施用吡非尼酮療法的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35 U.S.C. § 119(e)要求以下臨時美國專利申請的優(yōu)先權(quán)益：2012 年8月31日提交的臨時美國專利申請第61/696, 044號；2012年10月2日提交的臨時美國 專利申請第61/709, 125號；2013年1月4日提交的臨時美國專利申請第61/749, 026號； 2013年3月8日提交的臨時美國專利申請第61/775,240號；以及2013年7月3日提交的 臨時美國專利申請第61/842, 706號，所述臨時美國專利申請各自以全文引用的方式并入 本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開涉及在并行施用環(huán)丙沙星（ciprofloxacin)時施用吡非尼酮療法的改進 方法，并且涉及吡非尼酮的新穎治療劑量。
【背景技術(shù)】
[0004] 吡非尼酮是一種分子量為185. 23道爾頓的小分子，其化學名稱為5-甲基-1-苯 基-2-(lH)_吡啶酮。吡非尼酮具有抗纖維化性質(zhì)，并且已經(jīng)研宄了對患有各種纖維化病 狀的患者的治療益處。在日本，它被批準以商標名Pirespa?用于治療特發(fā)性肺纖維化 (IPF)，并且在多個歐洲國家中被批準以商標名Esbriet?用于治療特發(fā)性肺纖維化。
[0005] 吡非尼酮已被證實是通過細胞色素P450 (CYP)蛋白的各種同種型來代 謝[參見 Report on the Deliberation Results,Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health Labour and Welfare，2008年9月16日]。明確來說，據(jù)報告，多種細胞色素P450 (CYP)同種型（CYP1A2、 2C9、2C19、2D6及2E1)涉及吡非尼酮氧化代謝的早期階段。最近，據(jù)報告，體外實驗展示吡 非尼酮代謝主要由CYP1A2進行[美國專利第7, 816, 383號，其以全文引用的方式并入本文 中]。
[0006] 環(huán)丙沙星是一種廣譜抗微生物劑。環(huán)丙沙星鹽酸鹽（美國藥典，一種氟喹啉酮） 為1-環(huán)丙基-6-氟代-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基）-3-喹啉甲酸的單水合單鹽酸 鹽。它具有的分子量是385. 8,其實驗式為C17H18FN3O3 ? HCl ? H20,并且它的化學結(jié)構(gòu)如下：
【主權(quán)項】
1. 一種施用吡非尼酮療法的改進方法，所述方法包括在每天兩次并行施用750mg的劑 量的環(huán)丙沙星（1500mg/天）期間，將向患者施用的吡非尼酮的劑量降低約一半至約三分之 〇
2. -種向有需要的患者施用吡非尼酮療法的方法，所述方法包括向患者施用治療有效 量的吡非尼酮，并避免并行施用750mg的劑量的環(huán)丙沙星。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在環(huán)丙沙星施用期間，將所述吡非尼酮劑量從約 2403mg/天降低到約1400mg/天至約1650mg/天范圍內(nèi)的劑量，任選地降低到1602mg/天。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在環(huán)丙沙星施用期間，將所述吡非尼酮劑量從約 1800mg/天降低到約1000 mg/天至約1250mg/天范圍內(nèi)的劑量，任選地降低到1200mg/天。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述方法用于避免吡非尼酮的清除率 降低的可能性或吡非尼酮的暴露量增加的可能性。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的吡非尼酮，其中每天三次以分次劑量與食物一起 向患者施用所述總?cè)談┝康倪练悄嵬?br>7. 如權(quán)利要求1至6中任一項所述的方法，其中以單位劑型施用所述吡非尼酮，所述單 位劑型為膠囊或片劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述單位劑型中吡非尼酮的量為200mg或267mg。
9. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中在并行施用環(huán)丙沙星期間，將534mg吡非尼酮每天三 次與食物一起向患者施用。
10. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中在并行施用環(huán)丙沙星期間，施用1602mg的總?cè)談┝?的所述吡非尼酮。
11. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中在并行施用環(huán)丙沙星期間，施用約1600mg的總?cè)談?量的所述吡非尼酮。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述患者患有特發(fā)性肺纖維化 (IPF)〇
13. 如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述患者患有纖維化病癥、炎性病癥 或自身免疫病癥。
14. 如權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述患者患有選自以下各項的疾 ?。禾匕l(fā)性肺纖維化、肺纖維化、閉塞性細支氣管炎、慢性肺移植排斥反應(yīng)、硬皮病、原發(fā)性 局部區(qū)段性絲球體硬化癥（FSGC)或膜性增生性絲球體腎炎（MPGN)、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、全 身性硬化中的間質(zhì)性肺病、肺纖維化病狀、自身免疫肺病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心 肌梗塞、心房纖維性顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術(shù)后粘連、肝硬化、腎纖 維化疾病、纖維化血管疾病、硬皮病、哈布二氏綜合征、神經(jīng)纖維瘤病、阿爾茲海默病、糖尿 病性視網(wǎng)膜病或皮膚病灶、與HIV相關(guān)的淋巴結(jié)纖維化、慢性阻塞性肺病（COPD)、炎性肺纖 維化、類風濕性關(guān)節(jié)炎；類風濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；痛風、其它關(guān)節(jié)炎病狀；敗血癥；敗血 性休克；內(nèi)毒素性休克；革蘭氏陰性敗血癥；中毒性休克綜合征；肌筋膜疼痛綜合征（MPS); 志賀桿菌?。幌?；成人呼吸窘迫綜合征；炎性腸??；克隆氏??；牛皮癬；濕瘆；潰瘍性結(jié)腸 炎；絲球體腎炎；硬皮??；慢性甲狀腺炎；格雷氏病；奧蒙德氏病；自身免疫胃炎；重癥肌無 力；自身免疫溶血性貧血；自身免疫嗜中性球減少癥；血小板減少癥；胰纖維化；包括肝纖 維化的慢性活動性肝炎；急性或慢性腎??；腎纖維化；糖尿病性腎病；大腸急躁綜合征；發(fā) 熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風或缺血性損傷；神經(jīng)創(chuàng)傷；阿爾茲海默病；亨廷頓氏病；帕金森 氏病；急性或慢性疼痛；過敏，包括過敏性鼻炎或過敏性結(jié)膜炎；心肥大、慢性心臟衰竭；急 性冠狀動脈綜合征；惡病質(zhì)；瘧疾；麻瘋??；利什曼??；萊姆?。蝗R特爾氏綜合征；急性滑膜 炎；肌肉變性、粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、斷裂或脫出綜合征；骨硬化??；血 栓形成；硅肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，如骨質(zhì)疏松癥或多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病癥；癌 癥，包括（但不限于）轉(zhuǎn)移性乳癌、結(jié)腸直腸癌、惡性黑素瘤、胃癌或非小細胞肺癌；移植物 抗宿主反應(yīng)；或自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化、狼瘡或肌肉纖維疼痛；AIDS或其它病毒性疾 病，如帶狀皰瘆、I型或II型單純性皰瘆、流感病毒、嚴重急性呼吸道綜合征（SARS)或細胞 巨大病毒；或糖尿病、增生性病癥（包括良性或惡性增生）、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性 白血病、卡波西氏肉瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳癌，包括轉(zhuǎn)移性乳癌；結(jié)腸直腸癌； 惡性黑素瘤；胃癌；非小細胞肺癌（NSCLC);骨轉(zhuǎn)移；疼痛病癥，包括神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌 癥疼痛、牙痛或關(guān)節(jié)炎疼痛；血管生成性病癥，包括實體腫瘤血管生成、眼部新血管生成或 嬰幼兒血管瘤；與環(huán)加氧酶或脂肪加氧酶信號傳導路徑相關(guān)的病狀，包括與前列腺素內(nèi)過 氧化物合成酶-2相關(guān)的病狀（包括浮腫、熱病、痛覺缺失或疼痛）；器官缺氧；凝血酶誘發(fā) 的血小板聚集；或原蟲病。
15.-種包裝或試劑盒，其包括（a)任選地處于容器中的吡非尼酮，和（b)關(guān)于根據(jù)權(quán) 利要求1至14的實施方案中任一實施方案所述的方法的包裝插頁、包裝標簽、說明書或其 它標示。
【專利摘要】本公開涉及在并行施用環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)時施用吡非尼酮療法的改進方法。
【IPC分類】A01N43-40
【公開號】CN104780762
【申請?zhí)枴緾N201380055955
【發(fā)明人】威廉森·賽格勒·布萊德福德
【申請人】英特姆尼國際公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年8月30日
【公告號】CA2819967A1, EP2702994A2, EP2702994A3, US8778947, US20140066484, WO2014036487A1