5.41(s，1H)，3.13(s，2H)，1.45-1.43(overlappings，21H)，1.14(s，21H)。實施例22丁二酸，單〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕酯反應敘述向500mL回收燒瓶中加入普羅布考(1.0g，1.93mmol)和四氫呋喃(16mL)。向該溶液中加入60％氫化鈉在礦物油中混懸液(0.23g，5.75mmol)。向此混濁的白色混合物中加入琥珀酸酐(0.58g，5.8mmol)在THF(12mL)中。在室溫下將深紫色反應物攪拌3小時。用INHCl(25mL)將該深紫色反應混合物酸化并用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。用MgSO4干燥有機萃取液，過濾并濃縮，得到橙色固體。將該橙色固體溶解于乙醚中，并用濃度梯度從70∶30己烷/乙醚至0∶100己烷/乙醚洗脫，在硅膠上進行色譜純化。合并適當?shù)南疵摬糠植饪s，得到白色固體。(170mg，0.276mmol，14％)。TLC(硅膠，60∶40乙醚/己烷+10滴HOAc，Rf＝0.35)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(s，2H)，7.43(s，2H)，5.38(s，1H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，1.45(s，8H)，1.42(s，16H)，1.32(s，18H)。實施例232-呋喃羧酸，5-硝基-，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯反應敘述將0.39mmol(20mg)的普羅布考在無水THF(3.9mL)的溶液，用氯化鈉(0.58mmol；23mg；60％礦物油懸浮液)處理并于室溫下攪拌10分鐘。加入4-硝基呋喃酰氧(0.77mmol；136mg)時，澄清的混合物變成紫色。將該混合物攪拌47小時，其間反應物變成棕色，并觀察到沉淀。用Et2O(40mL)稀釋反應混合物，用H2O(15mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥，并用旋轉蒸發(fā)濃縮，得到粗品，為黃-橙色固體。用徑向色譜(2mm板1；1己烷-CH2Cl2為展開劑)純化，得到4，4′-(異亞丙基二硫代)〔O-(5″-硝基-2″-呋喃?；?-2′，6′-二叔丁基苯酚〕-〔2，6-二叔丁基苯酚〕(83mg；33％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，2H)，7.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45(d，J＝3.6Hz，1H)，7.45(s，2H)，5.39(s，1H)，1.50(s，6H)，1.45(s，14H)，1.35(s，22H)。實施例24丁酸，4-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-二甲基苯氧基〕-反應敘述將4，4′-(異亞丙基二硫代)〔2′，6′-二甲基苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕(0.55mmol；0.24g)溶解于無水DMF(5.5mL)中。向混合物中加入氫化鈉(1.38mmol；33mg)，然后加入4-碘代丁酸甲酯(0.83mmol；188mg)。于室溫下將所得混合物攪拌4.5小時，其間混合物變成綠色。用0.3NHCl(約6mL)驟停該反應，使得混合物變成黃色。用Et2O(25mL)稀釋然后用H2O(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將溶液用MgSO4干燥并用旋轉蒸發(fā)濃縮。用中壓液相色譜MPLC((SiO2；溶劑梯度100％己烷，然后95∶5己烷-Et2O，然后90∶10己烷-Et2O，最后80∶20己烷-Et2O)純化，得到期望的中間體，為黃色油狀物(197mg；67％收率)。溶解此油狀物(.35mmol；187mg)在4∶1∶1MeOH-THF-H2O(3.5mL)中。加入LiOH-水合物(1.05mmol；44mg)，并于室溫下將混合物攪拌1.75小時。然后用0.1NHCl將反應混合物酸化至pH4。用3×15mL的EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的萃取液并用旋轉蒸發(fā)濃縮，得出粗產(chǎn)品。用MPLC(SiO2；溶劑梯度100％己烷至60∶40Et2O-己烷(用微量乙酸酸化))純化，得出4，4′-(異亞丙基二硫代))〔O-(γ-丁酸)-2′，6′-二-甲基苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕，為黃色泡沫物(100mg；55％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.44(s，2H)，7.25(s，2H)，5.38(s，1H)，3.83(appt，J＝6.0Hz，2H)，2.68(appt，J＝8.0Hz，2H)，2.25(s，6H)，2.14(m，2H)，1.47(s，6H)，1.45(s，18H)。實施例254-〔〔1-〔〔4-(4-氨基丁氧基)-3，5-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-苯酚反應敘述將4，4′-(異亞丙基二硫代)〔2′，6′-二-甲基苯酚〕〔2，6-二-叔丁基苯酚〕(1.44mmol；622mg)溶解于無水DMF(14.4mL)中并用氫化鈉(3.6mmol；144mg)處理。加入碘化四丁基胺(0.72mmol；266mg)，隨后加入(N-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺(2.2mmol；608mg)。于室溫下將混合物攪拌17小時，其間反應變成深綠色。用0.3NHCl(6mL)終止該反應混合物，然后用Et2O(100mL)稀釋。用H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。用NaCl處理水層并用Et2O反萃取。將合并的有機層用MgSO4干燥，然后旋轉蒸發(fā)。用MPLC(SiO2；溶劑梯度100％己烷至75∶25己烷-Et2O)進行純化，得到所要的中間體，為黃-棕色油狀物(150mg；82％收率)。溶解該中間體(0.89mmol；563mg)于無水DMF(8.9mL)并用水合肼(27mmol；0.83mL)處理。于室溫下攪拌該混合物42小時。用1NHCl(8.9mL)處理反應混合物并攪拌1.5小時；加入NaHCO3調節(jié)至pH7，然后用EtOAc(2×15mL)萃取，并用MgSO4干燥。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，然后用MPLC(SiO2；溶劑梯度50∶50MeOH-CH2Cl2至49.5∶49.5∶1MeOH-CH2Cl2-NH4OH)進行純化，得出4，4′-(異亞丙基二硫代)〔O-(氨基丁基)-2′，6′-二-甲基苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕(93mg；21％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.42(s，2H)，7.22(s，2H)，5.55(s，1H)，3.76(appt，J＝6.8Hz，2H)，2.78(aPpt，J＝6.8Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)，1.45(s，6H)，142(s，18H)。實施例264-〔〔1-〔〔4-(4-氨基丁氧基)-3，5-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-苯酚反應敘述溶解普羅布考(9.7mmol；5g)于無水DMF(14.5mL)中并用(N-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺(13.6mmol；3.82g)和在氧化鋁上的KF(48.4mmol；7.03g)處理。于室溫下攪拌反應混合物18小時而后在80℃攪拌4小時。將該混合物通過多孔玻璃漏斗過濾，并用H2O(10mL)和Et2O(10mL)洗滌剩余物。用Et2O(200mL)稀釋濾液，然后用H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將合并的有機層用MgSO4干燥并用旋轉蒸發(fā)濃縮。用MPLC(SiO2；溶劑梯度100％己烷至80∶20己烷-Et2O)進行純化，得出期望的中間體，為棕色泡沫狀物(346mg；5％收率)。溶解該中間體(0.44mmol；314mg)于DMF(4.4mL)中，并用水合肼(13mmol；0.41mL)處理，呈綠色。于室溫下將混合物攪拌16小時。然后用1NHCl(4.7mL)處理，并繼續(xù)攪拌1.5小時。加入NaHCO3調節(jié)混合物至pH7。用2×30mLEtOAc萃取，然后用鹽水(20mL)洗滌有機萃取液，用MgSO4干燥，并用旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得綠色液體。用MPLC(SiO2；溶劑梯度100％CH2Cl2至90∶10CH2Cl2-MeOH)進行純化，得到4，4′-(異亞丙基二硫代)〔O-(氨基丁基)-2′，6′-二叔丁基苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕，為黃色固體(182mg；71％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(s，2H)，7.44(s，2H)，5.28(s，1H)，5.25(brs，2H)，3.72-3.69(m，2H)，2.92-2.88(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.73-1.69(m，2H)，1.43(s，22H)，140(s，20H)。實施例27丁酸，4-羥基，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯反應敘述向冷卻至-78℃的實施例22化合物(6.17g，10mmol)在THF(200mL)的溶液中，緩慢加入硼烷-甲基硫醚(10mL，2MTHF中的溶液)，于氮氣下將所得的混合物攪拌過夜，其間冷卻浴允許溫熱至室溫。然后將其冷卻至0℃，加入鹽酸(37％，4mL)并于室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)混合物至剩余物并在乙酸乙酯(100mL)和鹽水(100mL)中分配。有機相用1N氫氧化鈉溶液(100mL)而后用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜純化(二氯甲烷)得到標題化合物，為粘性剩余物。從己烷/二氯甲烷中結晶，得到白色晶體(5.5g)。MP138-139℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.63(s，2H)，7.45(s，2H)，5.38(s，1H)，3.76(t，2H)，2.79(t，2H)，2.01(m，2H)，1.47(s，6H)，1.44(s，18H)，1.34(s，18H)。實施例28丙酸，2，2-二甲基，〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基酯向普羅布考(5.17g，10mmol)在乙腈(30mL)的懸浮液中加入氯甲基新戊酸酯(6.0g，40mmol)和氟化鉀(8.0g，40％在氧化鋁上)。在氮氣中將所得混合物攪拌回流18小時。冷卻至室溫后，將其過濾并用二氯甲烷(100mL)洗滌。將濾液用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜純化(己烷/二氯甲烷4∶1)，得到標題化合物，為黃色油狀物(0.39g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.59(s，2H)，7.45(s，2H)，5.49(s，2H)，5.38(s，1H)，1.464(s，6H)，1.457(s，18H)，1.445(s，18H)，1.28(s，9H)。實施例294-〔〔1-〔〔4-(4-氨基丁氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-苯酚反應敘述將4，4′-(異亞丙基二硫代)〔苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕(0.18mmol；75mg)在2mL無水DMF的溶液攪拌并用0.23mmol(9mg)的氫化鈉(60％礦物油懸浮液)處理，得到黃色混合物。加入N-(4-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺(0.22mmol；63mg)。然后加入0.22mmol(33mg)的NaI。加熱此混合物至120℃，變成暗綠色。24小時之后，TLC(SiO2；CH2Cl2為展開劑；用UV，PMA/char顯色)表明僅有痕量起始原料存在。冷卻反應混合物至室溫然后用各3mL的Et2O和飽和NaCl終止反應。用3mLEt2O反萃取水層；將合并的有機層用MgSO4干，過濾，并旋轉蒸發(fā)濃縮，得到深棕色油狀物。用柱層析色譜(SiO2；20×170mm柱，CH2Cl2作為洗脫液)進行純化，以69％收率(69mg)得到期望的中間體。溶解該中間體(0.11mmol；69mg)在1mLDMF中并攪拌。加入水合肼(0.16mmol；8μL)，導致顏色從黃色變至深藍-綠色。在室溫下將該反應混合物攪拌1周，其間它變成澄清黃色。TLC表明有起始物質存在。加入另外的水合肼(10.3mmol；0.5mL)，將此混合物繼續(xù)再攪拌24小時，之后起始物質完全耗盡。用12NHCl終止反應并調節(jié)pH至3。攪拌5分鐘后，加入飽和NaHCO3以中和酸(最終的pH＝7)。加入EtOAc，并用2×2mLEtOAc反萃取水層。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并旋轉蒸發(fā)濃縮。用柱色譜(SiO2；15×110mm柱，EtOH為洗脫劑)將粗產(chǎn)品純化，得到4，4′-(異亞丙基二硫代)〔O-(氨基丁基)苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕(25mg；48％收率)，為黃色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(s，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.36(brs，1H)，3.97(brm，2H)，3.10(brm，2H)，2.01-1.86(重疊m，4H)，1.43(s，24H)。實施例304-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕苯氧基〕-丁酸反應敘述將4，4′-(異亞丙基二硫代)〔苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕(0.6mmol；242mg)在6mL無水DMF中的溶液攪拌并用1.3mmol(53mg)氫化鈉(礦物油中60％懸浮液)處理，得棕色溶液。用0.9mmol(131μL)的4-碘代丁酸甲酯處理該反應混合物。反應進程用TLC監(jiān)測，以CH2Cl2為展開劑(用UV，PMA/char顯色)。24小時之后，深綠色混合物的TLC表明有主產(chǎn)品，用飽和NaCl和Et2O驟停該混合物。用2×6mLEt2O反萃取水層；將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，并旋轉蒸發(fā)濃縮，得到粗品油。用CH2Cl2進行柱色譜(SiO2；20×185mm柱)，得到232mg(77％收率)的期望中間體，將其溶解于3mL4∶1∶1MeOH-THF-H2O中并攪拌。將該淡黃色溶液用0.92mmol(39mg)的LiOH單水化物處理，得到綠黃色溶液。于室溫攪拌該混合物直至所有起始物被耗盡(約18小時)，然后用12NHCl處理以調節(jié)pH至2(黃色混合物)。加入Et2O(5mL)；用2×5mL的Et2O反萃取水層。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾然后旋轉蒸發(fā)濃縮，得到粗品固體。用柱色譜層析(SiO2；15×180mm柱，3∶1己烷-EtOH為洗脫液)進行純化，得到4，4′-(異亞丙基二硫代)〔O-(γ-丁酸)苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕為油狀物(62mg；40％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(s，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，2H)，5.35(s，1H)，3.93(brm，2H)，2.51(brm，2H)，2.07(brm，2H)，1.42(s，18H)，1.25(s，6H)。實施例31乙酸，〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-反應敘述向二甲基甲酰胺(1.5mL)中加入普羅布考(0.5g，0.967mmol)和乙基-2-碘代乙酸酯(0.31g，1.45mmol)和40％在氧化鋁上的氟化鉀(0.7g)并將反應攪拌24小時。用乙醚(25mL)稀釋該反應混合物，過濾并水(2×5mL)洗。將乙醚層用mgSO4干燥，過濾并濃縮。通過徑向硅膠色譜，用5∶95乙醚/己烷洗脫，將所得油狀物純化，得160mg的產(chǎn)品乙酯。將該乙基酯溶解于THF∶H2O∶MeOH(4∶1∶1)(4mL)中并加入LiOH-H2O(50mg)并攪拌反應1小時。用1NHCl中和反應并用乙醚(2×10mL)萃取，MgSO4干燥，過濾并濃縮。行硅膠色譜并用50∶50乙醚/己烷洗脫，給出90mg的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(s，2H)，7.40(s，2H)，5.35(s，1H)，4.40(s，2H)，1.43(s，6H)，1.41(s，9H)，1.39(s，9H)。實施例32甘氨酸，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯反應敘述向普羅布考(3.0g，5.8mmol)在THF(58mL)的溶液中加入60％氫化鈉(1.16g，29.0mmol)并將反應在室溫攪拌0.5小時。加入鄰苯二甲酰甘氨酸的酰氯并將反應再攪拌0.5小時，然后用乙酸乙酯(150mL)稀釋反應，用水(5mL)終止反應，然后用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用10％乙酸乙酯/己烷，再用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，將所得油狀物在硅膠上色譜純化，得到610mg的鄰苯二甲酰甘氨酸酯。將該鄰苯二甲酰甘氨酸酯溶解在DMF(8.6mL)中并加入水合肼(0.136mL，2.34mmol)并將反應攪拌過夜。加入1NHCl(15mL)并將反應再攪拌1小時，用乙酸乙酯(25mL)稀釋反應并用NaHCO3(水液)(1×10mL)洗滌。將乙酸乙酯層用MgSO4干燥，過濾，濃縮并在硅膠上色譜純化，用1％甲醇/二氯甲烷，再用1.5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到334mg的產(chǎn)品。7.64(s，2H)，7.45(s，2H)，5.39(brs，1H)，3.76(s，2H)，1.48(s，6H)，1.44(s，18H)，1.33(s，18H)。實施例33戊二酸，單〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕酯反應敘述向500mL回收燒瓶中加入普羅布考(1.0g，1.93mmol)和四氫呋喃(20mL)。向該溶液加入60％礦物油中的氫化鈉(0.16g，4mmol)。向該混濁的白色混合物中加入戊二酸酐(0.170g，3mmol)的THF(12mL)溶液。室溫攪拌反應3小時。用INHCl(25mL)酸化反應混合物并用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色油狀物。將該黃色油狀物溶解于乙醚中并用濃縮梯度70∶30己烷/乙醚至0∶100己烷/乙醚洗脫，在硅膠上色譜純化。合并合適的洗脫液部分并濃縮，得到白色固體。7.62(s，2H)，7.45(s，2H)，5.37(s，1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.47(s，6H)，1.44(s，18H)，1.43(H)。實施例34丁酸，4-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-反應敘述將普羅布考(5g，9.7mmol)與4-碘代丁酸甲酯(3.1g，13.6mmol)一起在DMF(15mL)中攪拌。向該反應混合物中加入40％氧化鋁上的氟化鉀(7g，48mmo)并于室溫下連續(xù)攪拌過夜。將該綠色反應混合物過濾進分液漏斗中，用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用水(2×20mL)和飽和氯化鈉(1×20mL)水溶液洗滌。將乙酸乙酯層用MgSO4干燥，過濾，濃縮并用濃度梯度從10∶90二氯甲烷/己烷至60∶40二氯甲烷己烷洗脫，在硅膠上進行色譜。收集適當?shù)南疵撘翰糠?，并濃縮得到442mg白色固體。將該甲基酯溶解于THF∶MeOH∶H2O(4∶1∶1)(5mL)中，并加入氫氧化鋰(63mg，1.5mmol)中。2.5小時后反應完成并用1NHCl(3mL)終止反應，并用乙酸乙酯(15mL)萃取。將乙酸乙酯溶液用飽和氯化鈉水溶液(3mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用溶劑梯度為10∶90乙醚/己烷至50∶50乙醚/己烷洗脫，在硅膠上進行色譜，得出308mg的產(chǎn)品。7.53(s，2H)，7.45(s，2H)，5.37(s，1H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16(m，2H)，1.44(s，24H)，1.41(s，18H)。實施例35環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕-；環(huán)氧乙烷甲醇，3-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕-；環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔〔3-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕環(huán)氧乙烷基〕甲氧基〕甲基〕-向普羅布考(5.16g，10mmol)在乙腈(50mL)的溶液中加入1，3-丁二烯二環(huán)氧化物(1.6mL，20mmol)和氟化鉀(2.9g，20mmol，40％于氧化鋁上)。在氮氣中將所得混合物攪拌回流18小時。冷卻至室溫下，將其傾入二氯甲烷中(150mL)中，用水(2×100mL)洗滌，用鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜(己烷/二氯甲烷2∶1，1∶1，1∶2然后二氯甲烷)，得到環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕-(0.47g)，環(huán)氧乙烷甲醇，3-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕-(0.15g)和環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔〔3-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕環(huán)氧乙烷基〕甲氧基〕甲基〕-(0.05g)。環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(s，2H)，7.45(s，2H)，5.38(s，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.83-3.97(m，2H)，3.27-3.32(m，1H)，2.83-2.94(m，2H)，2.18(brs，1H)，1.46(s，6H)，1.45(s，18H)，1.44(s，18H)。環(huán)氧乙烷甲醇，3-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(s，2H)，7.45(s，2H)，5.39(s，1H)，4.38(m，2H)，4.00(m，2H)，3.89(m，2H)，1.34-1.41(m，42H)。環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔〔3-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕環(huán)氧乙烷基〕甲氧基〕甲基〕-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.54(s，2H)，7.45(s，2H)，5.39(s，1H)，4.24(br.m，1H)，3.93(m，1H)，3.81(m，1H)，3.77(br.m，1H)，3.16(m，1H)，3.06(m，1H)，2.91(m，1H)，2.85(m，2H)，2.84(m，1H)，2.75(m，2H)，1.41-1.44(m，42H)。實施例36苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-向冷卻至0℃的普羅布考(2.58g，5mmol)在THF(50mL)的溶液中加入縮水甘油(0.66mL，10mmol)，三苯基膦(2.62g，10mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(1.57mL，10mmol)。在氮氣下將所得的混合物攪拌回流48小時，然后蒸發(fā)。硅膠色譜純化(己烷/二氯甲烷4∶1，2∶1)，得到標題化合物，為粘稠殘余物(1.01g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(s，2H)，7.44(s，2H)，5.39(s，1H)，4.40(m，1H)，3.75(m，1H)，3.39(m，1H)，2.91(m，1H)，2.77(m，1H)，1.40-1.49(m，42H)。實施例37甘氨酸，N-〔3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-2-羥基丙基〕-苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-(0.17g，0.28mmol)在乙醇(10mL)的懸浮液中，加入甘氨酸(43mg，0.57mmol)和三乙胺(1mL)。于氮氣下將所得混合物攪拌回流過夜。加熱中混合物變成溶液。然后將其蒸發(fā)。硅膠色譜層析(二氯甲烷/甲醇10∶1至1∶1)，得到標題化合物(99mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.52(s，2H)，7.43(s，2H)，5.37(s，1H)，4.58(br.s，1H)，3.79(br.m，2H)，3.67(m，1H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，3.13(m，1H)，1.43(s，18H)，1.41(s，6H)，1.38(s，18H)。實施例381，2，3-丁三醇，4-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-2-羥基丙基〕-向環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕-(0.15g)在乙腈(5mL)的溶液中加入水(1mL)和濃硫酸(10滴)。室溫下將所得混合物攪拌48小時然后傾入鹽水(50mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯3∶1)，得到標題化合物，為無色粘稠殘留物(26mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.54(s，2H)，7.43(s，2H)，5.36(s，1H)，4.27(m，2H)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，1.36-1.44(m，42H)。實施例39苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-；1，2-丙二醇，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-向環(huán)氧乙烷甲醇，α-〔〔〔3-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕甲基〕環(huán)氧乙烷基〕甲氧基〕甲基〕-(0.32g)在乙醇(10mL)的懸浮液中，加入1N氫氧化鈉溶液(1.5mL)。將所得混合物攪拌回流三天，然后蒸發(fā)。在乙酸乙酯(50mL)和鹽水(50mL)中分配該剩余物。將有機相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。硅膠色譜純化(己烷/二氯甲烷1∶1，二氯甲烷然后二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1)，得到1，2-丙二醇，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-(58mg)和混合物，它含有苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-，將其再行柱層析純化(己烷/乙酸乙酯(5∶1)，和苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-，以純品形成得到(52mg)。苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.55(s，2H)，7.45(s，2H)，5.38(s，1H)，4.35(m，1H)，4.11(m，1H)，3.83(m，2H)，3.62(m，1H)，3.57(m，2H)，1.43-1.46(m，42H)，1.22(t，3H)。1，2-丙二醇，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(s，2H)，7.45(s，2H)，5.38(s，1H)，4.32(m，1H)，3.94(dd，1H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.66(m，1H)，1.40-1.44(m，42H)。實施例40苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-乙氧基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-2-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，乙基酯，(E)-2-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-乙氧基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，乙基酯，(E)-向普羅布考(5.16g，10mmol)在THF(50mL)的溶液中加入丙酸乙酯(1.2mL，12mmol)和三乙胺(7mL，50mmol)。于氮氣下將所得混合物攪拌回流過周末。冷卻至室溫后將其傾入鹽水(100mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，用磷酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜(己烷/二氯甲烷9∶1至純二氯甲烷)，得到苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-乙氧基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-；(0.51g)，2-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，乙基酯，(E)-；(0.37g)和2-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-乙氧基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，乙基酯，(E)-(0.54g)。苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-乙氧基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.52(s，2H)，7.45(s，2H)，5.37(s，1H)，3.76(quad.，2H)，1.39-1.45(m，45H)。2-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，乙基酯，(E)-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.62(s，2H)，7.44(s，2H)，6.40(d，1H)，5.38(s，1H)，5.02(d，1H)，4.23(quad.，2H)，1.47(s，6H)，1.44(s，18H)，1.42(s，18H)，1.30(t，3H)。2-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-乙氧基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，乙基酯，(E)-1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.62(s，2H)，7.51(s，2H)，6.40(d，1H)，5.03(d，1H)，4.23(quad.，2H)，3.76(quad.，2H)，1.25-1.48(m，48H)。實施例41丁二酸，單〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕酯反應敘述溶解實施例22的化合物(1.13g，1.83mmol)在DMF(3.6mL)中并加入60％氫化鈉(183mg，4.6mmol)，0.25小時后加入碘甲烷(0.342mL，5.5mmol)。將反應攪拌過夜。用水(2mL)終止反應，用乙醚(50mL)稀釋。將乙醚層用水(2×10mL)和飽和氯化鈉水溶液(1×10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用濃度梯度從0∶100乙醚/己烷至40∶60乙醚/己烷洗脫，在硅膠上進行柱色譜層析，得到556mg的二甲基化的產(chǎn)品。將產(chǎn)品溶解于THF∶MeOH∶H2O(4∶1∶1)(5mL)中并加入氫氧化鋰(63mg，1.5mmo0l)。2.5小時后反應完全，用1NHCl(3mL)終止反應并用乙酸乙酯(15mL)萃取。將乙酸乙酯溶液用飽和氯化鈉水溶液(3mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。用溶劑梯度為10∶90乙醚/己烷至50∶50乙醚/己烷洗脫，在硅膠上進行色譜純化，得到400mg的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.62(s，2H)，7.45(s，2H)，5.37(s，1H)，3.71(s，3H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.46(s，6H)，1.44(s，18H)，1.42(s，18H)。實施例42苯酚，4-〔〔1-〔〔4-〔2-〔4-(二甲基氨基)苯基〕乙氧基〕-3，5-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-反應敘述溶解普羅布考(1.16mmol；600mg)于THF(11.6mL)中并用三苯基膦(2.3mmol；608mg)偶氮二羧酸二乙基酯(2.3mmol；0.37mL)和4-(二甲氨基)苯乙基醇(2.3mmol；383mg)處理。將此棕色混合物回流攪拌41.5小時。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到棕色油狀物。用色譜純化，得到4，4′-(二異亞丙基二硫代)〔O-(4″-(二甲氨基)苯乙基)-2′，6′-二叔丁基苯酚〕〔2，6-二叔丁基苯酚〕為油狀物(256mg，33％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(s，2H)，7.45(s，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(brd，J＝8.0Hz2H)，5.38(s，1H)，3.84(appt，J＝8.0，8.8Hz，2H)，3.09(apptJ＝7.6，8.8Hz，2H)，2.93(s，6H)，1.45-1.44(重疊s，42H)。實施例43苯胺，4，4′-〔(1-甲基亞乙基)雙〔硫代〔2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4，1-苯亞乙基〕氧-2，1-亞乙基(ethanediyl)〕〕雙〔N，N-二甲基-反應敘述溶解普羅布考(1.16mmol；600mg)在THF(11.6mL)中并用三苯基膦(2.3mmol；608mg)偶氮二羧酸二乙基酯(2.3mmol；0.37mL)和4-(二甲氨基)苯乙基醇(2.3mmol；383mg)處理。將該棕色混合物攪拌回流41.5小時。旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到棕色油狀物。色譜純化，得到4，4′-(異亞丙基二硫代)雙〔(4″-(二甲氨基)苯乙基)-2，6-二叔丁基苯酚〕為淺粉色固體(155mg；16％收率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(s，4H)，7.12(d，J＝8.8Hz4H)6.74(brd，J＝8.0Hz，4H)，3.84(appt，J＝7.6，8.8Hz4H)，3.09(appt，J＝8.0，8.8Hz，4H)，2.93(s，12H)，1.43-1.42(重疊s，42H)。實施例44L-精氨酸，單〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基丁二酸酯〕反應敘述向實施例22化合物(1.67g，2.7mmol)在甲醇(30mL)的溶液中加入L-精氨酸(0.47g，2.7mmol)。于室溫將所得混合物攪拌2小時，然后過濾。蒸發(fā)濾液并將剩余物溶解于最少量的乙醚中。加入己烷以沉淀出標題化合物。過濾并真空下干燥，得到近白色固體(1.75g)。MP185-190℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.60(s，2H)，7.42(s，2H)，5.37(s，1H)，3.64(br.s，1H)，3.11(br.s，2H)，2.96(br.s，2H)，2.58(br.s，2H)，1.41-1.44(m，26H)，1.23-1.31(m，20H)。實施例452-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，(E)-，向2-丙烯酸，3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-，乙基酯，(E)-(0.16g，0.26mmol)在THF(5mL)的溶液中，加入水(2mL)和氫氧化鋰-水合物(42mg，1mmol)。將所得混合物攪拌回流過夜。冷卻至室溫后，將其傾入二氯甲烷(50mL)中，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜層析(己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到標題化合物，為粘稠剩余物(22mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.63(s，2H)，7.44(s，2H)，6.52(d，1H)，5.39(s，1H)，5.08(d，1H)，1.47(s，6H)，1.44(s，18H)，1.42(s，18H)。實施例46α-D-吡喃半乳糖，6-O-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕-1，23，4-雙-O-(1-甲基亞乙基)向普羅布考(2.58g；5mmol)和1，2，3，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖(1.8ml，10mmol)在THF(100mL)的溶液中加入三苯膦(2.62g，10mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.57mL，10mmol)。將所得混合物在氮氣下攪拌回流72小時。將其蒸發(fā)。硅膠色譜層析(環(huán)己烷/乙酸乙酯30∶1)得到標題化合物(0.16g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.53(s，2H)，7.45(s，2H)，5.60(s，1H)，4.65(m，2H)，4.35(m，4H)，1.59(s，6H)，1.44(s，18H)，1.43(s，18H)，1.37(s，6H)，1.33(s，6H)。實施例47苯酚，4-〔〔1-〔〔4-〔3-(二甲氨基)丙氧基〕-3，5-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-反應敘述將普羅布考(0.5g，0.97mmol)溶解于THF，冷卻至0℃，并加入3-羥基丙基二乙基胺(0.287mL，1.94mmol)然后加入三苯基膦(0.508g，1.94mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.31mL，1.94mmol)。將反應加熱至回流并持續(xù)回流30小時。濃縮反應混合物并通過硅膠色譜進行純化，用20∶80甲醇/乙醚洗脫，得到產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(s，2H)，7.27(s，2H)，3.74(t，J＝1.6Hz，2H)，2.56(q，J＝7.2Hz，2H)，2.03(pent，J＝7.6Hz，2H)，1.44(q，J＝3.2Hz，4H)，1.42(s，24H)，1.25(t，J＝3.3Hz，6H)。實施例48甘氨酸，N-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，3-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-乙?；?反應敘述向乙酸，〔4-〔〔1-3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基苯氧基〕-(50mg，0.087mmol)在二氯甲烷(0.87mL)中加入甘氨酸乙基酯鹽酸鹽(15.8mg，0.11mmol)，1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22mg，0.11mmol)和二甲氨基吡啶(28mg，0.23mmol)。將反應混合物攪拌過夜并蒸發(fā)二氯甲烷。用乙醚(10mL)稀釋反應并用水(2×3mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化粗品化合物，用50∶50乙醚/己烷洗脫，得到50mg的產(chǎn)品乙基酯。溶解該乙基酯在THF∶H2O∶MeOH(2∶1∶1)(1mL)和加入LiOH-H2O(15mg)并將反應攪拌1小時。用1NHCl中和反應并用乙醚(2×10mL)萃取，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得25mg的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(s，2H)，7.42(s，2H)，5.39(brs，1H)，4.31(s，2H)，4.22(d，J＝5.2Hz，2H)，1.44(s，6H)，1.42(s，9H)，1.39(s，9H)。實施例49谷氨酸，N-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕乙酰基〕-反應敘述向乙酸，〔4-〔〔1-3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基苯氧基)-(100mg，0.174mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中加入谷氨酸二乙酯鹽酸鹽(54mg，0.22mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.22mmol)和二甲氨基吡啶(55mg，0.45mmol)。將反應混合物攪拌過夜并蒸發(fā)二氯甲烷。用乙醚(10mL)稀釋反應，并用水(2×3mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化粗品混合物，用50∶50乙醚/己烷洗脫，得到130mg的期望產(chǎn)物的二乙基酯。溶解該二乙酯于THF∶H2O∶MeOH(2∶1∶1)(3mL)中，加入LiOH-H2O(100mg)并攪拌反應1小時。用1NHCl中和反應并用乙醚(2×10mL)萃取，MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到45mg的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(s，2H)，7.42(s，2H)，5.37(s，1H)，4.83(m，1H)，4.28(s，2H)，2.56(m，2H)，1.44(s，6H)，1.43(s，9H)，1.41(s，9H)。實施例50L-谷氨酸，N-〔3-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-2-羥基丙基〕-二-，二乙基酯反應敘述向苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-(0.12mg，0.20mmol)和L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽(0.24g，1mmol)在乙醇(15mL)的懸浮液中加入三乙胺(2mL)。于氮氣下將所得到混合物攪拌回流18小時。將其蒸發(fā)。硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇5∶1)，得到黃色油狀物，將其再進行柱色譜層析(二氯甲烷/甲醇10∶1)，得到標題化合物，為白色粘稠剩余物(16mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.53(s，2H)，7.42(s，2H)，5.36(s，1H)，4.90(m，1H)，3.85(m，2H)，3.55-3.75(m，7H)，2.01(m，2H)，1.39-1.42(m，48H)，1.23(m，2H)。實施例512-丙烯酸，4-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕丁基酯向普羅布考(2.58g；5mmol)在THF(50mL)的溶液中加入4-羥基丁基丙烯酸酯(1.0ml，10mmol)，三苯基膦(2.62g，10mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.57ml，10mmol)。于氮氣下將所得混合物攪拌回流過周末。將其蒸發(fā)。硅膠色譜純化(己烷/二氯甲烷4∶1)得到標題化合物，為棕色油(0.92g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.54(s，2H)，7.46(s，2H)，6.42(dd，1H)，6.14(dd，1H)，5.84(dd，1H)，5.38(s，1H)，4.23(t，2H)，3.75(t，2H)，1.97(m，2H)，1.82(m，2H)，1.46(s，6H)，1.45(s，18H)，1.42(s，18H)。實施例52苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-(4-羥基丁氧基)苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-向2-丙烯酸，4-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕丁基酯(0.82g)在甲醇(20ml)的懸浮液中加入碳酸鉀(0.5g)。室溫中，在氮氣下將反應混合物攪拌過夜。將其傾入水(50ml)中，用二氯甲烷萃取(2×50ml)，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到標題化合物，為無色油(0.52g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.54(s，2H)，7.46(s，2H)，3.71-3.77(m，4H)，1.96(m，2H)，1.72(m，2H)，1.46(s，6H)，1.45(s，18H)，1.43(s，18H)。實施例53β-D-吡喃葡萄糖，6-O-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕-向普羅布考(1.8g，3.5mmol)在THF(20ml)的溶液中加入1，2，3，4-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(1.0g，2.9mmol)，三苯基膦(0.92g，3.5mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.55ml，3.5mmol)。于氮氣下將所得混合物攪拌回流二小時。將其蒸發(fā)。硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到標題化合物，為近白色固體(0.92g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.53(s，2H)，7.45(s，2H)，5.80(d，1H)，5.38(s，1H)，5.33(dd，1H)，5.16(dd，1H)，4.90(dd，1H)，4.19(m，1H)，3.88(m，1H)，3.74(m，1H)，2.14(s，3H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)，2.02(s，3H)，1.45(s，18+6H)，1.38(s，18H)。實施例541-H-四氮唑-1-丁酸，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯向丁酸，4-羥基，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯(60mg，0.1mmol)在THF(10mL)的溶液中加入1H-四氫唑(4mg，0.2mmol)，三苯基膦(52mg，0.2mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.03ml，0.2mmol)于氮氣下將所得混合物攪拌2小時。將其蒸發(fā)。硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到標題化合物，為油狀物(57mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.56(s，1H)，7.64(s，2H)，7.45(s，2H)，5.39(s，1H)，4.84(t，2H)，2.74(t，2H)，2.47(m，2H)，1.47(s，6H)，1.45(s，18H)，1.33(s，18H)。實施例55苯酚，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-〔〔3-羥基-1-丙烯基)氧〕苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-向2-丙烯酸，3-〔4-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕，乙基酯，(E)-(65mg，0.1mmol)在THF(15mL)的溶液中，加入氫化鋁鋰(1ml，1M的THF溶液)。于氮氣下，室溫中將所得混合物攪拌過夜。加入飽和氯化銨溶液(20ml)并將混合物攪拌0.5小時。用二氯甲烷(3×50mL)萃取并用硫酸鎂干燥有機相并蒸發(fā)。硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到標題化合物，為油狀物(46mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.61(s，2H)，7.45(s，2H)，5.99(d，1H)，5.39(s，1H)，4.84(m，1H)，4.46(m，2H)，1.47(s，6H)，1.45(s，18H)，1.42。實施例56L-賴氨酸，N6-〔〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕乙?；?反應敘述向乙酸，〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基〕-(150mg，0.26mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中，加入賴氨酸甲酯鹽酸鹽(79mg，0.34mmol)，1-(3-二甲氨基吡啶-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(130mg，0.67mmol)和二甲氨基吡啶(82mg，0.67mmol)。將反應混合物攪拌過夜并蒸發(fā)二氯甲烷。用乙醚(10mL)稀釋反應并用水(2×3mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。用50∶50乙醚/己烷，然后用70∶30乙醚/己烷洗脫，用硅膠色譜將粗品混合物純化，得到128mg的產(chǎn)品的甲基酯。溶解該甲基酯于THF∶H2O∶MeOH(2∶1∶1)(3mL)中并加入LiOH-H2O(50mg)并攪拌反應1小時。將反應濃縮并在硅膠上純化，用20∶80甲醇/己烷洗脫，得出67mg的產(chǎn)品。7.58(s，2H)，7.44(s，2H)，6.86(m，1H)，5.39(s，1H)，4.75(m，1H)，4.29(d，J＝7.2Hz，2H)，3.44(m，2H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.46(s，6H)，1.44(s，9H)，1.42(s，9H)。實施例57D-吡喃葡萄糖，6-O-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕-向β-D-吡喃葡萄糖，6-O-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕-(0.68g)在甲醇(50ml)的懸浮液中，加入碳酸鉀(1g)并于氮氣下，室溫中將該混合物攪拌過夜。將其傾入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，用鹽水(100ml)洗滌，用鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇10∶1至5∶1)給出標題化合物，為近白色固體(0.26g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.52(s，2H)，7.44(s，2H)，5.36(s，1H)，5.31(s)和4.78(br.s，1H)，3.30-4.38(br.m，6H)，1.38-1.43(m，42H)。實施例58D-Glucitol，6-O-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕-向D-吡喃葡萄糖，6-O-〔4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕-(70mg)在THF(5ml)的溶液中加入硼氫化鈉并于室溫氮氣下將此混合物攪拌2小時。然后加入飽和氨化銨(2ml)并將混合物再攪拌一小時。將其傾入水(50ml)中并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用鎂干燥有機相并蒸發(fā)。硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇100∶12)給出標題化合物，為白色固體(19mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.54(s，2H)，7.44(s，2H)，5.36(s，1H)，4.35(m，1H)，3.30-4.10(m，7H)，1.40-1.44(m，42H)。實施例59丁酸，4-〔〔羥基(2-羥基苯氧基)氧膦基〕氧〕-4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯向丁酸，4-羥基，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯(60mg，0.11mmol)在吡啶(1mL)的溶液中，加入1，2-亞苯基偶磷氯化物(21mg，0.11mmol)并于室溫中氮氣下將該混合物攪拌1小時。將其蒸發(fā)并溶解剩余物在二氯甲烷(10ml)中。加入水(1ml)和乙酸(0.5ml)并將此混合物攪拌0.5小時。將其傾入水(50ml)中并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。用鎂干燥有機相并蒸發(fā)。硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇5∶1)純化，給出標題化合物，為白色固體(21mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.58(s，2H)，7.44(s，2H)，7.15(br.s，1H)，6.87(br.s，2H)，6.71(br.s，1H)，5.37(s，1H)，3.97(br.s，2H)，2.48(br.s，2H)，1.83(br.s，2H)，1.45(s，6H)，1.43(s，18H)，1.24(s，18H)。實施例60丁酸，4-羥基-3，3-二甲基-，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯反應敘述向一燒瓶中加入普羅布考(2.3g，4.4mmol)和四氫呋喃(23mL)。向該溶液中加入礦物油中的60％氫化鈉(0.23g，5.75mmol)。向此混濁白色混合物中加入2，2-二甲基琥珀酸酐(1g，7.6mmol)。將反應在室溫中攪拌3小時。用1NHCl(25mL)酸化該深紫色反應混合物并用乙酸乙酯(50mL)萃取二次。將有機提取物用MgSO4干燥，過濾并濃縮。溶解該粗產(chǎn)品混合物在乙醚中并用濃度梯度從70∶30己烷/乙醚至0∶100己烷/乙醚洗脫，在硅膠上進行色譜純化。合并合適的洗脫液部分并濃縮，得到700mg的白色固體。溶解該白色固體(214mg，0.322mmol)在THF(6mL)中并加入硼烷-二甲基硫醚(在THF中2M，0.665mL，0.664mmol)并攪拌反應6小時。用濃HCl(0.100mL)終止反應并將反應攪拌過夜。用乙醚(25mL)稀釋反應，用水(1×5mL)，NaHCO3(1×5mL)和鹽水(1×5mL)洗滌。將乙醚層用MgSO4，過濾并濃縮。行徑向色譜純化，用濃度梯度從100∶0己烷/乙醚至50∶50己烷/乙醚洗脫，得到85mg的產(chǎn)品。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(s，2H)，7.46(s，2H)，5.39(s，1H)，3.48(d，J＝6.8Hz，2H)，2.73(s，2H)，1.47(s，6H)，1.45(s，9H)，1.35(s，9H)，1.11(s，6H)。實施例61丁酸，4-(亞硫基(sulfoxy))-，1-〔4-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基〕酯反應溶解丁酸，4-羥基，4-〔〔1-〔〔3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基〕硫代〕-1-甲基乙基〕硫代〕-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯(12.5g，20.75mmol)在DMF(150ml)中，并加入三氧化硫三甲胺復合物(12.5g，87.5mmol)。于室溫下將此混合物攪拌過夜。將其蒸發(fā)并溶解剩余物在二氯甲烷(100ml)中，用水(2×50ml)洗滌。用二氯甲烷(75ml)萃取水相。將合并的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇10∶1，5∶1)純化，得到剩余物，用于下步反應。溶解上述產(chǎn)品在THF(2000ml)中。加入NaOH(0.8g，20mmol)在水(5ml)中。于室溫下將此混合物攪拌2小時然后蒸發(fā)。向剩余物中加入1NNaOH溶液(200ml)并攪拌0.5小時。將其過濾并收集黃色固體，將其干燥至恒重(9.23g)。本發(fā)明還包括向需要的患者中使用式(I)和式(II)的化合物，用于抑制LDL脂質的過氧化和抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。如在本文所用，術語“患者”指溫血動物或哺乳動物，尤其是指需要本文所述治療的人。下述實施例說明了依據(jù)本發(fā)明使用式(I)化合物。這些實施例僅用于說明而絕不是意在限制本發(fā)明的范圍。實施例62脂質的篩選及IC50的測定方法HEPG2的制備HEPG2細胞起始于10ml的MEM，10％FBS，1mM的丙酮酸鈉。將細胞孵育于組織培養(yǎng)孵育器中。將細胞分裝于4×96小孔板上的MEM，10％FBS，1mM丙酮酸鈉中并使生長到約50％融合而后移去。第一天的處理將細胞用所需濃度的化合物在100μlDMEM，1％RSA中處理24小時。化合物溶于DMSO中。測定IC50，濃度范圍為10μM-40μM，而每一濃度重復做三次。在同一天，將4×96-小孔NuncImmunoSorb板包被上100μl的小鼠抗-人ApoB單克隆1D1(1∶1000稀釋在1XPBS，pH7.4)。包被后過夜。第2天ApoBELISA(酶聯(lián)免疫吸附測定)將包被了的板用1XPBS，pH7.4，-0.05％吐溫20洗滌三次。將100μl標淮物加入至選好的小孔中。ApoB標準物是以6.25，3.12，1.56，0.78，0.39ng制備的，并且每個濃度重復做三次。樣品按樣品，將90μl的1XPBS，pH7.4，-0.05％吐溫20加入到各小孔中。將10μl的介質從處理的HEPG2板轉移至ApoBELISA板中。將板于室溫下孵育2小時，并緩緩振搖。將包被的板用1XPBS，pH7.4，-0.05％吐溫20洗滌3X。從BoehringerMannheim(以1∶2000稀釋于1XPBS，pH7.4，-0.05％吐溫20中)加入100μl的綿羊抗-人ApoB多克隆。于室溫孵育1小時，并緩緩振搖。用1XPBS，pH7.4，-0.05％吐溫20洗滌包被的板3X。加入100μl兔抗-綿羊IgG(以1∶2000稀釋于1XPBS，pH7.4，-0.05％吐溫20中)。于室溫下孵育1小時，緩緩振搖。用1XPBS，pH7.4，-0.05％吐溫20洗滌包被的板3X。加入100μl的底物(10ml蒸餾水，100μl的TMB(10mg/ml)，和1μl的過氧化氫)。待產(chǎn)生顏色時用25μl的8N硫酸停止反應。用MicroPlateReader@450nM對小孔讀數(shù)。對每個樣品及其濃度將培養(yǎng)基中的ApoB作為對照的％作圖。并從圖上測定IC50。實施例63VCAM-1分析割裂細胞將2到4個融合的P150板用胰蛋白酶消化并將細胞轉移到50ml的錐形離心管。將細胞制成小丸，重新懸浮，并用臺盼蘭排阻法計數(shù)。將細胞按36,000細胞/mL的濃度重新懸浮，并按每孔分配1mL。將細胞分裝進24孔組織培養(yǎng)板中。每孔中的細胞應在第二天有約90-95％的融合。細胞不應老于細胞傳代8?；衔锏闹苽渌苄曰衔锘衔镩_始以50μM和10μM進行篩選。在培養(yǎng)介質中制備各化合物的50mM貯存溶液。將貯存溶液稀釋至5mM和1mM。當將10μL的5mM溶液加入至小孔中(1mM介質/孔)。最終濃度為50μM。加入10μL的1mM溶液至小孔中將得到最終濃度10μM。水不溶性化合物將在培養(yǎng)介質中但不進入溶液的化合物以25mM的濃度重新懸浮在DMSO。然后將貯存液在培養(yǎng)介質中稀釋至最終濃度。抽吸出舊的介質并與化合物一道加入1mL的新介質。例如，如果最終濃度為50μM，則每毫升的培養(yǎng)介質加入2μl的25mM貯存液。對較低的濃度用50mM溶液稀釋。加入化合物將化合物加至板中(各化合物重復二次)。一個板用于VCAM表達而另一個用以ICAM表達。在加入化合物后，立即于各孔中加入TNF。每個孔通常加入100單位/mL的TNF。由于各批TNF在單位數(shù)上不同，每個新的批號都需滴定以測定最佳濃度。因此該濃度將會變化。如果使用100單位/mL，則將TNF稀釋至10單位/μL并于每孔中加入10μL。將板于37℃，5％CO2中孵育過夜(約16小時)。于次日于顯微鏡下檢查板是否存在任何可見到的毒性。記錄下任何細胞的死亡，碎片，或形態(tài)學的改變，以及不溶性的化合物(顆粒或混濁)。實施例64ELISA分析為了測定MCP-1，保存培養(yǎng)介質(500μL)并冷凍在-70℃。用約1ml/孔的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)或PBS洗滌細胞一次。緩緩倒出洗滌溶液而后于紙巾上輕拍板。加入250μL/孔的HBSS+5％FCCS于空白(無主要抗體的小孔)或250μL/孔的稀釋在HBSS+5％FCS中的初級抗體。于37℃孵育30分鐘。用5mL/孔HBSS或PBS洗滌小孔二次并在最后一次洗滌后于紙巾上輕拍板。于每個小孔中(包括空白孔，即無初級抗體的孔)加入250μL/孔的稀釋在HBSS+5％FCC中的HRP-偶聯(lián)的二級抗體。于37℃孵育30分鐘。用5mL/孔的HBSS或PBS洗滌小孔四次并在最后一次洗滌后于紙巾上輕拍板。加入250μL/孔的底物溶液。于黑暗中在室溫孵育直至呈現(xiàn)足夠的顏色(藍色)。注意孵育的持續(xù)時間(一般15～30分鐘)。加入75μL/孔阻止劑溶液(8N硫酸)，并于A450nm讀數(shù)?？贵w和溶液1.在使用前立即制備底物溶液并含有水10mL30％過氧化氫1μLTMB(3，3′，5，5′-四100μL甲基聯(lián)苯胺)TMB貯存液于10mgTMB中，加入1mL丙酮。于4℃避光保存。2.VCAM-1Ab貯存物。1μg/μL最終濃度0.25μg/mL混合25μL貯存物VCAM-1(SouthernBiotechnology)和10mLHBSS+5％FCS3.ICAM-1Ab貯存物。1μg/μL最終濃度0.25μg/mL混合25μL貯存物ICAM-1(SouthernBiotechnology)和10mLHBSS+5％FCS4.二級AbHRP-結合的山羊抗小鼠IgG稀釋成1∶500混合20μL貯存物(SouthernBiotechnology)和10mLHBSS+5％FCS式(I)和(II)的化合物的抑制程度是用描述在實施例62-64的方法測定的。結果列于表1中。表1表VI(續(xù)10)</tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables>藥物組合物可以通過局部，全身或透皮施用組合物，它包括有效量的式(I)或式(II)化合物或其可藥用的鹽，任選地在可藥用的載體或稀釋劑中，來治療患有任何上述病況的哺乳動物，尤其是人。該組合物是在有效劑量范圍內，以皮下的，靜脈的，腹膜內的，肌內的，非腸道的，口服的，粘膜下層的，通過吸入，通過緩釋斑途徑透皮的，或局部的方式施用以治療靶病況?？梢酝ㄟ^使用常規(guī)技術或通過在類似情況觀察得到的結果容易地確定有效劑量。為確定有效劑量，應考慮一些因素，包括但不局限于患者種屬；其大小，年齡，和一般健康狀況；患有的具體疾病；疾病患有情況或嚴重程度；個體患者的反應，施用的特殊化合物；施用方式；施用制劑的生物利用度特性；選擇的劑量方案；合用藥物的使用。用于所有本文所述病況的典型全身用劑量范圍為從每天0.1mg/kg至500mg/kg的體重，作為單次每天劑量或多次每天劑量。對所述的病況的優(yōu)選劑量范圍是每天5-1500mg。對期望病況的更為特別優(yōu)選的劑量范圍是每天25-750mg。局部施用的典型劑量的范圍為從0.001至100％按活性化合物重量計。以足夠長的時間施用化合物來緩解不希望的癥狀和與治療病況相關的臨床癥狀?；钚曰衔锸前诳伤幱玫妮d體或稀釋劑中的，它的量是在體內足夠向患者輸送治療量的化合物但無嚴重的毒性反應?；钚曰衔镌谒幬锝M合物中的濃度將取決于藥物的吸收，失活，和排泄速度以及那些本領域技術人員所知的其它因素。要注意的是劑量也會因為需緩解病況的嚴重性而變化。需進一步理解的是對于任何具體對象，應當隨時間按照個體需要和專業(yè)人員的判斷施行給藥或指導施用組合物來調整具體的劑量方案，并且在這里提出的劑量范圍僅是舉例性的而并不意在局限權利要求組合物的范圍或應用?；钚猿煞菘梢粤⒓词┯?，或可以分成一些小的劑量以不同時間間隔加以施用。用于全身輸送時，活性化合物的優(yōu)選施用模式是口服?？诜M合物通常將包括惰性稀釋劑或可服用的載體?？梢詫⑺鼈儼诿髂z膠囊中或壓制成片。用于口服治療給藥，可以將活性化合物與賦形劑摻合并以片劑，錠劑，或膠囊劑形式使用。可以包括藥物相配伍的粘合劑，和/或輔助物質作為組合物的一部分。片劑，丸劑，膠囊劑，錠劑等可以包含任何以下成份，或有相近性質的化合物粘合劑如微晶纖維素，西黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸，Prinogel，或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；aglidant如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或香味劑如歐薄荷，水楊酸甲酯，或橙子香料。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型物質外，它可以包含液體載體例如脂肪油。此外，劑型可以包含各種修飾劑量單位的物理形式的其它物質，例如，糖包衣，蟲膠或其它腸溶的試劑。可以施用化合物或其鹽作為酏劑，混懸劑，糖漿劑，糯米紙囊劑，咀嚼膠等的組分。除了活性劑外，糖漿劑可以包含蔗糖作為甜味劑和一些防腐劑，染料和加色劑及香料?？梢詫⒒衔锱c其它不損害期望作用的活性物質，或與補充期望作用的物質相混合?？梢詫⒒钚曰衔锱c其它用于治療心血管疾病的藥物聯(lián)合施用，這包括降血脂劑如普羅布考和煙酸；血小板聚集抑制劑如阿司匹林；抗血栓形成劑如芐丙酮香豆素鈉；鈣通道拮抗劑如維拉帕米，地爾硫，和硝苯地平；血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑如卡托普利和恩那普利，和β-阻斷劑如心得安，terbutalol，和拉貝洛爾。可以將化合物與非甾體抗炎劑聯(lián)合施用，如布洛芳，吲哚美辛，苯氧布洛芳，甲芬那酸，氟芬那酸，舒林酸。也可以與皮質激素類一起施用化合物。用于非腸道的，經(jīng)皮的，皮下的，或局部應用的溶液劑或混懸劑可以包含以下組分無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成的溶劑；抗菌劑如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸，緩沖劑如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽和張度的調節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖?？梢杂盟峄驂A如鹽酸或氫氧化鈉調節(jié)pH。非腸道給藥制劑可以包裝在安瓿，一次性注射器或玻璃或塑料制的多劑量小瓶中。如果是靜脈給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水，制菌的水，CremophorELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸緩沖鹽水(PBS)。在優(yōu)選實施方案中，活性化合物是與載體一起制備的，它將保護化合物防止從體內快速的消除，例如控釋制劑，包括植入劑和微囊輸送系統(tǒng)?？梢圆捎每缮锝到獾模锵嗳菪缘亩嗑畚铮缫蚁┮宜嵋蚁?，多聚酸酐，多聚乙醇酸，膠原，多聚原酸酯，多聚乙酸。對那些本領域技術人員，用于制備這種制劑的方法是顯而易見的。這些物質也可以從Alza公司和Nova制藥公司購買得到。脂質體懸浮液(包括靶向感染細胞的脂質體，利用針對病毒抗原的單克隆抗體)也是優(yōu)選的可藥用載體。這些可以依照那些本領域技術人員已知的方法加以制備，例如，如在美國專利No.4,522,811(本文將其全部以參考文獻列入)中所述。例如，脂質體制劑可以通過將適當?shù)闹|(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺，硬脂酰磷脂酰膽堿，二十烷酰磷脂酰膽堿，和膽固醇)溶解于無機溶劑中然后將其蒸發(fā)，在容器表面上剩余一薄層干了的脂質。然后向容器中加入化合物的水溶液。然后用手攪拌該容器以從容器邊上游離脂質物質并分散脂質積聚物，從而形成脂質體懸浮劑。局部應用的合適的賦形劑或載體可以用常規(guī)技術制備，如洗劑，混懸浮，軟膏劑，霜劑，凝膠劑，酊劑，噴霧劑，粉劑，糊劑，緩劑透皮膜片(patches)，施用于直腸，陰道，鼻或口腔粘膜的栓劑，除了以上列出的用做全身給藥的其它物質外，稠化劑，潤滑劑，和穩(wěn)定劑可以用作制劑局部應用的組合物。稠化劑的實施例包括黃凡士林，蜂蠟，黃單胞菌膠或聚乙烯，濕潤劑如山梨糖醇，潤滑劑如礦物油，羊毛脂和其衍生物，或角鯊烯。從前面本發(fā)明的詳細敘述中，本發(fā)明涉及的抑制VCAM-1表達的化合物的修飾和變化以及對治療由VCAM-1表達介導疾病的方法對那些本領域技術人員是顯而易見的。這樣的修飾和變化與所附的權利要求范圍相一致。權利要求1.式(I)化合物或其可藥用的鹽其中，X是O，S，SO，SO2，CH2或NH；間隔基為選自一組包括-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-(CH2)n-N-，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-S-，-(CH2O)-，-(OCH2)-，-(SCH2)-，-(CH2S-)，-(芳基-O)-，-(O-芳基)-，-(烷基-O)-，-(O-烷基)-；n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基硫基，取代或未取代的烷基硫烷基，取代或未取代的烷基亞磺?；?，取代或未取代的烷基亞磺?；榛〈蛭慈〈耐榛酋；?，取代或未取代的烷基磺?；榛?，NH2，NHR，NR2，SO2-OH，OC(O)R，C(O)OH，C(O)OR，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2；R是烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，取代的芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)。R1和R2獨立地為可以有取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基或芳烷基；和在R1或R2基團上的取代基選自一組包括氫，鹵素，烷基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸?；R3和R4獨立地為任何基團，但它并不影響分子所期望的特性，這樣的基團包括H，鹵素，或R1。2.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中X是S，SO，或SO2；間隔基是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO；n是0-10；Y是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，NH2，NHR，NR2，烷基，取代的烷基，酰氧基，取代的酰氧基；R是烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，或硝基取代的雜芳基，或當R基連接至氮原子上時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地是直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。3.權利要求2的化合物，或其可藥用的鹽，選自一組式(I)的化合物，其中X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3，5-二-叔丁基-4-羧基丙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝1-乙酰氧基-1-甲基乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2，4-二硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-三氟甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧基呋喃基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(N，N-二甲基)亞磺酰氨基苯基；X＝SO；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝SO2；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-乙酰氧基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-氟苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝乙磺酸；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-二甲氨基甲基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)3-；Y＝二甲氨基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)5-；Y＝乙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(2-羥基)乙基苯基。4.用于治療由VCAM-1的表達所介導的疾病的藥物組合物，它包括一種有效量的權利要求1，2或3的任一化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。5.用于治療由VCAM-1的表達所介導的疾病的一種方法，它包括向患者施用權利要求1，2或3中任一權利要求的式(I)化合物，或其可藥用的鹽，任選地在可藥用的載體中。6.權利要求5的方法，其中疾病為心血管疾病。7.權利要求6的方法，其中心血管疾病選自包括動脈粥樣硬化，后-血管成形術再狹窄，冠狀動脈疾病，心絞痛，或小動脈疾病。8.權利要求5的方法，其中疾病是炎性疾病。9.權利要求8的方法，其中炎性疾病選自包括風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，哮喘，皮炎，多發(fā)性硬化和牛皮癬。10.式(II)化合物或其可藥用的鹽其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是任何不影響分子所要求的性質的基團，包括氫，可以有取代的直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基，取代的烷芳基，芳烷基或取代的芳烷基；在Ra，Rb，Rc和Rd基團上的取代基，它選自一組氫，鹵素，烷基，硝基，，氨基，鹵代烷基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基和酰氧基；Z選自一組包括氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳基，雜芳烷基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其中(a)當Ra，Rb，Rc和Rd都為叔-丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd都是叔丁基時，Z不能是琥珀酸基團。Re選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2；Rg選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基；Rh選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，O-磷酸酯，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2和其可藥用的鹽?；蛘?，在另一實施方案中，Re，Rg和Rh可以獨立地是可改善化合物水溶性的取代基，包括但不局限是C(O)-間隔基-SO3H中，其中間隔基如上所定義，C(O)-間隔基-SO3M，其中M是用于形成可藥用鹽的金屬，例如鈉，C(O)-間隔基-PO3H2，C(O)-間隔基-PO3M2，C(O)-間隔基-PO3HM，C(O)-間隔基-PO4H，C(O)-間隔基-PO4M，SO3M，-PO3H2，-PO3M2，-PO3HM，環(huán)磷酸鹽，多烴基烷基，碳水化合物基團，C(O)-間隔基-[O(C1-3烷基)p]n，其中n如上所定義和p是1，2或3，-[O(C1-3烷基)p]n，羧基低級烷基，低級烷基羰基低級烷基，N，N-二烷基氨基低級烷基，吡啶基低級烷基，咪唑基低級烷基，嗎啉基低級烷基，吡咯烷基低級烷基，噻唑啉基低級烷基，哌啶基低級烷基，嗎啉基低級羥基烷基，N-吡咯基，哌嗪基低級烷基，N-烷基哌嗪基低級烷基，三氮唑基低級烷基，四氮唑基低級烷基，四氮唑氨基低級烷基，或噻唑基低級烷基。11.權利要求10的化合物或其可藥用的鹽，其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫或直鏈的，支鏈的，或環(huán)狀的C1-10烷基；Z選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其條件是(a)當Ra，Rb，Rc和Rd各是叔丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd各是叔丁基時，Z不能是琥珀酸殘基。12.權利要求11的化合物，或其可藥用的鹽，選自式(II)的化合物，其中Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-硝基苯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(CH2)2-COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(5-硝基呋喃-2-基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧基丙基；Ra＝1-甲基乙基，Rb＝叔丁基，Rc＝甲基，和Rd＝甲基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙?；?；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝叔丁基羰基氧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝3-羧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-(CONH2)乙?；?；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-羧乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-甲氧基羰基乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-甲基銨(鹽酸鹽)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基-乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基甲基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基)乙氧基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝環(huán)氧乙烷基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-羧甲基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4-三羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-N，N-二甲氨基苯乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基(L-精氨酸酯)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-甲氧基羰基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃半乳糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(N，N-二乙氨基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝1，3-二羧丙基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(1，3-二乙氧基羰基)丙氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基-4-羧甲基氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(5-氨基-5-羧基)丙基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-乙基羰基氧丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-四氮唑基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONHCH(COOet)CH2CH2(COOet)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4，5，6-五羥基己烷；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-(2-羥基苯基氧磷氧基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2，2-二甲基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙酰氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙酰氧基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CH(OH)CH2NH(2，3，4，5，6-五羥基)己烷；13.用于治療由表達VCAM-1所介導的疾病的藥物組合物，它包括有效量的權利要求10，11或12的任一化合物，或其可藥用的鹽，和可藥用的載體。14.用于治療由表達VCAM-1所介導的疾病的方法，它包括向患者施用有效量的權利要求10，11或12中的任一化合物，或其可藥用的鹽，任選地在可藥用的載體中。15.權利要求14的方法，其中疾病是心血管疾病。16.權利要求15的方法，其中心血管疾病選自包括動脈粥樣硬化，后-血管成形術再狹窄，冠狀動脈疾病，心絞痛，和小動脈疾病。17.權利要求14的方法，其中疾病是炎性疾病。18.權利要求17的方法，其中炎性疾病選自包括類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，哮喘，皮炎，多發(fā)性硬化和牛皮癬。19.權利要求6的方法，包括將化合物與選自下述的任一種心血管藥物聯(lián)合施用，其它心血管藥物選自降血脂劑，血小板聚積抑制劑，抗血栓形成劑，鈣通道阻斷劑，血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑，和β-阻斷劑。20.權利要求15的方法，包括將化合物與選自下述的任一種心血管藥物聯(lián)合施用，其它心血管藥物選自降血脂劑，血小板聚積抑制劑，抗血栓形成劑，鈣通道阻斷劑，血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑，和β-阻斷劑。21.權利要求8的方法，包括將化合物與任一種抗炎藥物聯(lián)合施用。22.權利要求16的方法，包括將化合物與任一種抗炎藥物聯(lián)合施用。23.使用式(I)化合物或其可藥用的鹽來抑制VCAM-1，其中式(I)具有結構其中，X是O，S，SO，SO2，CH2或NH；間隔基為選自一組包括-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-(CH2)n-N-，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-S-，-(CH2O)-，-(OCH2)-，-(SCH2)-，-(CH2S-)，-(芳基-O)-，-(O-芳基)-，-(烷基-O)-，-(O-烷基)-；n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基硫基，取代或未取代的烷基硫烷基，取代或未取代的烷基亞磺?；?，取代或未取代的烷基亞磺?；榛〈蛭慈〈耐榛酋；〈蛭慈〈耐榛酋；榛琋H2，NHR，NR2，SO2-OH，OC(O)R，C(O)OH，C(O)OR，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2；R是烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，取代的芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)。R1和R2獨立地為可以有取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基或芳烷基；和在R1或R2基團上的取代基選自一組包括氫，鹵素，烷基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸籖3和R4獨立地為任何基團，但它并不影響分子所期望的特性，這樣的基團包括H，鹵素，或R1。24.如在權利要求23中所要求的化合物或其可藥用鹽的用途，其中X是S，SO，或SO2；間隔基是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO；n是0-10；Y是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，NH2，NHR，NR2，烷基，取代的烷基，酰氧基，取代的酰氧基；R是烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，或硝基取代的雜芳基，或當R基連接至氮原子上時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地是直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。25.如在權利要求23中所要求的化合物或其可藥用鹽的用途，式(I)化合物選自，其中X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3，5-二-叔丁基-4-羧基丙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝1-乙酰氧基-1-甲基乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2，4-二硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-三氟甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧基呋喃基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(N，N-二甲基)亞磺酰氨基苯基；X＝SO；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝SO2；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-乙酰氧基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-氟苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝乙磺酸；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-二甲氨基甲基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)3-；Y＝二甲氨基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)5-；Y＝乙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(2-羥基)乙基苯基。26.式(I)化合物或其可藥用的鹽，用于治療由VCAM-1介導的疾病，其中式(I)具有結構其中，X是O，S，SO，SO2，CH2或NH；間隔基為選自一組包括-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-(CH2)n-N-，-(CH2)n-O-，-(CH2)n-S-，-(CH2O)-，-(OCH2)-，-(SCH2)-，-(CH2S-)，-(芳基-O)-，-(O-芳基)-，-(烷基-O)-，-(O-烷基)-；n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；Y是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基硫基，取代或未取代的烷基硫烷基，取代或未取代的烷基亞磺?；〈蛭慈〈耐榛鶃喕酋；榛?，取代或未取代的烷基磺?；〈蛭慈〈耐榛酋；榛琋H2，NHR，NR2，SO2-OH，OC(O)R，C(O)OH，C(O)OR，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2，SO2NH2，SO2NHR，SO2NR2；R是烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，取代的芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或當連接至氮原子時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)。R1和R2獨立地為可以有取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基或芳烷基；和在R1或R2基團上的取代基選自一組包括氫，鹵素，烷基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸?；R3和R4獨立地為任何基團，但它并不影響分子所期望的特性，這樣的基團包括H，鹵素，或R1。27.如在權利要求26中所要求的式(I)化合物或其可藥用的鹽的用途，其中疾病是心血管疾病。28.如在權利要求26中所要求的式(I)化合物或其可藥用的鹽的用途，其中疾病是炎性疾病。29.如在權利要求26，27或28中所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽的用途，其中X是S，SO，或SO2；間隔基是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO；n是0-10；Y是芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，NH2，NHR，NR2，烷基，取代的烷基，酰氧基，取代的酰氧基；R是烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基，烷基-COOH，烷基-COO烷基，烷基-COO芳基，雜芳基，或硝基取代的雜芳基，或當R基連接至氮原子上時，兩個相鄰的R基團可以連接形成5至7元環(huán)；R1和R2獨立地是直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的C1-5烷基；R3和R4獨立地是氫。30.如在權利要求26，27或28中所要求的式(I)化合物或其可藥用的鹽的用途，式(I)化合物選自，其中X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3，5-二-叔丁基-4-羧基丙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-羧苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝1-乙酰氧基-1-甲基乙基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝3-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2，4-二硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-三氟甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-羧基呋喃基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(N，N-二甲基)亞磺酰氨基苯基；X＝SO；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝SO2；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-乙酰氧基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-甲基苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-氟苯基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝乙磺酸；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝2-二甲氨基甲基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)3-；Y＝二甲氨基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-(CH2)5-；Y＝乙酰氧基；X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；間隔基＝-CH2-；Y＝4-(2-羥基)乙基苯基。31.式(II)化合物或其可藥用的鹽抑制VCAM-1的用途，其中式(II)具有結構其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是任何不影響分子所要求的性質的基團，包括氫，可以有取代的直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基，取代的烷芳基，芳烷基或取代的芳烷基；在Ra，Rb，Rc和Rd基團上的取代基，它選自一組氫，鹵素，烷基，硝基，，氨基，鹵代烷基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸?；Z選自一組包括氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳基，雜芳烷基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其中(a)當Ra，Rb，Rc和Rd都為叔-丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd都是叔丁基時，Z不能是琥珀酸基團。Re選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2；Rg選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基；Rh選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，O-磷酸酯，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2和其可藥用的鹽?；蛘?，在另一實施方案中，Re，Rg和Rh可以獨立地是可改善化合物水溶性的取代基，包括但不局限是C(O)-間隔基-SO3H中，其中間隔基如上所定義，C(O)-間隔基-SO3M，其中M是用于形成可藥用鹽的金屬，例如鈉，C(O)-間隔基-PO3H2，C(O)-間隔基-PO3M2，C(O)-間隔基-PO3HM，C(O)-間隔基-PO4H，C(O)-間隔基-PO4M，SO3M，-PO3H2，-PO3M2，-PO3HM，環(huán)磷酸鹽，多烴基烷基，碳水化合物基團，C(O)-間隔基-[O(C1-3烷基)p]n，其中n如上所定義和p是1，2或3，-[O(C1-3烷基)p]n，羧基低級烷基，低級烷基羰基低級烷基，N，N-二烷基氨基低級烷基，吡啶基低級烷基，咪唑基低級烷基，嗎啉基低級烷基，吡咯烷基低級烷基，噻唑啉基低級烷基，哌啶基低級烷基，嗎啉基低級羥基烷基，N-吡咯基，哌嗪基低級烷基，N-烷基哌嗪基低級烷基，三氮唑基低級烷基，四氮唑基低級烷基，四氮唑氨基低級烷基，或噻唑基低級烷基。32.如在權利要求31中所要求的式(II)化合物或其可藥用的鹽的用途，其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫或直鏈的，支鏈的，或環(huán)狀的C1-10烷基；Z選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其條件是(a)當Ra，Rb，Rc和Rd各是叔丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd各是叔丁基時，Z不能是琥珀酸殘基。33.如在權利要求31中所要求的式(II)化合物或其可藥用的鹽的用途，式(II)的化合物選自，其中Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-硝基苯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(CH2)2-COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(5-硝基呋喃-2-基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧基丙基；Ra＝1-甲基乙基，Rb＝叔丁基，Rc＝甲基，和Rd＝甲基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙酰基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝叔丁基羰基氧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝3-羧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-(CONH2)乙酰基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-羧乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-甲氧基羰基乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-甲基銨(鹽酸鹽)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基-乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基甲基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基)乙氧基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝環(huán)氧乙烷基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-羧甲基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4-三羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-N，N-二甲氨基苯乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基(L-精氨酸酯)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-甲氧基羰基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃半乳糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(N，N-二乙氨基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝1，3-二羧丙基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(1，3-二乙氧基羰基)丙氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基-4-羧甲基氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(5-氨基-5-羧基)丙基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-乙基羰基氧丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-四氮唑基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONHCH(COOet)CH2CH2(COOet)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4，5，6-五羥基己烷；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-(2-羥基苯基氧磷氧基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2，2-二甲基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙酰氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙酰氧基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CH(OH)CH2NH(2，3，4，5，6-五羥基)己烷；34.式(II)化合物或其可藥用的鹽治療由VCAM-1介導的疾病的用途，其中式(II)化合物具有結構其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是任何不影響分子所要求的性質的基團，包括氫，可以有取代的直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷芳基，取代的烷芳基，芳烷基或取代的芳烷基；在Ra，Rb，Rc和Rd基團上的取代基，它選自一組氫，鹵素，烷基，硝基，，氨基，鹵代烷基，烷基氨基，二烷基氨基，?；王Ｑ趸?；Z選自一組包括氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳基，雜芳烷基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其中(a)當Ra，Rb，Rc和Rd都為叔-丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd都是叔丁基時，Z不能是琥珀酸基團。Re選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2；Rg選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基；Rh選自一組包括烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，烷氧基，取代的烷氧基，烷氧基烷基，取代的烷氧基烷基，NH2，NHR，NR2，單或多羥基取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，酰氧基，取代的酰氧基，COOH，COOR，-CH(OH)Rk，羥基，O-磷酸酯，C(O)NH2，C(O)NHR，C(O)NR2和其可藥用的鹽?；蛘撸诹硪粚嵤┓桨钢?，Re，Rg和Rh可以獨立地是可改善化合物水溶性的取代基，包括但不局限是C(O)-間隔基-SO3H中，其中間隔基如上所定義，C(O)-間隔基-SO3M，其中M是用于形成可藥用鹽的金屬，例如鈉，C(O)-間隔基-PO3H2，C(O)-間隔基-PO3M2，C(O)-間隔基-PO3HM，C(O)-間隔基-PO4H，C(O)-間隔基-PO4M，SO3M，-PO3H2，-PO3M2，-PO3HM，環(huán)磷酸鹽，多烴基烷基，碳水化合物基團，C(O)-間隔基-[O(C1-3烷基)p]n，其中n如上所定義和p是1，2或3，-[O(C1-3烷基)p]n，羧基低級烷基，低級烷基羰基低級烷基，N，N-二烷基氨基低級烷基，吡啶基低級烷基，咪唑基低級烷基，嗎啉基低級烷基，吡咯烷基低級烷基，噻唑啉基低級烷基，哌啶基低級烷基，嗎啉基低級羥基烷基，N-吡咯基，哌嗪基低級烷基，N-烷基哌嗪基低級烷基，三氮唑基低級烷基，四氮唑基低級烷基，四氮唑氨基低級烷基，或噻唑基低級烷基。35.如在權利要求34中所要求的式(II)化合物的用途，其中疾病是心血管疾病。36.如在權利要求34中所要求的式(II)化合物的用途，其中疾病是炎性疾病。37.如在權利要求34，35或36中所要求的式(II)的化合物或其可藥用鹽的用途，其中Ra，Rb，Rc和Rd獨立地是氫或直鏈的，支鏈的，或環(huán)狀的C1-10烷基；Z選自氫，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，鏈炔基，取代的鏈炔基，碳水化合物基團，-(CH2)-Re，-C(O)-Rg，和-C(O)-(CH2)n-Rh，其條件是(a)當Ra，Rb，Rc和Rd各是叔丁基時，Z不能是氫和(b)當Ra，Rb，Rc和Rd各是叔丁基時，Z不能是琥珀酸殘基。38.如在權利要求34，35或36中所要求的式(II)化合物，或其可藥用的鹽的用途，式(II)的化合物選自，其中Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-硝基苯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(CH2)2-COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(5-硝基呋喃-2-基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧基丙基；Ra＝1-甲基乙基，Rb＝叔丁基，Rc＝甲基，和Rd＝甲基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙酰基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝叔丁基羰基氧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝4-氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝H，和Rd＝H；Z＝3-羧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-(CONH2)乙?；?；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-羧乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-甲氧基羰基乙基)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-甲基銨(鹽酸鹽)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基-乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基甲基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(2-羥基-2-環(huán)氧乙烷基)乙氧基環(huán)氧乙烷-2-基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝環(huán)氧乙烷基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-羧甲基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4-三羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-N，N-二甲氨基苯乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧乙基(L-精氨酸酯)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-甲氧基羰基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃半乳糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(N，N-二乙氨基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧甲基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝1，3-二羧丙基氨基羰基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(1，3-二乙氧基羰基)丙氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羥基-4-羧甲基氨基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-(5-氨基-5-羧基)丙基氨基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-乙基羰基氧丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-羥基丁基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-四氮唑基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羥基丙烯基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONHCH(COOet)CH2CH2(COOet)；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡萄糖基甲基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4，5，6-五羥基己烷；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-(2-羥基苯基氧磷氧基)丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2，2-二甲基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羥基-3-乙酰氧基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙酰氧基-3-羥基丙基；Ra＝叔丁基，Rb＝叔丁基，Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CH(OH)CH2NH(2，3，4，5，6-五羥基)己烷；全文摘要本發(fā)明涉及用于抑制VCAM－1表達的方法及組合物這一領域,并且,具體地說是用于治療由VCAM－1介導的疾病,包括心血管的和炎性的疾病。文檔編號A01N37/02GK1263522SQ98807169公開日2000年8月16日申請日期1998年5月14日優(yōu)先權日1997年5月14日發(fā)明者P·K·索默斯,L·K·霍恩,C·Q·蒙申請人:阿特羅吉尼克斯公司