增強(qiáng)癌癥治療中特異性免疫療法的方法
【專利說明】増強(qiáng)癌癥治療中特異性免疫療法的方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2012年9月17日提交的美國臨時申請系列N0.61/701，914、2013年I月25日提交的美國臨時申請系列N0.61/756，818和2013年2月I日提交的美國臨時申請系列N0.61/759，532的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，每份文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容通過引用的方式完整地并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明的方法和組合物涉及癌癥治療中特異性免疫療法的增強(qiáng)。
【背景技術(shù)】
[0004]免疫系統(tǒng)識別外來抗原，指揮涉及多種細(xì)胞類型的協(xié)調(diào)反應(yīng)，所述協(xié)調(diào)反應(yīng)導(dǎo)致消除了外來抗原或者表達(dá)外來抗原的病原體或者細(xì)胞。免疫系統(tǒng)對免受入侵微生物(包括但不限于細(xì)菌、病毒和寄生蟲)的侵害，以及監(jiān)視并消除異?；蛘咄蛔兗?xì)胞(癌)是重要的。該系統(tǒng)還通過對醫(yī)學(xué)裝置插入體內(nèi)或者異源器官或細(xì)胞移植作出反應(yīng)對治療干預(yù)提供了阻礙。
[0005]除了免疫系統(tǒng)在保護(hù)宿主動物方面的基線功能外，為了有益于治療疾病而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)也具有巨大前景。就此而言，對于許多不同類型的癌癥來說，調(diào)理患者的自身免疫系統(tǒng)以攻擊并治療患者的癌癥可能是非常有前景的治療方法。
[0006]盡管近期已有成功的治療癌癥的免疫療法，但是人類腫瘤的反應(yīng)在個體之間是不同的，而且在那些有效的情況中，它通常也僅是部分成功。
[0007]因此，需要能夠增強(qiáng)免疫療法在治療癌癥中的能力的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的多個方面涉及單獨使用復(fù)合糖藥物化合物或者將其與其它可以提高癌癥免疫療法的功效的靶向免疫療法聯(lián)合使用以提高免疫功能的新方法。
[0009]本發(fā)明的多個方面涉及能夠提高免疫功能的組合物、使用能夠提高免疫功能的組合物的方法及其制備方法。
[0010]本發(fā)明的其它方面涉及治療有需要的受試者的方法。在一些實施方案中，該方法包括如下步驟:獲得用于靜脈注射、皮下、其它腸胃外途徑或者口服施用的組合物，該組合物包括處于可接受藥用載體中的化合物，和向有需要的受試者施用該組合物。
[0011]在一些實施方案中，所述化合物可以是半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯(GRG)、半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯(GA-RG)、半乳甘露聚糖(GM)、改性合成二糖(MSD)、肽/蛋白抑制劑(PIA)、肽模擬劑(PM)、半乳糖凝集素特異性抗體(GSA)或者有機(jī)小分子(SOM)中的一種或者前述任何一種的組合。
[0012]在一些實施方案中，特異性61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物能具有與包括半乳糖凝集素I到15的半乳糖凝集素類蛋白的不同結(jié)構(gòu)域相互作用并由此抑制、增強(qiáng)或者調(diào)節(jié)其功能的能力。
[0013]在一些實施方案中，特異性61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物能具有與半乳糖凝集素-3蛋白的不同結(jié)構(gòu)域(包括但不限于糖識別結(jié)構(gòu)域的S-面和F-面及N-末端結(jié)構(gòu)域)相互作用，并由此抑制它與抑制半乳糖凝集素-3功能的天然配體的相互作用的能力。
[0014]在一些實施方案中，特異性61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、634或者SOM化合物能具有與半乳糖凝集素-1蛋白的不同結(jié)構(gòu)域(包括但不限于糖識別結(jié)構(gòu)域和二聚化結(jié)構(gòu)域)相互作用，并由此抑制它與抑制半乳糖凝集素-1功能的天然配體的相互作用的能力。
[0015]在一些實施方案中，所述化合物可以是在化學(xué)上定義為半乳糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯(GRG)的多糖，GRG是一種選擇性解聚的支化雜聚物，其主鏈主要由1，4-連接的半乳糖醛酸(GalA)部分組成，伴隨較少的交替性1，4連接的GalA和1，2-連接的鼠李糖(Rha)的主鏈組成，該主鏈轉(zhuǎn)而與任意數(shù)目的主要包含1，4-β-D-半乳糖(Gal)殘基并伴隨少量1，5-a-L-阿拉伯糖(Ara)殘基的側(cè)鏈連接。其它的側(cè)鏈次要組分可以包括木糖(Xyl)、葡萄糖(Glu)和巖藻糖(Fuc)或其組合。
[0016]在一些實施方案中，所述GRG化合物可以根據(jù)美國專利申請公開N0.2008/0107622(現(xiàn)在是美國專利8，236，780)中的描述制備，該文獻(xiàn)通過引用的方式明確地并入本文用于全部目的。
[0017]在一些實施方案中，所述GRG化合物可以根據(jù)美國專利8，128,966,8, 187，624、美國專利申請公開Nos.2012/0315309,2012/0309711中的描述制備，這些文獻(xiàn)通過引用的方式明確地并入本文用于全部目的。
[0018]在一些實施方案中，所述化合物可以是化學(xué)上定義為半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯(GA-RG)的多糖，GA-RG是一種選擇性解聚的支化雜聚物，其主鏈主要由1，4_連接的半乳糖醛酸(GalA)和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)殘基組成，伴隨較少的交替性1，4連接的GalA和1，2_連接的鼠李糖(Rha)的主鏈組成，該主鏈轉(zhuǎn)而與任意數(shù)目的主要包含1，4-β-D-半乳糖(Gal)殘基和1，5-α-L-阿拉伯糖(Ara)殘基的側(cè)鏈連接。其它的側(cè)鏈次要組分可以包括木糖(Xyl)、葡萄糖(Glu)和巖藻糖(Fuc)或其組合。
[0019]本發(fā)明的多個方面涉及包括如下步驟的方法:(a)獲得用于腸胃外或者腸內(nèi)施用的組合物，所述組合物包括:包括1，4-連接的半乳糖醛酸(GalA)殘基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)殘基主鏈的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，所述主鏈與α _1，2連接的鼠李糖殘基和α -1, 4-連接的GalA殘基交替性低聚物的支化雜聚物連接，所述鼠李糖殘基攜帶1，4-β -D-半乳糖殘基、1，5-α-L-阿拉伯糖殘基或其組合的低聚物的主要支鏈，和治療有效量的免疫調(diào)節(jié)劑；處于可接受藥用載體中；以及(b)向有需要的受試者施用導(dǎo)致以下一種或多種情況的有效量的組合物，即:當(dāng)與用治療有效量的免疫調(diào)節(jié)劑單獨治療的對照受試者相比較時，⑶8+T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞或⑶8+T細(xì)胞和⑶4+T細(xì)胞的活化提高至少10%，腫瘤抗原特異性CD8+或CD4+T細(xì)胞增加至少10%;腫瘤尺寸減少至少10%，轉(zhuǎn)移性腫瘤的尺寸減少至少10%，轉(zhuǎn)移性腫瘤的數(shù)目減少至少10%，總腫瘤負(fù)荷降低。在一些實施方案中，有需要的受試者是患有癌癥的受試者。在一些實施方案中，所述施用步驟導(dǎo)致受試者的總腫瘤負(fù)荷降低50%從而治療癌癥。
[0020]在一些實施方案中，在獲得所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯的步驟中，通過氣相色譜/質(zhì)譜法表征，所述1，4-連接的半乳糖醛酸殘基和半乳糖醛酸甲酯殘基主鏈可以占總糖類摩爾含量的55到85之間的摩爾百分?jǐn)?shù)，所述交替性α -1, 2_連接的鼠李糖殘基和α -1, 4-連接的GalA殘基的支化雜聚物可以占總糖類摩爾含量的I到6之間的摩爾百分?jǐn)?shù)，所述主要支鏈的低聚物1，4- β -D-半乳糖可以占總糖類摩爾含量的6到15之間的摩爾百分?jǐn)?shù)，所述主要支鏈的低聚物1，5-α-L-阿拉伯糖可以占總糖類摩爾含量的2到8之間的摩爾百分?jǐn)?shù)。
[0021]在一些實施方案中，所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯可以具有范圍從20kDa到70kDa的平均分子量。在一些實施方案中，所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯還包括木糖殘基、葡萄糖殘基、巖藻糖殘基或其組合。
[0022]在一些實施方案中，所述化合物可以是與半乳糖凝集素結(jié)合并抑制半乳糖凝集素功能的肽/蛋白抑制劑(PIA)。在一些實施方案中，所述肽/蛋白抑制劑可以包括但不限于吡卡酯。在一些實施方案中，吡卡酯根據(jù)美國專利6，770，622中的描述制備，該文獻(xiàn)通過引用的方式明確地并入本文用于全部目的。
[0023]在一些實施方案中，所述化合物可以是與半乳糖凝集素結(jié)合并抑制半乳糖凝集素功能的肽模擬劑(PMA)。在一些實施方案中，所述PMA可以是但不限于0TX-008(也稱為ΡΤΧ-008)。在一些實施方案中，所述肽模擬劑可以包括但不限于根據(jù)美國專利8，207，228中的描述制備的ΡΜΑ，該文獻(xiàn)通過引用的方式明確地并入本文用于全部目的。
[0024]在一些實施方案中，所述化合物可以是半乳糖凝集素特異性抗體(GSA)，其包括但不限于結(jié)合并抑制半乳糖凝集素-3或者半乳糖凝集素蛋白家族中的其它成員的單克隆抗體。
[0025]在一些實施方案中，所述化合物可以是可以與半乳糖凝集素分子的多種結(jié)構(gòu)域相互作用的有機(jī)小分子(SOM)，所述結(jié)構(gòu)域包括但不限于糖類結(jié)合結(jié)構(gòu)域和蛋白質(zhì)二聚化結(jié)構(gòu)域。
[0026]在一些實施方案中，本文所描述的GRG、GA-RG、GM、MSD、PIA、PMA、GSA或者SOM化合物可以與治療有效量的結(jié)合淋巴細(xì)胞共刺激配體或者受體的單克隆抗體、肽或其它藥劑聯(lián)合使用，并且起到共刺激拮抗劑或者激動劑的作用。共刺激性受體可以包括但不限于CD28和ICOS。共刺激性配體可以包括但不限于⑶80、⑶86和ICOS配體。
[0027]在一些實施方案中，本文所描述的61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物可以與治療有效量的結(jié)合淋巴細(xì)胞抑制性配體或受體的單克隆抗體、肽或其它藥劑聯(lián)合使用，并且起到淋巴細(xì)胞抑制性拮抗劑或者激動劑的作用。抑制性受體可以包括但不限于CTLA-4和LAG-3 (淋巴細(xì)胞活化基因3 ;也表示為⑶223)。抑制性配體可以包括但不限于 CD80 和 CD86。
[0028]在一些實施方案中，本文所描述的61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物可以與治療有效量的結(jié)合CTLA-4 (抗CTLA-4)的單克隆抗體聯(lián)合使用。
[0029]在一些實施方案中，本文所描述的61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物可以與治療有效量的與淋巴細(xì)胞上表達(dá)的腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的受體或它們的配體結(jié)合的單克隆抗體、肽或其它藥劑聯(lián)合使用，并起到淋巴細(xì)胞共刺激性拮抗劑或者激動劑的作用。TNFR超家族的受體成員可以包括但不限于CD134(也稱為0X40)，CD27以及4-1BB和TNFR受體配體，所述配體包括但不限于0X40L、CD70和4-1BBL (CD137L)。
[0030]在一些實施方案中，本文所描述的61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物可以與治療有效量的結(jié)合0X40 (抗0X40)的單克隆抗體聯(lián)合使用。在一些實施方案中，本文所描述的GA-RG或GM化合物可以與治療有效量的重組0X40L或0X40的其它激動劑聯(lián)合使用。
[0031]在一些實施方案中，本文所描述的GRG、GA-RG, GM、MSD、PIA、PMA, GSA或者SOM化合物可以與治療有效量的結(jié)合PD-配體(抗ro-Ll和ro-L2)的單克隆抗體聯(lián)合使用。
[0032]在一些實施方案中，本文所描述的61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物可以與治療有效量的結(jié)合ro-1 (抗ro-1)的單克隆抗體聯(lián)合使用。
[0033]在一些實施方案中，本文所描述的61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物可以與治療有效量的調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞的活化或功能從而改變抗原加工或反應(yīng)的單克隆抗體、肽或其它藥劑聯(lián)合使用。
[0034]在一些實施方案中，本文所描述的GRG、GA-RG、GM、MSD、PIA、PMA、GSA或者SOM化合物可以與治療有效量的癌癥疫苗聯(lián)合使用。在一些實施方案中，本文所描述的GRG、GA-RG、GM、MSD、PIA、PMA、GSA或者SOM化合物可以與治療有效量的針對腫瘤抗原的疫苗聯(lián)合使用。
[0035]在一些實施方案中，本文所描述的61?、64-1?、61、]^0、？從、？獻(xiàn)、654或者SOM化合物可以與治療有效量的用于治療或預(yù)防傳染病的疫苗聯(lián)合使用。
[0036]在本發(fā)明的某個方面，治療癌癥的方法包括(a)獲得用于腸胃外或者腸內(nèi)施用組合物，所述組合物包括:包括處于可接受藥用載體中的半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯，所述半乳阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖醛酸酯包括1，4-連接的半乳糖醛酸(GalA)殘基和半乳糖醛酸甲酯(MeGalA)殘基主鏈，所述主鏈與α-1，2連接的鼠李糖殘基和α _1，4_連接的GalA殘基交替性低聚物的支化雜聚物連接，所述鼠李糖殘基攜帶1，4-β -D-半乳糖殘基、1，5-a -L-阿拉伯糖殘基或其組合的低聚物的主要支鏈；以及(b)向有需要的受試者施用導(dǎo)致以下至少一種情況的有效量的所述組合物，即:當(dāng)與用治療有效量的治療癌癥的批準(zhǔn)療法治療的對照受試者相比較時，CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞的活化提高至少10%，腫瘤抗原特異性⑶8+或⑶4+T細(xì)胞增加至少10% ;腫瘤尺寸減少至少10%，轉(zhuǎn)移性腫瘤的尺寸減少至少10%，轉(zhuǎn)移性腫瘤的數(shù)目減少至少10%，總腫瘤負(fù)荷降低。在一些實施方案中，所述施用步驟可以導(dǎo)致受試者的總腫瘤負(fù)荷