制備包含啶南平農(nóng)藥的液體可乳化配制劑的方法
【專利說明】制備包含惦南平農(nóng)藥的液體可乳化配制劑的方法
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制備包含如下文所定義的式I晚南平（pyripyropene)農(nóng)藥的液體非 水可乳化配制劑的方法，所述晚南平農(nóng)藥溶于包含芳族姪或姪混合物且包含一種或多種表 面活性劑的有機溶劑中，所述表面活性劑在用水稀釋時將乳液穩(wěn)定化。
[0002]
[0003] 式I化合物，在下文中也稱為晚南平衍生物I，由EP2 223 599 (化合物編號4)中 已知顯示出對無脊椎害蟲，特別是對昆蟲的殺蟲活性，因此用于作物保護。
[0004] 包含合適添加劑的晚南平衍生物的農(nóng)用化學(xué)配制劑還公開于EP2 223 599、EP2 119 361和EP1 889 540中。晚南平衍生物I可通過WO2006/129714或EP2 186 815所 述方法制備。
[0005] 活性成分W活性成分在芳族姪或姪混合物中的溶液的形式配制。該些配制劑包含 一種或多種表面活性劑W使在將配制劑用水稀釋時形成的乳液穩(wěn)定化。該類配制劑通常分 別稱為可乳化配制劑或可乳化濃縮物。
[0006] 與式I晚南平衍生物的液體可乳化配制劑有關(guān)的一個問題是它們在儲存時的低 物理穩(wěn)定性。特別是，當(dāng)設(shè)法提供包含溶于芳族姪溶劑中的晚南平衍生物I的農(nóng)用配制劑 時，在儲存時觀察到結(jié)晶材料的形成。當(dāng)結(jié)晶物質(zhì)作為固體材料與溶液分離時，可能發(fā)生劑 量問題和噴霧設(shè)備的阻塞。不愿受理論束縛，認為晚南平衍生物I與包含在配制劑中的芳 族溶劑形成溶劑化物絡(luò)合物。
[0007] W0 2012/035015教導(dǎo)了式I化合物的可乳化配制劑，其除溶劑和常規(guī)表面活性劑 外包含表面活性助劑，特別是聚烷氧基化醇。該助劑顯著增強晚南平衍生物I的殺蟲活性。 然而，該助劑可能干擾晚南平衍生物I的溶解，因此，助劑可能進一步降低該類配制劑的物 理穩(wěn)定性。
[0008] 早期提交的美國臨時專利申請61/609, 965(作為W0 2013/356610公開）教導(dǎo)了 特定組的非離子表面活性劑，即Cw-C22哲基脂肪酸甘油S醋的C2-C3聚烷氧基化物或Cw-C22 脂肪酸單-或二甘油醋的C2-C3聚烷氧基化物一定程度地抑制結(jié)晶材料的形成。他們還發(fā) 現(xiàn)某些酬抑制包含芳族姪溶劑，特別是與表面活性劑S組合的晚南平衍生物I的液體可乳 化配制劑中結(jié)晶材料的形成。然而，取決于晚南平衍生物I的起源，所得配制劑的穩(wěn)定性不 總是令人滿意的，并且由于規(guī)章約束，酬的使用不總是可能的。
[0009] 因此，本發(fā)明的目的是提供制備式I晚南平化合物的穩(wěn)定液體可乳化配制劑的方 法。本發(fā)明的一個特定目的是提供制備除式I化合物和芳族姪溶劑或溶劑混合物外還包含 活性增強助劑的穩(wěn)定液體可乳化配制劑的方法。該方法應(yīng)得到具有甚至在長期儲存W后的 高穩(wěn)定性的配制劑并且應(yīng)不形成結(jié)晶材料而與所用原料無關(guān)。
[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與晚南平衍生物I的配制劑作為包含芳族溶劑或溶劑混合 物的可乳化配制劑有關(guān)的問題可通過其具體制備方法克服。該具體方法包括如下文所述的 步驟i)和ii);
[0011] i)將至少一種表面活性劑和式I化合物溶于有機溶劑或溶劑混合物中W得到所 述至少一種表面活性劑和式I化合物的清澈溶液.
[0012] ii)將溶液加熱至至少40°C的溫度。
[0013] 因此，本發(fā)明提供制備可乳化配制劑的方法，所述配制劑包含：
[0014] a)式I化合物；
[0015] b)具有在水中不多于lOg/1 (20°C，1己）的溶解度且包含至少一種芳族姪溶劑的 有機溶劑或溶劑混合物；和
[0016] C)至少一種表面活性物質(zhì)；
[0017] 其特征在于方法包括如本文所述步驟i)和ii)。
[0018] 本發(fā)明方法具有大量優(yōu)點。通過本發(fā)明方法得到的配制劑為甚至在低至-20°c的 極端溫度下長期儲存穩(wěn)定而不損失其有利性能的均勻配制劑。
[0019] 在本發(fā)明上下文中，所用一般性術(shù)語定義如下：
[0020] 前綴C,-Cy表示特定情況下可能的碳原子數(shù)目。
[0021] 術(shù)語"烷基"指具有1-36個碳原子的飽和直鏈、支化或環(huán)狀姪基，例如甲基、己基、 丙基、1-甲基己基（異丙基）、了基、1-甲基丙基（仲了基）、2-甲基丙基（異了基）、1，1-二 甲基己基（叔了基）、戊基、1-甲基了基、2-甲基了基、3-甲基了基、2, 2-二甲基丙基、1-己 基丙基、環(huán)戊基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、2-己基己基、正壬基、正癸基、1-甲基 壬基、2-丙基庚基、正十二烷基、1-甲基十二烷基、正十=烷基、正十四烷基、正十五烷基、 正十六烷基、正十"^1烷基、正十八烷基、正十九烷基、正^.十烷基等。
[0022] 如本文所用術(shù)語"締基"每種情況下表示具有1-36個碳原子的單不飽和姪基，例 如己締基、締丙基（2-丙締-1-基）、1-丙締-1-基、2-丙締-2-基、甲基締丙基（2-甲基 丙-2-締-1-基）、2- 了締-1-基、3- 了締-1-基、2-戊締-1-基、3-戊締-1-基、4-戊 締-1-基、1-甲基了 -2-締基、己-2-締基、1-甲基戊-2-締基、庚-2-締基、辛-4-締基、 2-己基己-2-締基、壬-3-締基、癸-4-締基、1-甲基壬-3-締基、2-丙基庚-3-締基、十二 碳-2-締基、1-甲基十二碳-3-締基、十S碳-6-締基、十四碳-4-締基、十五碳-2-締基、 十六碳-6-締基、十^;：碳-8-締基、十八碳-2締基、十九碳-3-締基等。
[0023] 術(shù)語"脂肪酸"、"脂肪醇"、"脂肪胺"和"脂肪酷胺"指具有6-30,特別是8-22個碳 原子且其中不飽和烷基可W為線性或支化的鏈燒酸、鏈燒醇、烷基胺或鏈燒酷胺。
[0024] 術(shù)語"C2-C4亞烷基"指具有2、3或4個碳原子的飽和、二價直鏈或支化姪基，例如 己燒-1, 2- ^基、丙烷-1, 3- ^基、丙烷-1, 2- ^基、2-甲基丙烷-1, 2- ^基、了燒-1, 4-^. 基、了燒-1，3-二基（=1-甲基丙烷-1，3-二基）、了燒-1，2-二基和了燒-2, 3-二基。
[002引術(shù)語"烷氧基化"、"己氧基化"、"聚氧化締"或"聚氧化己締"分別意指OH官能已 與氧化己締或C2-C4氧化締反應(yīng)形成低聚氧化締（=聚氧化締）或低聚氧化己締（=聚氧 化己締）基團。烷氧基化或己氧基化度（氧化締或氧化己締重復(fù)單元的數(shù)量平均）通常為 1-50,特別是2-40,更優(yōu)選2-30。同樣，術(shù)語"烷氧基化物"指具有至少一個低聚氧化締（= 聚氧化締）或低聚氧化己締（=聚氧化己締）基團的化合物，其中烷氧基化或己氧基化度 (氧化締或氧化己締重復(fù)單元的數(shù)量平均）通常為1-250或2-250,特別是2-100或3-100， 更優(yōu)選3-50或5-50,尤其是3-30。
[0026] 術(shù)語"芳基"指芳族基團，包括具有1或2個選自0和N的雜原子的雜芳族基團，例 如苯基、蒙基、慈基、化晚基、化咯基、化嗦基、喀晚基、嚷嶺基、嘲噪基、嗟咐基、異嗟咐基、咪 挫基、化挫基、嘲挫基、快喃基、苯并快喃基、異苯并快喃基、嗎咐基、巧惡挫基、苯并巧惡挫基、 異巧惡挫基和苯并異巧惡挫基。
[0027] 在本發(fā)明方法的第一步驟i)中，將至少一種表面活性劑和式I化合物溶于有機溶 劑或溶劑混合物中。由此得到至少一種表面活性劑和式I化合物在有機溶劑或溶劑混合物 (下文中也稱為溶劑巧中的清澈溶液。
[0028] 原則上步驟i)和ii)可一起進行，即將至少一種表面活性劑和式I化合物溶于 有機溶劑或溶劑混合物中，同時加熱至至少40°C，特別是至少45°C，尤其是至少50°C，例如 40-90°C，特別是45-85°C，尤其是50-80°C的溫度。優(yōu)選，式I化合物在有機溶劑或溶劑混 合物中的溶解隨著攬動或攬拌進行。
[0029] 通常，步驟i)和ii)連續(xù)地進行，即將至少一種表面活性劑和式I化合物在40°C W下的溫度下，特別是在至多35 °C或至多30°C的溫度下，更特別是在10-35 °C，尤其是 15-30°C的溫度下溶于有機溶劑或溶劑混合物中，直至得到溶液。然后將溶液加熱至至少 40°C，特別是至少45°C，尤其是至少50°C，例如40-90°C，特別是45-85°C，尤其是50-80°C的 溫度。優(yōu)選，式I化合物在有機溶劑或溶劑混合物中的溶解隨著攬動或攬拌進行。
[0030] 優(yōu)選，將式I化合物和至少一種表面活性劑在有機溶劑中的溶液加熱至少0. 5小 時，特別是至少1小時，尤其是至少1. 5小時至至少40°C，特別是至少45°C，尤其是至少 50°C，例如40-90°C，特別是45-85°C，尤其是50-80°C的溫度。特別地，將式I化合物和至少 一種表面活性劑在有機溶劑中的溶液加熱0. 5-120小時，特別是1-48小時，尤其是1. 5-24 小時至至少40°C，特別是至少45°C，尤其是至少50°C，例如40-90°C，特別是45-85°C，尤其 是50-80 °C的溫度。
[0031]有利的是將表面活性劑溶于有機溶劑S中W得到至少一種表面活性劑在溶劑S中 的溶液，然后將式I化合物溶于因此得到的至少一種表面活性劑在溶劑S中的溶液中。至少 一種表面活性劑在溶劑S中的溶解通常可通過將至少一種表面活性劑和有機溶劑或溶劑 混合物混合，優(yōu)選隨著攬動或攬拌而實現(xiàn)。然后將式I化合物溶于因此得到的至少一種表 面活性劑在溶劑S中溶液中。優(yōu)選，式I化合物在表面活性劑在溶劑S中的溶液中的溶解 隨著攬動或攬拌進行。式I化合物在至少一種表面活性劑在溶劑S中的溶液中的溶解可隨 著加熱至至少40°C，特別是至少45°C，尤其是至少50°C，例如40-90°C，特別是45-85°C，尤 其是50-80°C的溫度而進行。通常，將式I化合物在40°CW下的溫度下，特別是在至多35°C 或至多30°C的溫度下，更特別是在10-35°C，尤其是15-30°C的溫度下溶于至少一種表面活 性劑在有機溶劑或溶劑混合物中的溶液中直至得到溶液，然后將溶液加熱至至少40°C，特 別是至少45°C，尤其是至少50°C，例如40-90°C，特別是45-85°C，尤其是50-80°C的溫度。
[0032] 作為制備溶液的原料，可使用式I晚南平化合物的任何結(jié)晶或無定形形式或者不 同結(jié)晶形式的混合物或者無定形形式或結(jié)晶形式的混合物。在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案 中，溶液由式I化合物的結(jié)晶溶劑化物制備。特別地，溶劑化物為式I化合物與C1-C4烷基 苯的結(jié)晶溶劑化物，尤其是式I化合物與甲苯或己苯的溶劑化物。式I化合物的該些結(jié)晶溶 劑化物可通過將式I化合物由式I化合物在包含C1-C4烷基苯的溶劑或溶劑混合物中的溶 液中，特別是式I化合物在C1-C4烷基苯中的溶液，尤其是在甲苯或己苯中的溶液中結(jié)晶而 制備。本發(fā)明方法中所用晚南平衍生物I的純度為較不重要的。晚南平衍生物I通常具有 足W使它意欲用作農(nóng)藥的純度。晚南平衍生物I的純度通常為至少90%，特別是至少95% 或至少97%。純度應(yīng)當(dāng)理解為懸浮于渺漿中的有機固體活性成分中晚南平衍生物I的相對 量，溶劑如溶劑化物中所含溶劑除外。
[0033] 溶液中式I晚南平化合物的濃度較不重要。由于實踐原因，溶液中式I化合物的 濃度基于溶液的總重量為0. 5-30重量％，特別是1-20重量％，尤其是1-10重量％。
[0034] 用于制備配制劑的有機溶劑S包含至少一種芳族姪溶劑，其可W為純芳族姪或者 該類芳族姪的混合物。在本文中，合適的芳族姪或姪混合物為具有l(wèi)〇°CW下，特別是5°C W下的烙點和l〇〇-310°C(1己）的沸點的那些。合適的芳族姪或姪混合物優(yōu)選選自任選 被一個或多個脂族或芳脂族取代基，特別是烷基或芳烷基取代的單-和多環(huán)芳姪。根據(jù) 本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案，配制劑包含那些芳族姪的混合物，所述芳族姪混合物作為特別 是上述沸程中的礦物油產(chǎn)物蒸饋中的饋分得到，例如W商品名SolveSSO?巧xxonMobi1Chemical),特別是Soivesso? i〇〇、Solvesso飯i5〇、Solvesso飯200、Solvesso? 150 ND、Solvesso?200ND，Aromatic?(ExxonMobilChemical),特別是Aroma村c? iso'Aromatic?200、乂romatic?150nd和乂romatic?200nd，Hydrosol液值肥 Sol