三環(huán)四氫喹啉抗細(xì)菌劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本文描述了抗細(xì)菌化合物、它們用作抗細(xì)菌劑的用途、含有這些化合物的藥物組 合物、以及它們的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗細(xì)菌劑抗性是一個全球臨床和公共健康問題，該問題近年來以驚人的速度出現(xiàn) 并且在不久的將來無疑將會增多?？剐允窃谏鐓^(qū)中以及在醫(yī)療保健環(huán)境中出現(xiàn)的問題，其 中細(xì)菌的傳播被極大地擴大。由于多藥物抗性是一個日益嚴(yán)重的問題，因此醫(yī)師目前面臨 的是不存在有效療法的感染。這些感染的發(fā)病、死亡、以及財務(wù)費用對世界范圍內(nèi)的醫(yī)療保 健系統(tǒng)帶來了日益加重的負(fù)擔(dān)。解決這些問題的策略的重點在于提高對藥物抗性的監(jiān)控、 增加對抗微生物藥物使用的監(jiān)測以及改進(jìn)對抗微生物藥物的使用、專業(yè)和公共教育、研發(fā) 新藥、以及對替代性的治療手段進(jìn)行評估。
[0003] 因此，需要替代性的以及改進(jìn)的藥劑來治療細(xì)菌感染，特別是治療由細(xì)菌的抗性 菌株所引起的感染，例如青霉素（penicillin)抗性菌株、甲氧西林（methicillin)抗性菌 株、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin)抗性菌株和/或萬古霉素（vancomycin)抗性菌株。
[0004] 2004年4月15日公布的W02004/031195公開了三環(huán)四氫喹啉抗細(xì)菌劑。
[0005] 2007年6月28日公布的W02007/072151公開了作為抗細(xì)菌劑的8-吡嗪基-S-螺 嘧啶三酮-囉'嗪并喹啉衍生物。
[0006] 2009年1月8日公布的W02009/004382公開了 3-螺嘧啶三酮-喹啉衍生物以及 它們用作抗細(xì)菌劑的用途。
[0007] 2006年11月16日公布的W02006/120563公開了噻二唑-螺嘧啶三酮-喹啉衍生 物以及它們用作抗細(xì)菌劑的用途。
[0008] Brian S. Gerstenberger、Mark R. Rauckhorst 以及 Jeremy T. Starr, " 由芳基 鹵化物對 N-芳基批唑的一鍋法合成（One-Pot Synthesis of N-Arylpyrazoles from Arylhalides) "，有機化學(xué)通訊（Organic Letters), 2009，第 11 卷，第 10 期，2097-2100 公開了一種用于合成被不同官能化的吡唑的一鍋法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了具有式I的化合物：
[0010]
【主權(quán)項】
1. 一種式I化合物：
其任選地被R2取代； R2是任選地被鹵代取代的C η烷基或苯基； X和Y獨立地是H、鹵代或CV6烷基； 或其鹽、溶劑化物、或水合物； 前提條件是當(dāng)R1是部分（b)并且R2是苯基時，X和Y中的至少一個是鹵代。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是H或F，Y是H或F，或者X和Y這兩者是H或 F0
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式Ib :
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下各項組成的組： (2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二甲基-8-(4-甲基 P惡唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四 氫-1H，Γ H-螺[[1，4] B惡嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8-(3-甲基異曝、唑-5-基）-2,4, 4a, 6-四 氫-1H，Γ H-螺[[1，4]曝嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二甲基-8-(嘯唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四氫-1H，Γ H-螺 [[1，4] 嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3, H)-三酮； (2R, 4S, 4aS) -9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8- (2-甲基嚅唑-5-基）-2, 4, 4a, 6-四 氫-1H，Γ H-螺[[1，4]瓛嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R, 4S, 4aS)-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8-( P惡唑-4-基）-2, 4, 4a, 6-四 氫-1H，Γ H-螺[[1，4]曬嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)-9-氟代-2, 4-二甲基-8-(4-甲基嚅唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四 氫-1H，Γ H-螺[[1，4]曬嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)_9, 10-二氣代-8-(4-(4-氣苯基）囉唑 _5_ 基）-2,4-二 甲基-2, 4, 4a, 6-四氫-ΙΗ,Γ H-螺[[1,4] _ 嗪并[4, 3-a]喹啉-5,5'-嘧 啶]-2'，4'，6'（3, H)-三酮； (2S，4R，4aR)-2, 4-二甲基-8-( P惡唑-5-基）-2, 4, 4a，6-四氫-1H，Γ H-螺[[1，4]嗯 嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2S，4R，4aR) -8- (4-乙基睡唑-2-基）-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-2, 4, 4a，6-四 氫-1H，Γ H-螺[[1，4]曙嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮；以及 (2R, 4S, 4aS)-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8-( P惡唑-2-基）-2, 4, 4a, 6-四 氫-1H，Γ H-螺[[1，4] 嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； 或其對映體或非對映體或其鹽、溶劑化物或水合物。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物是（2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二 甲基-8-(4-甲基嗯唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四氫-1H，Γ H-螺[[1，4]嗯嗪并[4, 3-a]喹 啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮或其對映體或非對映體或鹽、溶劑化物或水合物。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物是（2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二 甲基-8-(4-甲基囉唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四氫-1H，Γ H-螺[[1，4]嗯嗪并[4, 3-a]喹 啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3, H)-三酮。
8. -種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋 劑或賦形劑。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物或如權(quán)利要求8所述的組合物的細(xì)菌抑制或殺細(xì)菌用 途，其包括： (a)使細(xì)菌與如權(quán)利要求1所述的化合物或如權(quán)利要求8所述的組合物接觸。
10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其中（a)在體外或體內(nèi)進(jìn)行。
11. 如權(quán)利要求1所述的化合物或如權(quán)利要求8所述的組合物用于治療哺乳動物的細(xì) 菌感染的用途，其包括：向所述哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或如權(quán) 利要求8所述的組合物。
12. 如權(quán)利要求1所述的化合物或如權(quán)利要求8所述的組合物用于預(yù)防哺乳動物的細(xì) 菌感染的用途，其包括：向所述哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或如權(quán) 利要求8所述的組合物。
【專利摘要】本文描述了抗細(xì)菌化合物、用于制備所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物以及利用所述化合物和藥物組合物治療細(xì)菌感染的方法。
【IPC分類】A01N43-84, C07D498-20
【公開號】CN104684396
【申請?zhí)枴緾N201380050445
【發(fā)明人】M.柯蒂斯, T.A.約翰遜, M.S.拉爾, P.L.圖古德, J.S.沃穆斯
【申請人】佐蒂斯有限責(zé)任公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年9月25日
【公告號】CA2884850A1, EP2900064A1, US8952149, US20140088093, US20150111884, WO2014052387A1