專利名稱：殺微生物的n－磺?；拾彼崛惭趸揭一０费苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式I的新型α-氨基酸衍生物。涉及這些化合物的制備方法以及含有至少一種這些化合物作為活性成分的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物。本發(fā)明還涉及所述組合物的制備以及該化合物或組合物在控制或預(yù)防植物病原性微生物對(duì)植物的侵染中的用途。
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其可能的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物
其中n是0或1；和R1是未被取代或可以被C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺?；?，C3-C8環(huán)烷基，氰基，C1-C6烷氧羰基，C3-C6鏈烯氧基羰基或C3-C6炔氧基羰基取代的C1-C12烷基；C3-C8環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C2-C12炔基；C1-C12鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或一起為四或五亞甲基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫；C1-C8烷基；羥基，C1-C4烷氧基，巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C8烷基；C3-C8鏈烯基；C3-C8炔基；C3-C8環(huán)烷基；C3-C8環(huán)烷基C1-C4烷基；或兩個(gè)基團(tuán)R2和R3與它們所鍵合的碳原子一起形成3-8元環(huán)；R4，R5，R6和R7相同或不同且各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R8是C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基；A是C1-C6亞烷基；以及B是任選為單或多核的取代或未取代的芳基；任選為單或多核的取代或未取代的雜芳基；C4-C12烷基；或C3-C8環(huán)烷基。
在上述定義中芳基的實(shí)例是苯基，萘基，蒽基，菲基。
雜芳基的實(shí)例是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，四嗪基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基。
這些芳基或雜芳基的取代基的實(shí)例是烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，苯基，苯基-烷基，這些基團(tuán)可以帶有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子；烷氧基；鏈烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；鹵代烷氧基；烷硫基；鹵代烷硫基；烷基磺酰基；甲?；?；鏈烷酰基；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；鏈烯氧基羰基；炔氧基羰基。
在上式I中，“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。
烷基，鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的，這同樣適用于其它含烷基、鏈烯基或炔基的基團(tuán)的烷基，鏈烯基或炔基部分。
取決于所述的碳原子數(shù)，烷基自身或作為另一取代基的一部分應(yīng)理解為是，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基及其異構(gòu)體，例如異丙基，異丁基，叔丁基或仲丁基，異戊基或叔戊基。環(huán)烷基取決于所述碳原子數(shù)是例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基。
取決于所述的碳原子數(shù)，作為基團(tuán)或其它基團(tuán)的結(jié)構(gòu)元的鏈烯基應(yīng)理解為是，例如，乙烯基，烯丙基，丁烯-2-基，丁烯-3-基，戊烯-1-基，戊烯-3-基，己烯-1-基，4-甲基-3-戊烯基或4-甲基-3-己烯基。
作為基團(tuán)或其它基團(tuán)的結(jié)構(gòu)元的炔基是例如乙炔基，丙炔-1-基，丙炔-2-基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，1-甲基-2-丁炔基，己炔-1-基，1-乙基-2-丁炔基，辛炔-1-基。
鹵代烷基可以具有一個(gè)或多個(gè)(相同或不同的)鹵原子，例如CHCl2，CH2F，CCl3，CH2C1，CHF2，CF3，CH2CH2Br，C2Cl5，CH2Br，CHClBr，CF3CH2等。
在式I化合物中存在至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子和/或至少一個(gè)不對(duì)稱硫原子意味著該化合物可以存在旋光異構(gòu)形式。由于存在可能的脂族C＝C雙鍵，也可以存在幾何異構(gòu)現(xiàn)象。式I意欲包括所有可能的異構(gòu)形式及其混合物。
優(yōu)選如下的式I化合物，其中R1是C1-C12烷基；C3-C8環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C2-C12炔基；C1-C12鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或一起為四或五亞甲基；R2是氫；R3是C1-C8烷基；羥基，C1-C4烷氧基，巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C8烷基；C3-C8鏈烯基；C3-C8炔基；C3-C8環(huán)烷基；或C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基；B是苯基；萘基；或由一個(gè)或兩個(gè)五或六元環(huán)形成且可含有1-4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳基；其中該苯基，萘基或雜芳基可任選帶有1-5個(gè)相同或不同的取代基，所述取代基選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基，這些基團(tuán)是未取代的或單至全鹵代的且鹵原子可以相同或不同；C1-C8烷氧基；C3-C8鏈烯氧基；C3-C8炔氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C1-C8鹵代烷氧基；C1-C8烷硫基；C1-C8鹵代烷硫基；C1-C8烷基磺?；?；甲?；籆2-C8鏈烷?；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；羧基；C1-C8烷氧基羰基；C3-C8鏈烯氧基羰基和C3-C8炔氧基羰基(亞組A)。
在亞組A的范圍內(nèi)，特別應(yīng)提及的是如下的那些式I化合物，其中R1是C1-C6烷基；C5-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C1-C6鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R3是C1-C8烷基；或C3-C6環(huán)烷基；R4是氫或C1-C4烷基；R5，R6和R7是氫；R8是C1-C6烷基；A是C1-C2亞烷基；以及B是苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基，它們各自為未取代的或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基，這些基團(tuán)是未取代的或單至全鹵代的且鹵原子可以相同或不同；C1-C8烷氧基；C3-C8鏈烯氧基；C3-C8炔氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C1-C8鹵代烷氧基；C1-C8烷硫基；C1-C8鹵代烷硫基；C1-C8烷基磺酰基；甲?；籆2-C8鏈烷?；涣u基；鹵素；氰基；硝基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；羧基；C1-C8烷氧基羰基；C3-C8鏈烯氧基羰基和C3-C8炔氧基羰基(亞組B)。
在亞組B的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選如下一組的式I化合物，其中n是0；R1是C1-C6烷基；C1-C6鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是C1-C4烷基；R3是C3-C4烷基；或環(huán)丙基；R4是氫或甲基；R8是C1-C2烷基；A是亞甲基；以及B是苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，苯并噻吩基，它們各自為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，苯基，這些基團(tuán)是未取代的或單至全鹵代的且鹵原子可以相同或不同；C1-C8烷氧基；C3-C8鏈烯氧基；C3-C8炔氧基；C1-C8鹵代烷氧基；C1-C8烷硫基；C1-C8鹵代烷硫基；C1-C8烷基磺?；患柞；?；C1-C8鏈烷?；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；和C1-C8烷氧基羰基(亞組Ca)。
在亞組Ca范圍內(nèi)的一個(gè)特別組包括如下的式I化合物，其中R1是C1-C4烷基；或二甲氨基；R3是2-丙基；R8是甲基；B是苯基，萘基，它們各自為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，C1-C8鹵代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8鹵代烷氧基，C1-C8烷硫基，C1-C8鹵代烷硫基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8烷氧基羰基(亞組Cb)。
在亞組Ca范圍內(nèi)的另一尤為優(yōu)選組包括如下的式I化合物，其中R1是C1-C4烷基；或二甲氨基；R3是2-丙基；R8是甲基；B是噻吩基，吡啶基，它們各自為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，C1-C8鹵代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8鹵代烷氧基，C1-C8烷硫基，C1-C8鹵代烷硫基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8烷氧基羰基(亞組Cc)。
已經(jīng)有人建議將某些具有不同結(jié)構(gòu)的α-氨基酸衍生物用于控制植物損傷性真菌(例如在EP-398072，EP-425925，DE-4026966，EP-477639，EP-493683，DE-4035851，EP-487154，EP-496239，EP-550788和EP-554729中)。然而，這些制劑的作用并不令人滿意。令人驚奇的是，使用式I的化合物結(jié)構(gòu)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有高度活性的新型殺微生物劑。
式I化合物可以按如下制備a)使式II的取代氨基酸或其羧基活化的衍生物
其中基團(tuán)R1，R2和R3以及n如上所定義，若需要在催化劑存在下，若需要在一種酸結(jié)合劑存在下以及若需要在一種稀釋劑存在下與式III的胺反應(yīng)
其中R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義。
進(jìn)行本發(fā)明方法a)所需的式II氨基酸衍生物是本身已知的。
式III的胺是新穎的且本發(fā)明也涉及該胺。
式III的胺可以按照下述方法aa)制備。
式II氨基酸的合適羧基活化的衍生物包括任何羧基活化的衍生物，如酰鹵，例如酰氯；還有對(duì)稱或混合的酸酐，如混合的O-烷基羧酸酐；以及活化的酯，如對(duì)硝基苯基酯或N-羥基琥珀酰亞胺酯，以及使用縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-雙(五亞甲基)脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(pyrrolidino)鏻六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽就地生成的氨基酸的活化形式。
對(duì)應(yīng)于式II氨基酸的混合酸酐可以通過使式II的氨基酸與氯甲酸酯如氯甲酸烷基酯，優(yōu)選氯甲酸異丁基酯反應(yīng)而制備，該反應(yīng)若需要在一種酸結(jié)合劑如無機(jī)或有機(jī)堿，例如叔胺如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉的存在下進(jìn)行。
式II氨基酸或式II氨基酸的羧基活化的衍生物與式III胺的反應(yīng)在惰性稀釋劑中進(jìn)行，該惰性稀釋劑如芳族、非芳族或鹵代烴，例如氯代烴，如二氯甲烷或甲苯；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯；酰胺類，如二甲基甲酰胺；腈類，如乙腈；或醚類，如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或叔丁基甲基醚；或在這些惰性稀釋劑的混合物中進(jìn)行，若需要在一種酸結(jié)合劑如無機(jī)或有機(jī)堿，例如叔胺如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉的存在下在-80℃至+150℃，優(yōu)選-40℃至+40℃的溫度下進(jìn)行。b)將式I′的化合物氧化
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義，條件是取代基R1，R2，R3和B都不能含有硫醇或烷硫基。
合適的氧化劑包括有機(jī)氧化劑如烷基過氧化氫，例如氫過氧化枯基，以及無機(jī)氧化劑如過氧化物，例如過氧化氫和過渡金屬氧化物，如三氧化鉻，以及過渡金屬氧化物鹽，如高錳酸鉀、重鉻酸鉀或重鉻酸鈉。
式I′化合物與氧化劑的反應(yīng)在惰性稀釋劑如水或酮類，如丙酮中，或在這些惰性稀釋劑的混合物中，若需要在一種酸存在下或若需要在一種堿存在下，于-80℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。c)使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8以及n如上所定義，與式V化合物反應(yīng)
其中A和B如上所定義以及其中Y為離去基團(tuán)。
合適的離去基團(tuán)包括鹵化物，例如氯化物或溴化物，以及磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)在惰性稀釋劑中進(jìn)行。稀釋劑的例子如下芳族、非芳族或鹵代烴，例如二氯甲烷或甲苯；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯；酰胺類，如二甲基甲酰胺；腈類，如乙腈；或醚類，如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或叔丁基甲基醚；醇類，如甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇或叔丁醇；二甲亞砜；或水；或這些惰性稀釋劑的混合物。式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)若需要在一種酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行。合適的酸結(jié)合劑包括無機(jī)或有機(jī)堿，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇鹽或碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鈉或碳酸鉀。溫度為-80℃至+200℃，優(yōu)選0℃至+120℃。d)使式VI的磺酸或亞磺酸，或磺酸或亞磺酸衍生物
其中R1和n如上所定義，且其中X分別為OH基團(tuán)或離去基團(tuán)，與式VII的胺反應(yīng)
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義。
本發(fā)明還涉及式VII的化合物及其制備。
方法d)所需的式VI的磺酸或亞磺酸，或磺酸或亞磺酸衍生物本身是已知的。所需的式VII的胺是新穎的且本發(fā)明也涉及該胺；它們可以按照下面的方法bb)制備。
合適的式VI的磺酸或亞磺酸衍生物包括任何其中X為離去基團(tuán)的化合物，如磺酰鹵或亞磺酰鹵，例如磺酰氯或亞磺酰氯；還有對(duì)稱或混合酐；以及使用縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑就地生成的磺酸或亞磺酸的活化形式。
式VI的磺酸或亞磺酸，或磺酸或亞磺酸衍生物與式VII的胺的反應(yīng)在惰性稀釋劑中，若需要在一種酸結(jié)合劑存在下于-80℃至+150℃，優(yōu)選-20℃至+60℃的溫度下進(jìn)行，所述惰性稀釋劑如芳族、非芳族或鹵代烴，例如氯代烴，如二氯甲烷或甲苯；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯；酰胺類，如二甲基甲酰胺；腈類，如乙腈；或醚類，如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或叔丁基甲基醚；或水；或這些惰性稀釋劑的混合物；所述酸結(jié)合劑如無機(jī)或有機(jī)堿，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，或例如叔胺，如三乙胺，吡啶，N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉。e)使式I”的炔
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A和n如上所定義，與芳基鹵或雜芳基鹵，優(yōu)選芳基碘或雜芳基碘反應(yīng)。
式I”的炔例如由WO95/30651已知。
式I”的炔與芳基鹵或雜芳基鹵的反應(yīng)在惰性稀釋劑中，若需要在一種酸結(jié)合劑存在下，若需要在一種或多種過渡金屬鹽存在下以及若需要在一種或多種過渡金屬配合物或過渡金屬配合物鹽如雙(三芳基或三烷基)二鹵化鈀，例如雙(三苯基膦)二鹵化鈀的存在下于-80℃至+200℃，優(yōu)選0℃至+60℃的溫度下進(jìn)行，所述惰性稀釋劑如芳族、非芳族或鹵代烴，例如氯代烴，如二氯甲烷，氯仿或甲苯；酰胺類，如二甲基甲酰胺；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；亞砜類，如二甲亞砜；或這些惰性稀釋劑的混合物；所述酸結(jié)合劑如無機(jī)或有機(jī)堿，如叔胺，如三乙胺，N-甲基哌啶或吡啶；所述過渡金屬鹽如鹵化銅或鹵化鈀，例如碘化銅或二氯化鈀。
重要的中間體可以按如下制備aa)可以按照下列方法變體制備式III的胺方法變體1
方法變體2
方法變體3
方法變體4
步驟A包括用式V的化合物烷基化一種酚。該反應(yīng)如方法c)所述進(jìn)行。
步驟B包括芳族醛與硝基甲烷的反應(yīng)。這兩種反應(yīng)物的反應(yīng)在惰性稀釋劑如有機(jī)羧酸，例如乙酸中，任選在該羧酸的銨鹽如乙酸銨存在下在0℃至+200℃的溫度下進(jìn)行。
步驟C包括還原不飽和的氮化合物。該反應(yīng)在惰性稀釋劑如醚類，如乙醚、二噁烷或四氫呋喃或醇類如甲醇、乙醇或異丙醇中進(jìn)行，使用氫化硼、氫化硼配合物，如氫化硼與四氫呋喃的配合物、堿金屬的硼氫化物、堿金屬的氫化鋁化合物，如氫化鋁鋰、或烷氧基氫化鋁，或使用氫，若需要在過渡金屬或過渡金屬化合物，例如鎳的存在下在-50℃至+250℃的溫度下進(jìn)行。
步驟D包括醛或酮與羥胺或羥胺鹽的反應(yīng)。該反應(yīng)在惰性稀釋劑如醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇，醚類如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，酰胺類如二甲基甲酰胺或水中，或在這些惰性稀釋劑的混合物中進(jìn)行，若需要在有機(jī)或無機(jī)堿，如叔胺如三乙胺，含氮的雜芳族化合物，如吡啶，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀存在下在-20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
步驟E包括低級(jí)烷基酯的水解。該反應(yīng)在惰性稀釋劑如醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇，醚類如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，鹵代烴類如二氯甲烷或水中，或在這些惰性稀釋劑的混合物中進(jìn)行，若需要在堿，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下或在酸如硫酸、鹽酸或三氟乙酸存在下在-20℃至+160℃的溫度下進(jìn)行。
步驟F包括羧酸或該羧酸的活化衍生物與疊氮酸或該酸的鹽的反應(yīng)。合適的羧基活化衍生物包括任何羧基活化衍生物，如酰鹵，例如酰氯；以及對(duì)稱或混合酐，例如混合的O-烷基羧酸酐。疊氮酸的合適鹽包括例如堿金屬或堿土金屬的疊氮化物，如疊氮化鈉。該反應(yīng)在稀釋劑如烴類，例如甲苯或二甲苯，鹵代烴類，例如氯仿，醚類如二噁烷，酮類如丙酮或甲乙酮，醇類如叔丁醇或在水或這些稀釋劑的混合物中進(jìn)行，若需要在酸如無機(jī)酸，例如硫酸或鹽酸存在下在-40℃至+200℃的溫度下進(jìn)行。bb)所需的式VII胺可以按照下列反應(yīng)序列制備
在第一步中，通式XIII的氨基酸衍生物或其羧基活化的衍生物與通式XII的胺反應(yīng)，若需要在催化劑存在下，若需要在一種酸結(jié)合劑存在下以及若需要在稀釋劑存在下。
式XIII氨基酸的合適羧基活化的衍生物包括任何羧基活化的衍生物，如酰鹵，例如酰氯；還有對(duì)稱或混合的酸酐，如混合的O-烷基羧酸酐；以及活化的酯，如對(duì)硝基苯基酯或N-羥基琥珀酰亞胺酯，以及使用縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽就地生成的氨基酸的活化形式。
對(duì)應(yīng)于式XIII氨基酸的混合酸酐可以通過使式XIII的氨基酸與氯甲酸酯如氯甲酸烷基酯，優(yōu)選氯甲酸異丁基酯反應(yīng)而制備，該反應(yīng)若需要在一種酸結(jié)合劑如無機(jī)或有機(jī)堿，例如叔胺如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉的存在下進(jìn)行。
式XIII氨基酸或式XIII氨基酸的羧基活化的衍生物與式XII胺的反應(yīng)在惰性稀釋劑中進(jìn)行，該惰性稀釋劑如芳族、非芳族或鹵代烴，例如氯代烴，如二氯甲烷或甲苯；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯；酰胺類，如二甲基甲酰胺；腈類，如乙腈；或醚類，如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或叔丁基甲基醚；或在這些惰性稀釋劑的混合物中進(jìn)行，若需要在一種酸結(jié)合劑如無機(jī)或有機(jī)堿，例如叔胺如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉的存在下在-80℃至+150℃，優(yōu)選-40℃至+40℃的溫度下進(jìn)行。
在第二步中，式XIV的化合物與式V的化合物反應(yīng)。式XIV化合物與式V化合物的反應(yīng)在惰性稀釋劑中進(jìn)行?？商峒跋铝邢♂寗┳鳛閷?shí)例芳族、非芳族或鹵代烴，例如二氯甲烷或甲苯；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯；酰胺類，如二甲基甲酰胺；腈類，如乙腈；或醚類，如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或叔丁基甲基醚；醇類，如甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇或叔丁醇；二甲亞砜；或水；或這些惰性稀釋劑的混合物。式XIV化合物與式V化合物的反應(yīng)若需要在一種酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行。合適的酸結(jié)合劑包括無機(jī)或有機(jī)堿，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇鹽或碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。溫度為-80℃至+200℃，優(yōu)選0℃至+120℃；或者該反應(yīng)如方法c)所述進(jìn)行。
在第三步中，式XV化合物進(jìn)行酸解。式XV化合物與無機(jī)或有機(jī)酸如礦物酸，例如鹽酸或硫酸，或羧酸，例如乙酸或三氟乙酸，或磺酸，例如甲磺酸或?qū)妆交撬岬姆磻?yīng)若需要在惰性稀釋劑中進(jìn)行，該稀釋劑如芳族、非芳族或鹵代烴，例如氯代烴，如二氯甲烷或甲苯；酮類，如丙酮；酯類，如乙酸乙酯；醚類，如四氫呋喃或二噁烷；或水；反應(yīng)溫度為-40℃至+150℃。若需要，也可以使用不同酸的混合物和不同稀釋劑的混合物，或該酸本身也可用作稀釋劑。
式I化合物在室溫下為油狀物或固體且具有有價(jià)值的殺微生物性能。它們可以用于農(nóng)業(yè)領(lǐng)域或相關(guān)領(lǐng)域以預(yù)防或治愈性地防治植物損傷性微生物。本發(fā)明式I化合物的特征在于在低施用率下不僅具有優(yōu)異的殺微生物活性，尤其是殺真菌活性，而且尤其能被植物良好地耐受。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物在實(shí)踐中對(duì)于植物病原性微生物，尤其是真菌具有非常有利的生物殺傷譜。它們具有非常有利的治愈和預(yù)防性能且用于許多作物的保護(hù)中。使用式I化合物可以抑制或破壞在各種有用作物上或在其部分(果實(shí)、花、葉、莖、塊莖、根)上出現(xiàn)的植物病原性微生物，同時(shí)以后生長的植物部分也得到保護(hù)而免受例如植物病原性真菌的侵害。
式I的新化合物已被證明對(duì)具體種類的真菌類-半知菌類(例如尾孢屬)，擔(dān)子菌綱(例如柄銹菌屬)和子囊菌綱(例如白粉菌屬和黑星菌屬)有效，尤其是對(duì)卵菌綱(例如單軸霉屬，霜霉屬，腐霉屬和疫霉屬)有效。因此它們?cè)谥参锉Ｗo(hù)中在防治植物病原性真菌的組合物中加入是有價(jià)值的。式I化合物也可用作拌種劑來保護(hù)種子(果實(shí)、塊莖、谷粒)和植物插條以免受在土壤中發(fā)生的植物病原性真菌的真菌侵染。
本發(fā)明還涉及包含式I化合物作為活性成分的組合物，尤其是植物保護(hù)組合物，還涉及該化合物在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域或相關(guān)領(lǐng)域中的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明包括這些組合物的制備，其中將活性成分與一種或多種本文所述物質(zhì)或物質(zhì)組均勻混合。還包括一種處理植物的方法，其特征在于施用式I的新化合物或新組合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)待保護(hù)的目標(biāo)作物包括例如下列種類的植物禾谷類(小麥、大麥、黑麥、燕麥、水稻、玉米、高粱和相關(guān)物種)；甜菜類(糖用甜菜和飼料甜菜)；仁果，核果和漿果(蘋果、梨、李子、桃子、杏、櫻桃、草莓、樹莓和黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、花生)；葫蘆科植物(西葫蘆、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑桔類水果(橙、檸檬、葡萄柚、桔)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、洋蔥、西紅柿、土豆、紅辣椒)；樟科植物(鱷梨、肉桂、樟腦)以及植物如煙草、堅(jiān)果、咖啡、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香焦和天然橡膠植物，還有裝飾植物。
式I化合物通常以組合物形式使用且可與其它活性成分同時(shí)或依次施用于待處理的區(qū)域或植物上。這些其它活性成分可以是肥料、微量營養(yǎng)素給體或其它影響植物生長的制劑。還可以使用選擇性除草劑、殺蟲劑、殺真菌劑、殺菌劑、殺線蟲劑、滅螺劑或幾種這些制劑的混合物，若需要與其它載體、表面活性劑或其它常用于配制技術(shù)中的促進(jìn)施用助劑一起。
式I化合物可以與其它活性成分如肥料、微量營養(yǎng)素給體或其它作物保護(hù)產(chǎn)品，尤其是其它殺真菌劑混合，這樣可產(chǎn)生預(yù)料不到的協(xié)同效果。優(yōu)選與其混合的成分是唑類，如戊環(huán)唑，雙苯三唑醇，糠菌唑，環(huán)唑醇，噁醚唑，烯唑醇，環(huán)氧唑(epoxiconazole)，苯丁唑(fenbuconazole)，氟喹唑(fluquinconazole)，氟硅唑，粉唑醇，己唑醇，抑霉唑，酰胺唑，ipconazole，metconazole，腈菌唑，稻瘟酯，戊菌唑，啶斑肟，咪鮮安，丙環(huán)唑，戊唑醇，氟醚唑，三唑酮，三唑醇，氟菌唑，triticonazole；嘧啶基甲醇類，如三環(huán)苯嘧醇，氯苯嘧啶醇，氟苯嘧啶醇；2-氨基嘧啶類，如乙嘧酚磺酸酯，二甲嘧酚，乙嘧酚；嗎啉類，如十二嗎啉，苯銹啶，丁苯嗎啉，spiroxamin，十三嗎啉；苯胺基嘧啶類，如cyprodinil，嘧菌胺，pyrimethanil；吡咯類，如拌種咯，fludioxonil；苯基酰胺類，如苯霜靈，呋霜靈，甲霜靈，R-甲霜靈，甲呋酰胺，噁霜靈；苯并咪唑類，如苯菌靈，多菌靈，debacarb，麥穗寧，噻菌靈；二羧酰亞胺類，如乙菌利，菌核利，異菌脲，甲菌利，腐霉利，乙烯菌核利；羧酰胺類，如萎銹靈，甲呋酰苯胺，氟酰胺，滅銹胺，氧化萎銹靈，thifluzamide；胍類，如谷種定，多果定，雙胍辛醋酸鹽；strobilurine類，如azoxystrobin，kresoxim-methyl，metomino-strobin，SSF-129，CGA 279202；二硫代氨基甲酸鹽類，如福美鐵，代森錳鋅，代森錳，代森聯(lián)，丙森鋅，福美雙，代森鋅，福美鋅；N-鹵代甲硫基類，如敵菌丹，克菌丹，苯氟磺胺，氟氯菌核利，滅菌丹，甲苯氟磺胺；銅化合物，如波爾多液，氫氧化銅，王銅，硫酸銅，氧化低銅，代森錳銅，喹啉銅；硝基苯酚衍生物，如二硝巴豆酸酯，間硝酞異丙酯；有機(jī)P衍生物，如克瘟散，異稻瘟凈，稻瘟靈，稻病磷，吡嘧磷，甲基立枯磷；各種其它的活性成分，如acibenzolar-S-methyl，敵菌靈，滅瘟素，滅螨猛，地茂散，百菌清，霜脲氰，二氯萘醌，噠菌清，氯硝胺，乙霉威，煙酰嗎啉，二噻農(nóng)，土菌靈，famoxadone，毒菌錫，嘧菌腙，氟啶胺，磺菌胺，fenhexamid，乙磷鋁，噁霉靈，春雷霉素，磺菌威，戊菌隆，四氯苯酞，多氧霉素，烯丙異噻唑，丙酰胺，咯喹酮，quinoxyfen，五氯硝基苯，硫黃，唑菌嗪，三環(huán)唑，嗪氨靈，稻紋散。
合適的載體和表面活性劑可以是固體或液體且對(duì)應(yīng)于配制技術(shù)中常用的物質(zhì)，如天然或再生的礦物質(zhì)、溶劑、分散劑、潤濕劑、增稠劑、增粘劑、粘合劑或肥料。此類載體和添加劑例如描述與WO95/30651中。
施用式I化合物或包含至少一種這些化合物的農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物的優(yōu)選方法是施用于葉面上(葉面施用)，施用頻率和施用量取決于被所述病原侵染的風(fēng)險(xiǎn)。式I化合物也可通過用活性成分的液體制劑浸漬谷?；蛲ㄟ^用固體制劑包衣谷粒而施用于種粒上(包衣)。
式I化合物以未改性的形式使用或優(yōu)選與配制技術(shù)中常用的助劑一起使用，且有利的是以已知方式配制成例如乳油、可涂性糊劑、直接可噴霧或可稀釋的溶液、稀乳液、可濕性粉劑、可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑，以及包封于聚合物中。與組合物的性質(zhì)一樣，根據(jù)意欲的目的和流行的環(huán)境選擇施用方法如噴霧、霧化、撒粉、播撒、涂敷或傾注。
有利的施用率通常為1g-2kg活性成分(a.i.)/公頃(ha)，優(yōu)選10g-1kg a.i./ha，尤其是25g-750g a.i./ha。當(dāng)用作拌種劑時(shí)，有利的施用率為每千克種子0.001g-1.0g活性成分。
配制劑，即包含式I化合物(活性成分)以及合適的話還包含固體或液體助劑的組合物、制劑或混合物以已知方式制備，例如均勻混合和/或研磨活性成分與增量劑，如溶劑、固體載體以及合適的話還有表面活性化合物(表面活性劑)。
配制技術(shù)中常用的其它表面活性劑對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是已知的或可在相關(guān)的技術(shù)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)。
農(nóng)業(yè)化學(xué)組合物通常包含0.01-99重量％，優(yōu)選0.1-95重量％的式I化合物，99.99-1重量％，優(yōu)選99.9-5重量％的固體或液體助劑以及0-25重量％，優(yōu)選0.1-25重量％的表面活性劑。
盡管商業(yè)產(chǎn)品優(yōu)選配制成濃縮物，但最終用戶通常使用稀釋的制劑。
組合物還可包含其它成分如穩(wěn)定劑，消泡劑，粘度調(diào)節(jié)劑，粘合劑和增粘劑，以及肥料或獲得特殊效果的其它活性成分。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明但不限定本發(fā)明的范圍。溫度以攝氏度給出。式I化合物的制備實(shí)施例實(shí)施例1.001(S)-2-(甲基磺?；被?-3-甲基丁酸N-{2-[3-甲氧基-4-(3-苯基-2-丙炔-1-基氧基)苯基]乙基}酰胺
將2.5g(S)-2-(甲基磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺和2.7g甲苯-4-磺酸(3-苯基-2-丙炔-1-基)酯與12ml1M甲醇鈉溶液一起回流加熱3小時(shí)，加入20mg在50ml甲醇中的碘化鉀。將反應(yīng)混合物冷卻并引入200ml飽和氯化鈉溶液中。使用乙酸乙酯萃取兩次，每次200ml。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，使用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)洗脫，得到(S)-2-(甲基磺?；被?-3-甲基丁酸N-{2-[3-甲氧基-4-(3-苯基-2-丙炔-1-基氧基)苯基]乙基}酰胺，將其用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，m.p.130-132℃。
以類似方式制備表1所列實(shí)施例化合物。表1
化合R1R2R3α-C R4R8AB 物理數(shù)據(jù)物號(hào) m.p.℃1.001 Me H 2-丙基S H Me-CH2-苯基130-1321.002 Me H 2-丙基S H Me-CH2-4-Me-苯基1.003 Me H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基 111-1131.004 Me H 2-丙基S H Me-CH2-3-Me-苯基1.005 Me H 2-丙基S H Me-CH2-3-Cl-苯基1.006 Me H 2-丙基S H Me-CH2-2-Me-苯基1.007 Me H 2-丙基S H Me-CH2-4-MeO-苯基1.008 Me H 2-丙基S H Me-CH2-4-CF3-苯基1.009 Me H 2-丙基S H Me-CH2-4-CH3CO-苯基1.010 Me H 2-丙基S H Me-CH2-3，5-二-CF3-樹脂苯基1.011 Me H 2-丙基S H Me-CH2-2-吡啶基1.012 Me H 2-丙基S H Me-CH2-3-吡啶基1.013 Me H 2-丙基S H Me-CH24-吡啶基1.014 Me H 2-丙基S H Me-CH2-2-噻吩基1.015 MeH 2-丙基SMe Me -CH2- 苯基1.016 MeH 2-丙基SH 烯丙基 -CH2- 苯基1.017 MeH 2-丙基SH Me -苯基CH(CH3)-1.018 MeH 2-丙基SH Me -苯基C(CH3)2-1.019 MeMe Me-H Me -CH2- 苯基1.020 Me四亞甲基 -H Me -CH2- 苯基1.021 MeH EtSH Me -CH2- 苯基1.022 MeH EtSH Me -CH2- 苯基1.023 MeH EtSH Me -CH2- 苯基1.024 MeH 環(huán)丙基R，S H Me -CH2- 苯基1.025 MeH 環(huán)丙基SH Me -CH2- 苯基1.026 MeH 2-丁基SH Me -CH2- 苯基1.027 MeH 2-Me-2- SH Me -CH2- 苯基丙基1.028 MeH 環(huán)己基R，S H Me -CH2- 苯基1.029 MeH 丙基甲R(shí)，S H Me -CH2- 苯基基1.030 MeH 1-OH-Et SH Me -CH2- 苯基1.031 MeH 2-(SMe)- SH Me -CH2- 苯基乙基1.032 MeH 巰基甲基 SH Me -CH2- 苯基1.033 EtH 2-丙基SH Me -CH2- 苯基 129-1301.034 EtH 2-丙基SH Me -CH2- 4-F-苯基 82-831.035 EtH 2-丙基SH Me -CH2- 4-Cl-苯基125-1271.036 EtH 2-丙基SH Me -CH2- 4-Br-苯基129-1311.037 EtH 2-丙基SH Me -CH2- 4-MeO-苯基 72-751.038 EtH 2-丙基SH Me -CH2- 4-NO2-苯基 139-1421.039 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-CH3OOC-苯 133-134基1.040 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-CF3-苯基 150-1521.041 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-CF3O-苯基1.042 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-CH3CO苯基 120-1251.043 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-CN-苯基1.044 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-叔丁基苯基1.045 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-乙基苯基1.046 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-CHF2O-苯基1.047 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-PhCO-苯基1.048 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-NH2-苯基1.049 Et H 2-丙基SH Me-CH2-4-MeS-苯基1.050 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3 Br-苯基108-1101.051 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-F-苯基 117-1191.052 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-Cl-苯基120-1221.053 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-MeO-苯基 101-1031.054 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-CF3-苯基 79-801.055 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-Me-苯基94-961.056 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-NO2-苯基 78-801.057 Et H 2-丙基SH Me-CH23-NH2-苯基1.058 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-EtOOC-苯基1.059 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-MeOOC-苯基1.060 Et H 2-丙基SH Me-CH2-3-CN-苯基1.061 Et H 2-丙基SH Me-CH2-2-Br-苯基65-671.062 Et H 2-丙基SH Me-CH2-2-F-苯基1.063 Et H 2-丙基SH Me-CH2-2-Cl-苯基105-1071.064 Et H 2-丙基SH Me-CH2-2-MeO-苯基1.065 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-2-CF3-苯基115-1201.066 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-2-Me-苯基 92-941.067 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-2-NO2-苯基1.068 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-2-CF3O-苯基1.069 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-2-MeS-苯基1.070 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3，4-二-F- 118-121苯基1.071 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3，4-二-Cl-135-137苯基1.072 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3，4-二-Me-127-130苯基1.073 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3-F-4-Me- 128-131苯基1.074 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3-Me-4-F-苯基1.075 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3-Cl-4-Me- 139-141苯基1.076 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3-F-4-Cl 130-133苯基1.077 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3-F-4-Br-苯基1.078 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3-Me-4-Br-苯基1.079 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-3-Me-4-F-苯基1.080 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-2，4二-Cl- 121-122苯基1.081 Et H 2-丙基 SH Me-CH2-2-F-4-Br-苯基1.082 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2，4-二-Me-113-115苯基1.083 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2-Cl-4-CF3-苯基1.084 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2-CF3-4-Cl-苯基1.085 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2，4-二-MeO-苯基1.086 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2，5-二-Cl 137-139苯基1.087 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2-Cl-5-CF3- 148-150苯基1.088 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2，5二-Me-苯基1.089 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2-MeO-5-Cl-苯基1.090 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2-Me-5-Cl-苯基1.091 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-3，5-二-Cl-154-155苯基1.092 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-3-F-5-NO2-苯基1.093 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-3，5-二-CF3- 145-147苯基1.094 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-3，5-二-Me-苯基1.095 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2，4，5-三-129-131Cl-苯基1.096 Et H 2-丙基 S H Me-CH2-2，3，4，5，6-五
-F-苯基1.097 EtH 2-丙基SH Me -CH2-2-吡啶基1.098 EtH 2-丙基SH Me -CH2-6-Me-2-吡啶基1.099 EtH 2-丙基SH Me -CH2-3-Cl-5-CF3-2-吡啶基1.100 EtH 2-丙基SH Me -CH2-5-CF3-吡啶基1.101 EtH 2-丙基SH Me -CH2-3-吡啶基1.102 EtH 2-丙基SH Me -CH2-4-吡啶基1.103 EtH 2-丙基SH Me -CH2-2-嘧啶基1.104 EtH 2-丙基SH Me -CH2-4-吡唑基1.105 EtH 2-丙基SH Me -CH2-2-噻吩基 154-1551.106 EtH 2-丙基SH Me -CH2-5-Me-2-噻吩基1.107 EtH 2-丙基SH Me -CH2-2，4，5-三-Me-噻吩基1.108 EtH 2-丙基SH Me -CH2-2-苯并噻唑基1.109 EtH 2-丙基SH Me -CH2-2-喹啉基1.110 EtH 2-丙基SMe Me -CH2-苯基1.111 EtH 2-丙基SH 烯丙基 -CH2-苯基1.112 EtH 2-丙基SH Me -CH(CH3) 苯基1.113 EtH 2-丙基SH Me - 苯基C(CH3)2-1.114 EtMe Me-H Me -CH2-苯基1.115 Et四亞甲基 -H Me -CH2-苯基1.116 EtH EtSH Me -CH2-苯基1.117 EtH EtSH Me -CH2-苯基1.118 EtH EtSH Me -CH2-苯基1.119 EtH 環(huán)丙基R，S H Me -CH2-苯基1.120 EtH 環(huán)丙基 S H Me -CH2-苯基1.121 EtH 2-丁基 S H Me -CH2-苯基1.122 EtH 2-Me-2- S H Me -CH2-苯基丙基1.123 EtH 環(huán)己基 R，S H Me -CH2-苯基1.124 EtH 環(huán)丙基甲基 R，S H Me -CH2-苯基1.125 EtH 1-OH-Et S H Me -CH2-苯基1.126 EtH 2-(SMe) S H Me -CH2-苯基乙基1.127 EtH 巰基甲基 S H Me -CH2-苯基1.128 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-苯基 96-981.129 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-4-Cl-苯基 135-1371.130 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-4-CF3-苯基1.131 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-3-CF3O-苯基1.132 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-3-CHF2-苯基1.133 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-3-Cl-苯基1.134 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-3-CF3-苯基1.135 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-3-Me-苯基1.136 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-3，5二-CF3-樹脂苯基1.137 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-2-吡啶基1.138 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-3-Cl-5-CF3-2吡啶基1.139 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-5-CF3-吡啶基1.140 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-4-吡唑基1.141 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH2-2-噻吩基1.142 Me2N H 2-丙基 S Me Me -CH2-苯基1.143 Me2N H 2-丙基 S H 烯丙基 -CH2-苯基1.144 Me2N H 2-丙基 S H Me -CH(CH3) 苯基1.145 Me2N H2-丙基SH Me - 苯基C(CH3)2-1.146 Me2N Me Me-H Me -CH2-苯基1.147 Me2N 四亞甲基 -H Me -CH2-苯基1.148 Me2N HEtSH Me -CH2-苯基1.149 Me2N HEtSH Me -CH2-苯基1.150 Me2N HEtSH Me -CH2-苯基1.151 Me2N H環(huán)丙基R，S H Me -CH2-苯基1.152 Me2N H環(huán)丙基SH Me -CH2-苯基1.153 Me2N H2-丁基SH Me -CH2-苯基1.154 Me2N H2-Me-2- SH Me -CH2-苯基丙基1.155 Me2N H環(huán)己基R，S H Me -CH2-苯基1.156 Me2N H環(huán)丙基甲 R，S H Me -CH2-苯基基1.157 Me2N H1-OH-Et SH Me -CH2-苯基1.158 Me2N H2-(SME)- SH Me -CH2-苯基乙基1.159 Me2N H巰基甲基 SH Me -CH2-苯基1.160 異丙基 H2-丙基SMe Me -CH2-苯基1.161 異丙基 H2-丙基SMe Me -CH2-4-Cl-苯基1.162 異丙基 H2-丙基SMe Me -CH2-3.5-二-CF3-苯基1.163 丙基H2-丙基SMe Me -CH2-苯基1.164 丙基H2-丙基SMe Me -CH2-4-Cl-苯基1.165 丙基H2-丙基SMe Me -CH2-3，5-二-CF3-苯基1.166 3-Cl- H2-丙基SMe Me -CH2-苯基丙基1.167 3-Cl- H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基丙基1.168 3-Cl- H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-丙基苯基1.169 CF3H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.170 CF3H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基1.171 CF3H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.172 CF3CH2H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.173 CF3CH2H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基1.174 CF3CH2H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.175 MeHN H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.176 MeHN H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基1.177 MeHN H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.178 乙烯基H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.179 乙烯基H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基1.180 乙烯基H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.181 1-丁基H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.182 1-丁基H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基1.183 1-丁基H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.184 2-丁基H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.185 2-丁基H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基1.186 2-丁基H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.187 CH3SO2- H 2-丙基SMe Me-CH2- 苯基
CH2-1.188 CH3SO2- H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基CH2-1.189 CH3SO2- H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-CH2- 苯基1.190 CH3OOC- H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基CH2-1.191 CH3OOC- H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基CH2-1.192 CH3OOC- H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-CH2- 苯基1.193 環(huán)己基H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.194 環(huán)己基H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl苯基1.195 環(huán)己基H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.196 環(huán)戊基H 2-丙基SMe Me-CH2-苯基1.197 環(huán)戊基H 2-丙基SMe Me-CH2-4-Cl-苯基1.198 環(huán)戊基H 2-丙基SMe Me-CH2-3，5-二-CF3-苯基1.199 EtH 2-丙基SH Me-CH2-2-MeO-5-MeOOC-苯基1.200 異丙基H 2-丙基SH Me-CH2-苯基1.201 異丙基H 2-丙基SH Me-CH2-4-Cl-苯基1.202 異丙基H 2-丙基SH Me-CH2-4-F-苯基1.203 丙基 H 2-丙基SH Me-CH2-苯基1.204 丙基 H 2-丙基SH Me-CH2-4-Cl-苯基 131-1331.205 丙基 H 2-丙基SH Me-CH2-4-F苯基1.206 3-Cl- H 2-丙基SH Me-CH2-苯基丙基1.207 3-Cl-H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基 161-163丙基1.208 3-Cl- H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基丙基1.209 CF3H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.210 CF3H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基 樹脂1.211 CF3H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.212 CF3CH2H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.213 CF3CH2H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl苯基1.214 CF3CH2H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.215 MeHN H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.216 MeHN H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基1.217 MeHN H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.218 烯基 H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.219 烯基 H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基 136-1371.220 烯基 H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.221 1-丁基H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.222 1-丁基H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基1.223 1-丁基H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.224 2-丁基H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.225 2-丁基H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基1.226 2-丁基H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.227 CH3SO2- H 2-丙基S H Me-CH2-苯基CH2-1.228 CH3SO2- H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基CH2-1.229 CH3SO2- H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基CH2-1.230 CH3OOC- H 2-丙基S H Me-CH2-苯基
CH2-1.231 CH3OOC- H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基CH2-1.232 CH3OOC- H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基CH2-1.233 環(huán)己基 H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.234 環(huán)己基 H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基1.235 環(huán)己基 H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.236 環(huán)戊基 H 2-丙基S H Me-CH2-苯基1.237 環(huán)戊基 H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基1.238 環(huán)戊基 H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.239 Me H 2-丙基S Me Me-CH2-苯基1.240 Me H 2-丙基S Me Me-CH2-4-Cl-苯基1.241 Me H 2-丙基S Me Me-CH2-4-F-苯基1.242 Et H 2-丙基S Me Me-CH2-苯基1.243 Et H 2-丙基S Me Me-CH2-4-Cl-苯基 153-1551.244 Et H 2-丙基S Me Me-CH2-4-F-苯基1.245 Me2NH 2-丙基S Me Me-CH2-苯基1.246 Me2NH 2-丙基S Me Me-CH2-4-Cl-苯基1.247 Me2NH 2-丙基S Me Me-CH2-4-F-苯基1.248 Et H 1-丙基S H Me-CH2-苯基1.249 Et H 1-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基 117-1221.250 Et H 1-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基1.251 1-吡咯 H 2-丙基S H Me-CH2-苯基烷基1.252 1-吡咯 H 2-丙基S H Me-CH2-4-Cl-苯基 樹脂烷基1.253 1-吡咯 H 2-丙基S H Me-CH2-4-F-苯基烷基1.254 MeH 2-丙基 S H Me-CH2- 4-Me-苯基1.255 EtH 2-丙基 S H Me-CH2- 4-Me-苯基 103-1051.256 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2- 4-Me-苯基1.257 MeH 2-丙基 S H Me-CH2- 2-CH3OOC-苯基1.258 EtH 2-丙基 S H Me-CH2- 2-CH3OOC-苯70-73基1.259 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2- 2-CH3OOC-苯基1.260 MeH 2-丙基 S H Me-CH2- 2，4-二-F-苯基1.261 EtH 2-丙基 S H Me-CH2- 2，4-二-F- 113-114苯基1.262 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2- 2，4-二-F-苯基1.263 MeH 2-丙基 S H Me-CH2- 1-萘基1.264 EtH 2-丙基 S H Me-CH2- 1-萘基 98-1001.265 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2- 1-萘基1.266 MeH 2-丙基 S H Me-CH2- 4-F-3-Cl-苯基1.267 EtH 2-丙基 S H Me-CH2- 4-F-3-Cl-102-104苯基1.268 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2- 4-F-3-Cl-苯基1.269 MeH 2-丙基 S H Me-CH2- 1-丁基 樹脂1.270 EtH 2-丙基 S H Me-CH2- 1-丁基 油狀物1.271 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2- 1-丁基 94-951.272 MeH 2-丙基 S H Me-CH2- 2-CH3-2-丙基1.273 EtH 2-丙基 S H Me-CH2-2-CH3-2-丙基1.274 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2-2-CH3-2-丙基1.275 MeH 2-丙基 S H Me-CH2-環(huán)戊基1.276 EtH 2-丙基 S H Me-CH2-環(huán)戊基1.277 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2-環(huán)戊基1.278 MeH 2-丙基 S H Me-CH2-環(huán)己基1.279 EtH 2-丙基 S H Me-CH2-環(huán)己基1.280 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2-環(huán)己基1.281 MeH 2-丙基 S H Me-CH2-3-F-4-Me苯基1.282 EtH 2-丙基 S H Me-CH2-3-F-4-Me- 128-131苯基1.283 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2-3-F-4-Me-苯基1.284 Me2N H 2-丙基 S H Me-CH2-4-F-苯基 131-1331.285 MeH 2-丙基 S H Me-CH2-4-F-苯基 136-138實(shí)施例2.001(S)-2-(丙基磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺
a)將32.9gBOC-L-纈氨酸和16.7mlN-甲基嗎啉溶解于350ml四氫呋喃中并冷卻至-20℃。在15分鐘向該溶液中滴加19.8ml氯甲酸異丁基酯。將該混合物攪拌30分鐘，其間將溫度升至-7℃。然后將該混合物冷卻至-20℃并在10分鐘內(nèi)滴加35.4g在50ml四氫呋喃中的2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙胺。將該反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。將其引入300ml1N鹽酸中。用乙酸乙酯萃取兩次，每次400ml。有機(jī)相用300ml1N鹽酸洗滌一次并用300ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用氯化鎂干燥并濃縮，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸N-[2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺，將其用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，m.p.115-118℃。b)將50.4g(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸N-[2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺溶于1000ml四氫呋喃中并用氫氣在10g10％活性炭載鈀上在常壓和室溫下氫化2小時(shí)。在硅藻土上進(jìn)行吸濾。蒸發(fā)濃縮濾液，得到油狀物形式的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺。c)將40.4g(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺，53.0g甲苯-4-磺酸[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]酯(實(shí)施例5.005)和180ml1M甲醇鈉的甲醇溶液在1000ml甲醇中回流加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至體積約為三分之一并引入500ml乙酸乙酯中。使用飽和氯化鈉溶液萃取兩次，每次300ml。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮，得到(S)-2-(丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺，將其用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，m.p.141-142℃。d)將5.8g(S)-2-(丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺和5g濃鹽酸在20ml乙醚和20ml二氯甲烷的混合物中于0℃攪拌10分鐘。在室溫下繼續(xù)攪拌一夜。將反應(yīng)混合物引入100ml2N鹽酸中并使用乙醚萃取兩次，每次150ml。使用5M氫氧化鈉將水相pH調(diào)節(jié)至11。然后用乙酸乙酯萃取兩次，每次150ml。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，每次50ml，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺，將其用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，m.p.115-117℃。e)將1.5g(S)-2-氨基-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺和0.5ml三乙胺溶于50ml二噁烷中。加入0.4ml1-丙烷磺酰氯并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一夜。將其引入200ml飽和氯化鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取兩次，每次150ml。有機(jī)相用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到(S)-2-(丙基磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺，將其在硅膠上色譜層析，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脫并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶，m.p.131-133℃。
以類似方式制備表2所列實(shí)施例化合物。表2
化合物號(hào) R1n R2α-C B 物理數(shù)據(jù) 等同于化合物號(hào)構(gòu)型 m.p.℃2.0012-丙基 1 2-丙基 S 4-Cl-苯基 131-133 1.2042.002烯基1 2-丙基 S 4-Cl-苯基 136-137 1.2192.003CF31 2-丙基 S 4-Cl-苯基 樹脂 1.2102.0043-氯丙基1 2-丙基 S 4-Cl-苯基 161-163 1.2072.0051-吡咯烷基 1 2-丙基 S 4-Cl-苯基 樹脂 1.2522.006基 0 2-丙基 S 4-Cl-苯基 130-134 ---2.0072-丙基 0 2-丙基 S 4-F-苯基 樹脂 ---2.008環(huán)己基 0 2-丙基 S 4-F-苯基 樹脂 ---實(shí)施例3.001(S)-2-(乙基磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺
將2g(S)-2-(乙基磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯基)乙基]酰胺、2.1g2-碘代噻吩和2ml三乙胺在50ml氯仿中加熱到40℃。向其中加入70mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和32mg碘化銅(I)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌一小時(shí)。通過蒸發(fā)濃縮至干。在硅膠上將殘余物色譜分離，使用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)洗脫并用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶所得物質(zhì)，(S)-2-(乙基磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺，m.p.154-155℃(等同于化合物1.105)。
以類似方式制備表3所列實(shí)施例化合物。表3
化合物號(hào) R1n R2α-C B 物理數(shù)據(jù) 等同于構(gòu)型 m.p.c 化合物號(hào)3.001乙基 1 2-丙基 S 2-噻吩基154-155 1.1053.002乙基 1 2-丙基 S 4-MeO-苯基 72-75 1.037實(shí)施例4.001(S)-2-(環(huán)己基磺酰基氨基)-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氟苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺(方法b))
在室溫下將高錳酸鉀在丙酮中的飽和溶液滴加入0.9g在25ml丙酮中的(S)-2-(環(huán)己基亞磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氟苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺(化合物2.008)中，直到觀察到該反應(yīng)混合物呈現(xiàn)永久紫色。在硅藻土上進(jìn)行過濾，然后用丙酮洗滌。將濾液濃縮至干，得到(S)-2-(環(huán)己基磺?；被?-3-甲基丁酸N-[2-{3-甲氧基-4-(3-(4-氟苯基)-2-丙炔-1-基氧基)苯基}乙基]酰胺(等同于化合物1.235)，呈樹脂形式，其通過在硅膠上用乙酸乙酯/正己烷洗脫的色譜來純化。中間體的制備實(shí)施例實(shí)施例5.001甲苯-4-磺酸(3-苯基-2-丙炔-1-基)酯
將25g3-苯基-2-丙炔-1-醇和40g甲苯-4-磺酰氯溶于500ml乙醚中并冷卻至-20℃。在20分鐘內(nèi)分批向該溶液中加入26.6g精細(xì)粉碎的氫氧化鉀以使該反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度不超過-5℃。加入完成后，在0-5℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后將其引入1升冰水中。用乙醚萃取兩次，每次1升。有機(jī)相用500ml飽和氯化鈉溶液洗滌一次，合并，在硫酸鈉上干燥并濃縮，得到甲苯-4-磺酸(3-苯基-2-丙炔-1-基)酯，呈無色樹脂形式。
類似于上一實(shí)施例得到表5中給出的實(shí)施例化合物。
表5
化合物號(hào) AB物理數(shù)據(jù)5.001-CH2- 苯基樹脂5.002-CH(CH3)- 苯基5.003-C(CH3)2- 苯基5.004-CH2- 4-F-苯基 71-725.005-CH2- 4-Cl-苯基油狀物5.006-CH2- 4-Br-苯基68-695.007-CH2- 4-MeO-苯基5.008-CH2- 4-NO2-苯基 109-1125.009-CH2- 4-MeOOC-苯基 75-775.010-CH2- 4-CF3-苯基 80-815.011-CH2- 4-CF3O-苯基5.012-CH2- 4-CH3CO-苯基84-865.013-CH2- 4-CN-苯基5.014-CH2- 4-叔丁基苯基5.015-CH2- 4-乙基苯基5.016-CH2- 4-CHF2O-苯基5.017-CH2- 4-PhCO-苯基5.018-CH2- 4-NH2-苯基5.019-CH2- 4-MeS-苯基5.020-CH2- 3-Br-苯基59-615.021-CH2- 3-F-苯基 42-435.022-CH2- 3-Cl-苯基60-625.023-CH2- 3-MeO-苯基 58-595.024-CH2- 3-CF3-苯基 油狀物5.025-CH2- 3-Me-苯基65-665.026-CH2- 3-NO2-苯基 98-995.027-CH2- 3-NH2-苯基5.028-CH2- 3-EtOOC-苯基5.029-CH2- 3-MeOOC-苯基5.030-CH2- 3-CN-苯基5.031-CH2- 2-Br-苯基72-735.032-CH2-2-F-苯基5.033-CH2-2-Cl-苯基82-855.034-CH2-2-MeO-苯基5.035-CH2-2-CF3-苯基 40-425.036-CH2-2-Me-苯基75-775.037-CH2-2-NO2-苯基5.038-CH2-2-CF3O-苯基5.039-CH2-2-MeS-苯基5.040-CH2-3，4-二-F-苯基 油狀物5.041-CH2-3，4-二-Cl-苯基 63-655.042-CH2-3，4-二-Me-苯基 74-775.043-CH2-3-F-4-Me-苯基5.044-CH2-3-Me-4-F-苯基5.045-CH2-3-Cl-4-Me-苯基 62-645.046-CH2-3-F-4-Cl-苯基油狀物5.047-CH2-3-F-4-Br-苯基5.048-CH2-3-Me-4-Br-苯基5.049-CH2-3-Me-4-F-苯基5.050-CH2-2，4-二-Cl-苯基 91-925.051-CH2-2-F-4-Br-苯基5.052-CH2-2，4-二-Me-苯基 55-575.053-CH2-2-Cl-4-CF3-苯基5.054-CH2-2-CF3-4-Cl-苯基5.055-CH2-2，4-二-MeO-苯基5.056-CH2-2，5-二-Cl-苯基 90-915.057-CH2-2-Cl-5-CF3-苯基 76-775.058-CH2-2，5-二-Me-苯基5.059-CH2-2-MeO-5-Cl-苯基5.060-CH2-2-MeO-5-MeOOC-苯基5.061-CH2-2-Me-5-Cl-苯基5.062-CH2-3，5-二-Cl-苯基 64-665.063-CH2-3-F-5-NO2-苯基5.064-CH2-3，5-二-CF3-苯基 油狀物5.065-CH2-3，5-二-Me-苯基5.066-CH2-2，4，5-三-Cl-苯基 95-965.067-CH2-2，3，4，5，6-五-F-苯基5.068-CH2-2-吡啶基5.069-CH2-6-Me-2-吡啶基5.070-CH2-3-Cl-5-CF3-2-吡啶基5.071-CH2-5-CF3-吡啶基5.072-CH2-3-吡啶基5.073-CH2-4-吡啶基5.074-CH2-2-嘧啶基5.075-CH2-4-吡唑基5.076-CH2-2-噻吩基5.077-CH2-5-Me-2-噻吩基5.078-CH2-2，4，5-三-Me-噻吩基5.079-CH2-2-苯并噻唑基5.080-CH2-2-喹啉基5.081-CH2-2-Me-苯基 55-575.082-CH2-2-MeOOC-苯基59-615.083-CH2-2，4-二-F-苯基 油狀物5.084-CH2-1-萘基 油狀物5.085-CH2-4-F-3-Me-苯基 38-405.086-CH2-3-Cl-4-F-苯基 53-555.087-CH2-丁基油狀物實(shí)施例6.0013-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-醇
將6g1-氯-4-碘代苯、1.8ml炔丙醇和5.2ml三乙胺在30ml氯仿中的混合物置于氮?dú)夥障?。向其中加?08mg雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和98mg碘化銅(I)。反應(yīng)混合物于40℃下攪拌一小時(shí)。然后加入300ml熱正己烷。潷出正己烷相。將殘余物再次溶于200ml熱正己烷中并潷出正己烷相。濃縮正己烷相并將殘余物在硅膠上進(jìn)行快速層析，用乙酸乙酯正己烷(1∶4)洗脫，得到3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-醇，其可以從正己烷中重結(jié)晶，熔點(diǎn)為78-80℃。
類似于上一實(shí)施例得到表6中給出的實(shí)施例化合物。
表6
化合物號(hào) A B 物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)℃6.001-CH2- 4-Cl-苯基 78-806.002-CH(CH3)- 苯基6.003-C(CH3)2- 苯基6.004-CH2- 4-F-苯基 油狀物6.005-CH2- 4-Br-苯基 80-816.006-CH2- 4-MeO-苯基6.007-CH2- 4-NO2-苯基95-976.008-CH2- 4-MeOOC-苯基 73-756.009-CH2- 4-CF3-苯基40-416.010-CH2- 4-CF3O-苯基6.011-CH2- 4-CH3CO-苯基 77-806.012-CH2- 4-CN-苯基6.013-CH2- 4-叔丁基苯基6.014-CH2-4-乙基苯基6.015-CH2-4-CHF2O-苯基6.016-CH2-4-PhCO-苯基6.017-CH2-4-NH2-苯基6.018-CH2-4-MeS-苯基6.019-CH2-3-Br-苯基 24-276.020-CH2-3-F-苯基 油狀物6.021-CH2-3-Cl-苯基 油狀物6.022-CH2-3-MeO-苯基 油狀物6.023-CH2-3-CF3-苯基油狀物6.024-CH2-3-Me-苯基 油狀物6.025-CH2-3-NO2-苯基油狀物6.026-CH2-3-NH2-苯基6.027-CH2-3-EtOOC-苯基6.028-CH2-3-MeOOC-苯基6.029-CH2-3-CN-苯基6.030-CH2-2-Br-苯基 油狀物6.031-CH2-2-F-苯基6.032-CH2-2-Cl-苯基 油狀物6.033-CH2-2-MeO-苯基6.034-CH2-2-CF3-苯基油狀物6.035-CH2-2-Me-苯基 油狀物6.036-CH2-2-NO2-苯基6.037-CH2-2-CF3O-苯基6.038-CH2-2-MeS-苯基6.039-CH2-3，4-二-F-苯基 油狀物6.040-CH2-3，4-二-Cl-苯基62-636.041-CH2-3，4-二-Me-苯基油狀物6.042-CH2-3-F-4-Me-苯基6.043-CH2-3-Me-4-F-苯基6.044-CH2-3-Cl-4-Me-苯基 25-276.045-CH2-3-F-4-Cl-苯基 38-416.046-CH2-3-F-4-Br-苯基6.047-CH2-3-Me-4-Br-苯基6.048-CH2-3-Me-4-F-苯基6.049-CH2-2，4-二-Cl-苯基 79-816.050-CH2-2-F-4-Br-苯基6.051-CH2-2，4-二-Me-苯基 油狀物6.052-CH2-2-Cl-4-CF3-苯基6.053-CH2-2-CF3-4-Cl-苯基6.054-CH2-2，4-二-MeO-苯基6.055-CH2-2，5-二-Cl-苯基 81-826.056-CH2-2-Cl-5-CF3-苯基油狀物6.057-CH2-2，5-二-Me-苯基6.058-CH2-2-MeO-5-Cl-苯基6.059-CH2-2-MeO-5-MeOOC-苯基6.060-CH2-2-Me-5-Cl-苯基6.061-CH2-3，5-二-Cl-苯基 65-676.062-CH2-3-F-5-NO2-苯基6.063-CH2-3，5-二-Me-苯基6.064-CH2-2，4，5-三-Cl-苯基 127-1306.065-CH2-2，3，4，5，6-五-F-苯基6.066-CH2-2-吡啶基6.067-CH2-6-Me-2-吡啶基6.068-CH2-3-Cl-5-CF3-2-吡啶基6.069-CH2-5-CF3-吡啶基6.070-CH2-3-吡啶基6.071-CH2-4-吡啶基6.072-CH2-2-嘧啶基6.073-CH2-4-吡唑基6.074-CH2-2-噻吩基6.075-CH2-5-Me-2-噻吩基6.076-CH2-2，4，5-三-Me-噻吩基6.077-CH2-2-苯并噻唑基6.078-CH2-2-喹啉基6.079-CH2-4-Me-苯基油狀物6.080-CH2-2-MeOOC-苯基 油狀物6.081-CH2-2，4-二-F-苯基 油狀物6.082-CH2-1-萘基 油狀物6.083-CH2-4-F-3-Me-苯基27-306.084-CH2-3-Cl-4-F-苯基29-32可以類似于例如WO95/30651中所述的方法制備制劑。生物實(shí)施例B-1對(duì)葡萄上的葡萄霜霉病的作用a)殘留保護(hù)作用用由測(cè)試化合物的可濕性粉劑制備的噴霧混合物(0.02％活性成分)在4-5葉期噴霧葡萄幼苗。24小時(shí)后用該真菌的孢子囊懸浮液侵染已處理的植物。將侵染植物在95-100％相對(duì)濕度和20℃下培養(yǎng)6天后評(píng)價(jià)真菌侵染。b)殘留治愈作用用該真菌的孢子囊懸浮液在4-5葉期侵染葡萄幼苗。在95-100％相對(duì)濕度和20℃的濕度室中培養(yǎng)24小時(shí)后，將侵染的植物干燥并用由測(cè)試化合物的可濕性粉劑制備的噴霧混合物(0.02％活性成分)噴霧。噴霧層干燥后，將處理過的植物再次放于濕度室中。侵染6天后評(píng)價(jià)真菌侵染。
表1的化合物對(duì)葡萄上的葡萄霜霉病顯示出非常良好的殺真菌作用?；衔锾?hào)1.001，1.003，1.010，1.033，1.034，1.035，1.036，1.037，1.038，1.039，1.040，1.042，1.050，1.051，1.052，1.053，1.054，1.055，1.056，1.061，1.063，1.065，1.066，1.070，1.071，1.072，1.073，1.075，1.076，1.080，1.082，1.086，1.087，1.091，1.093，1.095，1.105，1.128，1.129，1.136，1.204，1.207，1.210，1.219，1.243，1.249，1.255，1.258，1.261，1.264，1.267，1.270，1.271，1.282，1.284和1.285尤其完全抑制了真菌侵染(0-5％的殘留侵染)。另一方面，在未處理和侵染的對(duì)照植物上霜霉病侵染達(dá)100％。B-2對(duì)番茄植物上的疫霉病(Phytophthora)的作用a)殘留保護(hù)作用在栽培3周后，用由測(cè)試化合物的可濕性粉劑制備的噴霧混合物(0.02％活性成分)噴霧番茄植物。48小時(shí)后用該真菌的孢子囊懸浮液侵染已處理的植物。將侵染植物在90-100％相對(duì)濕度和20℃下培養(yǎng)5天后評(píng)價(jià)真菌侵染。b)內(nèi)吸作用在栽培3周后，用由測(cè)試化合物的可濕性粉劑制備的噴霧混合物(0.02％活性成分，基于土壤的體積)澆潑番茄植物。澆潑時(shí)要小心以免噴霧混合物與土壤上的植物部分接觸。96小時(shí)后用該真菌的孢子囊懸浮液侵染已處理的植物。將侵染植物在90-100％相對(duì)濕度和20℃下培養(yǎng)4天后評(píng)價(jià)真菌侵染。
表1的化合物顯示持久的作用(低于20％的真菌侵染)。使用化合物號(hào)1.001，1.003，1.010，1.033，1.034，1.035，1.036，1.037，1.038，1.039，1.040，1.042，1.050，1.051，1.052，1.053，1.054，1.055，1.056，1.061，1.063，1.065，1.066，1.070，1.071，1.072，1.073，1.075，1.076，1.080，1.082，1.086，1.087，1.091，1.093，1.095，1.105，1.128，1.129，1.136，1.204，1.207，1.210，1.219，1.243，1.249，1.255，1.258，1.261，1.264，1.267，1.270，1.271，1.282，1.284和1.285實(shí)際上完全防止了侵染(0-5％侵染)。另一方面，在未處理和侵染的對(duì)照植物上疫霉病侵染達(dá)100％。B-3對(duì)馬鈴薯植物上的疫霉病的作用a)殘留保護(hù)作用用由測(cè)試化合物的可濕性粉劑制備的噴霧混合物(0.02％活性成分)噴霧2-3周齡的馬鈴薯植物(Bintje品種)。48小時(shí)后用該真菌的孢子囊懸浮液侵染已處理的植物。將侵染植物在90-100％相對(duì)濕度和20℃下培養(yǎng)4天后評(píng)價(jià)真菌侵染。b)內(nèi)吸作用用由測(cè)試化合物的可濕性粉劑制備的噴霧混合物(0.02％活性成分，基于土壤的體積)澆潑2-3周齡的馬鈴薯植物(Bintje品種)。澆潑時(shí)要小心以免噴霧混合物與土壤上的植物部分接觸。48小時(shí)后用該真菌的孢子囊懸浮液侵染已處理的植物。將侵染植物在90-100％相對(duì)濕度和20℃下培養(yǎng)4天后評(píng)價(jià)真菌侵染。
使用表1的化合物(例如化合物號(hào)1.001，1.003，1.010，1.033，1.034，1.035，1.036，1.037，1.038，1.039，1.040，1.042，1.050，1.051，1.052，1.053，1.054，1.055，1.056，1.061，1.063，1.065，1.066，1.070，1.071，1.072，1.073，1.075，1.076，1.080，1.082，1.086，1.087，1.091，1.093，1.095，1.105，1.128，1.129，1.136，1.204，1.207，1.210，1.219，1.243，1.249，1.255，1.258，1.261，1.264，1.267，1.270，1.271，1.282，1.284和1.285)實(shí)際上完全防止了侵染(0-5％侵染)。另一方面，在未處理和侵染的對(duì)照植物上疫霉病侵染達(dá)100％。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
其中n是0或1；和R1是未被取代或可以被C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺?；珻3-C8環(huán)烷基，氰基，C1-C6烷氧羰基，C3-C6鏈烯氧基羰基或C3-C6炔氧基羰基取代的C1-C12烷基；C3-C8環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C2-C12炔基；C1-C12鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或一起為四或五亞甲基；R2和R3各自獨(dú)立地是氫；C1-C8烷基；羥基，C1-C4烷氧基，巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C8烷基；C3-C8鏈烯基；C3-C8炔基；C3-C8環(huán)烷基；C3-C8環(huán)烷基C1-C4烷基；或兩個(gè)基團(tuán)R2和R3與它們所鍵合的碳原子一起形成3-8元環(huán)；R4，R5，R6和R7相同或不同且各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R8是C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基；A是C1-C6亞烷基；以及B是任選為單或多核的取代或未取代的芳基；任選為單或多核的取代或未取代的雜芳基；C4-C12烷基；或C3-C8環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是C1-C12烷基；C3-C8環(huán)烷基；C2-C12鏈烯基；C2-C12炔基；C1-C12鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基，或一起為四或五亞甲基；R2是氫；R3是C1-C8烷基；羥基，C1-C4烷氧基，巰基或C1-C4烷硫基取代的C1-C8烷基；C3-C8鏈烯基；C3-C8炔基；C3-C8環(huán)烷基；或C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基；B是苯基；萘基；或由一個(gè)或兩個(gè)五或六元環(huán)形成且可含有1-4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳基；其中該苯基，萘基或雜芳基可任選帶有1-5個(gè)相同或不同的取代基，所述取代基選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基，這些基團(tuán)是未取代的或單至全鹵代的且鹵原子可以相同或不同；C1-C8烷氧基；C3-C8鏈烯氧基；C3-C8炔氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C1-C8鹵代烷氧基；C1-C8烷硫基；C1-C8鹵代烷硫基；C1-C8烷基磺?；?；甲?；?；C2-C8鏈烷?；涣u基；鹵素；氰基；硝基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；羧基；C1-C8烷氧基羰基；C3-C8鏈烯氧基羰基和C3-C8炔氧基羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是C1-C6烷基；C5-C6環(huán)烷基；C2-C6鏈烯基；C1-C6鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R3是C1-C8烷基；或C3-C6環(huán)烷基；R4是氫或C1-C4烷基；R5，R6和R7是氫；R8是C1-C6烷基；A是C1-C2亞烷基；以及B是苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基，它們各自為未取代的或被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，C2-C8鏈烯基，C2-C8炔基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基，這些基團(tuán)是未取代的或單至全鹵代的且鹵原子可以相同或不同；C1-C8烷氧基；C3-C8鏈烯氧基；C3-C8炔氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；C1-C8鹵代烷氧基；C1-C8烷硫基；C1-C8鹵代烷硫基；C1-C8烷基磺酰基；甲酰基；C2-C8鏈烷?；?；羥基；鹵素；氰基；硝基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；羧基；C1-C8烷氧基羰基；C3-C8鏈烯氧基羰基和C3-C8炔氧基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中n是0；R1是C1-C6烷基；C1-C6鹵代烷基；或基團(tuán)NR11R12，其中R11和R12各自獨(dú)立地是C1-C4烷基；R3是C3-C4烷基；或環(huán)丙基；R4是氫或甲基；R8是C1-C2烷基；A是亞甲基；以及B是苯基，萘基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，苯并噻吩基，它們各自為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，苯基，這些基團(tuán)是未取代的或單至全鹵代的且鹵原子可以相同或不同；C1-C8烷氧基；C3-C8鏈烯氧基；C3-C8炔氧基；C1-C8鹵代烷氧基；C1-C8烷硫基；C1-C8鹵代烷硫基；C1-C8烷基磺酰基；甲酰基；C1-C8鏈烷?；涣u基；鹵素；氰基；硝基；和C1-C8烷氧基羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中R1是C1-C4烷基；或二甲氨基；R3是2-丙基；R8是甲基；B是苯基，萘基，它們各自為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，C1-C8鹵代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8鹵代烷氧基，C1-C8烷硫基，C1-C8鹵代烷硫基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8烷氧基羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中R1是C1-C4烷基；或二甲氨基；R3是2-丙基；R8是甲基；B是噻吩基，吡啶基，它們各自為未取代的或被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C8烷基，C1-C8鹵代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8鹵代烷氧基，C1-C8烷硫基，C1-C8鹵代烷硫基，鹵素，氰基，硝基和C1-C8烷氧基羰基。
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，包括a)使式II的取代氨基酸或其羧基活化的衍生物
其中基團(tuán)R1，R2和R3以及n如上所定義，若需要在催化劑存在下，若需要在一種酸結(jié)合劑存在下以及若需要在一種稀釋劑存在下，于-80℃至+150℃的溫度下與式III的胺反應(yīng)
其中R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義；或b)使用一種氧化劑在惰性稀釋劑中，若需要在一種酸存在下或若需要在一種堿存在下，于-80℃至+150C的溫度下將式I’化合物氧化
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義，條件是取代基R1，R2，R3和B都不能含有硫醇或烷硫基；或c)使式IV的化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8以及n如上所定義，與式V化合物在惰性溶劑中，若需要在一種酸結(jié)合劑的存在下于-80℃至+200℃的溫度下反應(yīng)
其中A和B如上所定義且其中Y為離去基團(tuán)；或d)使式VI的磺酸或亞磺酸，或磺酸或亞磺酸衍生物
其中R1和n如上所定義，且其中X分別為OH基團(tuán)或離去基團(tuán)，與式VII的胺在惰性稀釋劑中，若需要在一種酸結(jié)合劑存在下于-80℃至+150℃的溫度下反應(yīng)
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義；或e)使式I”的炔
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A和n如上所定義，與芳基鹵或雜芳基鹵在惰性稀釋劑中，若需要在一種酸結(jié)合劑存在下，若需要在一種或多種過渡金屬鹽存在下以及若需要在一種或多種過渡金屬配合物或過渡金屬配合物鹽的存在下于-80℃至+200℃的溫度下反應(yīng)。
8.一種控制植物病原性微生物和保護(hù)植物免受其侵害的組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分以及合適的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的式I化合物作為活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在保護(hù)植物免受植物病原性微生物的侵染中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中使用根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的式I化合物作為活性成分。
12.一種控制和預(yù)防植物免受植物病原性微生物的侵染的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物作為活性成分施用于植物、植物部分上或其生長場(chǎng)所中。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中施用根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的式I化合物作為活性成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中植物病原性微生物是真菌生物體。
15.一種式III的化合物
其中R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義。
16.一種制備根據(jù)權(quán)利要求15的式III化合物的方法，包括使用方法變體1
或方法變體2
或方法變體3
方法變體4
其中步驟A為用式V的化合物烷基化一種苯酚其中A和B如權(quán)利要求1所定義，Y為離去基團(tuán)；步驟B為芳族醛與硝基甲烷的反應(yīng)；步驟C為不飽和氮化合物的還原；步驟D為一種醛或酮與羥胺或羥胺鹽的反應(yīng)；步驟E為低級(jí)烷基酯的水解；和步驟F為一種羧酸或活化的羧酸衍生物與疊氮酸或該酸的鹽的反應(yīng)。
17.一種式VII的化合物
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A和B如上所定義。
18.一種制備根據(jù)權(quán)利要求17的式VII化合物的方法，包括進(jìn)行下列反應(yīng)序列
其中式XIII的氨基酸衍生物或其羧基活化的衍生物與式XII的胺的反應(yīng)若需要在一種催化劑的存在下，若需要在一種酸結(jié)合劑的存在下以及若需要在一種稀釋劑存在下進(jìn)行；和式XIV的化合物與式V的化合物的反應(yīng)若需要在一種酸結(jié)合劑存在下以及若需要在一種惰性稀釋劑存在下于-80℃至+200℃的溫度下進(jìn)行；以及然后用無機(jī)或有機(jī)酸酸解式XV的化合物若需要在一種惰性稀釋劑存在下于-40℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新型殺蟲活性化合物及其可能的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物,其中n是0或1;和R
文檔編號(hào)A01P3/00GK1266426SQ98807994
公開日2000年9月13日 申請(qǐng)日期1998年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月6日
發(fā)明者M·賽勒, A·讓古納特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司