一種載藥Pickering乳液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物緩釋控制釋放技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種載藥Pickering乳液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，由于Pickering乳液在藥物控制釋放及微/納米材料合成等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用，受到國內(nèi)外研宄者的日益關(guān)注。層狀雙金屬氫氧化物(LDH)是一種具有類水滑石結(jié)構(gòu)片狀納米顆粒，由于其表面含有一定量的電荷，在乳液中顆粒間的靜電排斥作用較大，降低了乳液的聚結(jié)穩(wěn)定性，從而限制了其在藥物緩釋方面的應(yīng)用。這些無機固體顆粒作為乳化劑制備穩(wěn)定的P i cker i ng乳液中，加入適當(dāng)量表面活性劑吸附在顆粒表面可以有效地提高其乳化性能。文獻(xiàn)中[I] (Whitby C P, Fornasiero D, Ralston J.Effectof oil soluble surfactant in emuls1ns stabilised by clay particles[J].Journal of colloid and interface science, 2008，323 (2): 410 ?419)研宄了粘土Laponite RD穩(wěn)定的水包十二烷乳液，發(fā)現(xiàn)表面活性劑十八烷胺的加入可產(chǎn)生協(xié)同作用，提高乳液的穩(wěn)定性，而十八烷酸的加入則產(chǎn)生對抗作用，使乳液容易聚集從而降低乳液的穩(wěn)定性。文獻(xiàn)[2] (Lagaly G, Reese M, Abend S.Smectites as colloidal stabilizersof emuls1ns:11.Rheological properties of smectite ?laden emuls1ns[J].Applied clay science, 1999，14 (5): 279?298)研宄了黏土顆粒與非離子表面活性劑共同穩(wěn)定的乳液，發(fā)現(xiàn)表面活性劑的加入改善了顆粒的潤濕性從而促進(jìn)顆粒的界面吸附。文獻(xiàn)[3] (Binks B P, Rodrigues J A, Frith W J.Synergistic interact1nin emuls1ns stabilized by a mixture of silica nanoparticles and cat1nicsurfactant [J].Langmuir, 2007, 23(7):3626 ?3636)和文獻(xiàn)[4] (Lan Q, Yang F, ZhangS, et al.Synergistic effect of silica nanoparticle and cetyltrimethyl ammoniumbromide on the stabilizat1n of 0/ff emuls1ns[J].Colloids and SurfacesA:Physicochemical and Engineering Aspects, 2007，302 (I): 126 ?135)等發(fā)現(xiàn)納米二氧化硅和CTAB混合物在穩(wěn)定乳液方面具有優(yōu)良的協(xié)同穩(wěn)定性。
[0003]海藻酸鈉(DA)是從天然褐藻中提取分離的多糖碳水化合物的鈉鹽。由于其本身是一種無毒、具有良好的生物可降解性的可再生資源，因此，在藥物載體領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。但是，海藻酸鈉親水性強，凝膠孔徑大，對疏水性藥物負(fù)載量低，釋放速度較快且易發(fā)生突釋，阻礙了其在藥物控釋方面的進(jìn)一步應(yīng)用。為了增加海藻酸鈉的疏水性能，可以通過物理或化學(xué)改性方法接枝上含有疏水鏈的分子，從而增強其具有表面活性。利用疏水改性海藻酸鈉與固體顆粒協(xié)同作用制備穩(wěn)定載藥Pickering乳液可望成為一種新型的載藥體系。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種載藥Pickering乳液的制備方法，該方法制備的乳液具有緩釋、控釋的特點。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的:
[0006]—種載藥Pickering乳液的制備方法，其特征在于，其步驟包括:
[0007](I)制備改性海藻酸鈉
[0008]A.取甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液，加入對甲苯磺酸和海藻酸鈉，攪拌，對海藻酸鈉進(jìn)行部分質(zhì)子化；
[0009]B.加入酯化反應(yīng)的催化體系，加入月桂醇，攪拌，使質(zhì)子化的海藻酸鈉上的羧基和月桂醇上的羥基發(fā)生反應(yīng)；
[0010]C.反應(yīng)產(chǎn)物用醇進(jìn)行沉淀，取沉淀物進(jìn)行高速離心分離，用醇進(jìn)行洗滌，將沉淀物用去離子水溶解，加入中和劑一中和產(chǎn)物至中性；
[0011]D.最后將溶液進(jìn)行透析分離，將產(chǎn)物進(jìn)行干燥即得到最終產(chǎn)物月桂醇改性海藻酸鈉；
[0012](2)層狀雙金屬氫氧化物納米顆粒與改性海藻酸鈉的復(fù)配
[0013]將層狀雙金屬氫氧化物納米顆粒和蒸餾水與月桂醇改性海藻酸鈉混合，于水浴中超聲后，加入中和劑二中和至中性；
[0014](3)制備穩(wěn)定水包油型載藥Pickering乳液
[0015]取高效氯氟氰菊酯溶入溶劑油中制成油相；再將此油相加入上述月桂醇改性海藻酸鈉復(fù)配納米顆粒的水溶液當(dāng)中；利用乳化機高速攪拌就得到了穩(wěn)定的水包油型載藥Pickering 乳液。
[0016]進(jìn)一步，所述步驟(I)A中攪拌的條件為40?60°C，攪拌時間為20?40min ;所述海藻酸鈉的加入量為每70mL的甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液加入海藻酸鈉I?2g ;所述甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液中甲酰胺和二甲基甲酰胺的體積比為9?10:8?9 ;所述對甲苯磺酸的加入量為海藻酸鈉的質(zhì)量的0.5?I倍。
[0017]進(jìn)一步，所述步驟(I)B中酯化反應(yīng)催化體系為1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4- 二甲氨基吡啶。
[0018]進(jìn)一步，所述步驟(I)B中，所述月桂醇的加入的質(zhì)量為海藻酸鈉質(zhì)量的9?10倍攪拌時控制溫度40?50°C，攪拌時間為20?30h。
[0019]進(jìn)一步，所述步驟(I)C中，沉淀所述的醇體積為反應(yīng)產(chǎn)物體積的4?6倍，所述的醇為乙醇或丙醇；所述的中和劑一為碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液；所用的高速分離機的轉(zhuǎn)速為 5000 ?8000r/min。
[0020]進(jìn)一步，所述步驟(I)D中，所述透析分離時間為4?10天；所述干燥方式為冷凍干燥。
[0021]進(jìn)一步，上述步驟(2)中，所述的層狀雙金屬氫氧化物納米顆粒與月桂醇改性海藻酸鈉的質(zhì)量比為I?5:1 ;所述所述超聲過程中溫度20?30°C，超聲時間30?50min ；超聲波的功率為100?120W。
[0022]進(jìn)一步，上述步驟⑵中，所述中和劑二為鹽酸或氫氧化鈉溶液。
[0023]進(jìn)一步，所述步驟(3)中所述油相溶劑用量為每200mg的高效氯氟氰菊酯溶入0.3?0.7mL的溶劑油中；所述油相體積為水溶液體積的10-20% ;所述乳化機的轉(zhuǎn)速為8000 ?10000r/min，攪拌時間為 3_7min。
[0024]進(jìn)一步，所述步驟(3)中所述的油相溶劑為溶劑油。
[0025]本發(fā)明的有益效果:
[0026]本發(fā)明中通過偶聯(lián)酯化反應(yīng)制備月桂醇基海藻酸鈉，以改性海藻酸鈉和表面帶正電片狀無機納米顆粒LDH為乳化劑，在水分散體系中固體顆粒和陰離子高分子表面活性劑通過靜電作用緊密結(jié)合形成一層致密的油/水界面膜，制備穩(wěn)定水包油型Pickering乳液；并負(fù)載高效氯氟氰菊醋這種高效、廣譜性擬除蟲菊醋類仿生物農(nóng)藥，進(jìn)一步提高Pickering乳液對藥物的緩釋性能，拓展Pickering乳液對農(nóng)藥藥物傳遞方面應(yīng)用。
【附圖說明】
[0027]為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動性的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0028]圖1海藻酸鈉(a)和月桂醇改性海藻酸鈉(b)紅外對比譜圖；
[0029]圖2 LDH納米顆粒復(fù)合CTAB、DA粒徑分布圖；
[0030]圖3 LDH納米顆粒復(fù)合CTAB、DA的Zeta電位分布圖；
[0031]圖4 LDH納米顆粒復(fù)合CTAB、DA制備的Pickering乳液圖；
[0032]圖5 LDH納米顆粒復(fù)合CTAB、DA的Pickering乳液顯微鏡圖片，圖中，a:LDH?CTAB，b:LDH ?DA
[0033]圖6高效氯氟氰菊酯在不同復(fù)配體系Pickering乳液中的釋放曲線圖。
【具體實施方式】
[0034]下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0035]實施例1
[0036]—種載藥Pickering乳液的制備方法，其方法步驟包括:
[0037](I)取70mL體積比10:9的甲酰胺/ 二甲基甲酰胺溶液，稱取1.0g的對甲苯磺酸，加入2.0g的海藻酸鈉原料，在40°C均勻攪拌20?40min進(jìn)行部分質(zhì)子化；稱取0.76g1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.95g的4- 二甲氨基吡啶作為酯化反應(yīng)的催化體系，加入8.0g的月桂醇，在40°C下攪拌20?30h，質(zhì)子化海藻酸鈉上的羧基和月桂醇上的羥基發(fā)生反應(yīng)；反應(yīng)產(chǎn)物用4-6倍體積的乙醇進(jìn)行沉淀，取沉淀物進(jìn)行高速離心分離，用無水乙醇進(jìn)行洗滌，將沉淀物用去離子水溶解，用1.5%碳酸鈉溶液中和產(chǎn)物至中性；最后將溶液進(jìn)行透析分離4-6天，將產(chǎn)物進(jìn)行冷凍干燥得到最終產(chǎn)物月桂醇改性海藻酸鈉；
[0038](2) LDH納米顆粒分和和改性海藻酸鈉進(jìn)行復(fù)配，具體按所列用量，將質(zhì)量濃度為2% LDH納米顆粒7.5g(即10g溶液中含有2g的LDH)、20mL(即20g)蒸餾水和0.15g月桂醇改性海藻酸鈉混合，于水浴中超聲，超聲過程中溫度20°C，超聲時間30min，超聲波的功率為100?120W ;用0.lmol/L鹽酸或0.lmol/L氫氧化鈉進(jìn)行中和至中性；所述的LDH納米顆粒直徑為120?150nm ；