制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
【專利說明】制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方 法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年12月13日提交的美國臨時(shí)專利申請61/736, 835的優(yōu)先權(quán)， 其公開內(nèi)容通過參考明確并入本申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請?zhí)峁┝酥苽?-氨基-5-氟-3-鹵代-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更 特別地，本申請?zhí)峁┝擞煞沁拎碓粗苽?-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯 的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 美國專利6, 784, 137 B2和7, 314, 849 B2特別描述了某些4-氨 基-3-氯-5-氟-6-(芳基）吡啶甲酸酯化合物以及它們作為除草劑的用途。美國專利 7, 432, 227 B2特別描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(烷基）吡啶甲酸酯化合物以及 它們作為除草劑的用途。這些專利的每一篇均描述了如下制備4-氨基3-氯-5-氟-吡 啶甲酸酯起始原料：用1_(氯甲基）-4_氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸 酯）將相應(yīng)的5-未取代的吡啶氟化。這些專利的每一篇也均描述了由偶聯(lián)反應(yīng)制備 6_(芳基）-4-氨基吡啶甲酸酯，所述偶聯(lián)反應(yīng)包括具有容易離去的基團(tuán)的甲基吡啶或其 在甲基吡啶環(huán)的6位的金屬衍生物。有利的是，不依賴于金屬輔助的偶聯(lián)來制備4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸醋。有利的是，由非吡啶來源有效和高收率地制備 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯。也有利的是，不依賴于用昂貴的氟化劑 如1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）在吡啶環(huán)的5位進(jìn) 行直接氟化來制備4-氨基-5-氟-3-氯_6_(取代的）P比啶甲酸醋。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本申請?zhí)峁┝擞煞沁拎碓礋o需金屬輔助的偶聯(lián)且無需用昂貴的氟化劑如 1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）氟化即可制備4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本申請?zhí)峁┝酥苽涫絀的 4_氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1表示C1-C4烷基，環(huán)丙基，C 2-C4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素 、C1-C4烷基、C i-c;鹵代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基，和
[0009] R2表示C ^C12烷基，或未取代或取代的C 7-Cn芳基烷基，
[0010] 所述方法包括以下步驟：
[0011] a)使三氟乙酸與對-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺堿的存在下在四氯化碳 溶劑中接觸，從而制備式A的亞氨代乙酰氯
[0012]
[0013] b)使式A的亞氨代乙酰氯與3, 3-二烷氧基丙-1-炔（式B)在碘化亞銅（I)、堿 金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中接觸，從而制備式C的（亞氨基） 戊-2-炔二烷基縮醛
[0014]
[0015] 其中R3表示C ^C4烷基，
[0016]
[0017] 其中R3如前限定；
[0018] c)使式C的（亞氨基）戊-2-炔二烷基縮醛與式D的胺在無機(jī)堿金屬堿的存在下 在極性非質(zhì)子溶劑中在約環(huán)境溫度至約l〇〇°C的溫度環(huán)化，從而制備式E的4-(4-甲氧基苯 基）氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶-2-二烷基縮醛
[0019]
[0020] 其中R1如前限定，
[0021]
[0022] 其中R1和R 3如前限定；
[0023] d)用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在極性溶劑中使式E的 4-(4-甲氧基苯基）氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶-2-二烷基縮醛氯化，從而制備式G的 保護(hù)的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶-2-二烷基縮醛
[0024]
[0025] 其中R1和R 3如前限定；
[0026] e)用無機(jī)酸在極性溶劑中使式G的保護(hù)的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡 啶-2-二烷基縮醛脫保護(hù)和水解，從而制備式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡 啶甲醛
[0027]
[0028] 其中R1如前限定；
[0029] f)用堿金屬亞氯酸鹽在無機(jī)酸和次氯酸清除劑的存在下在含水醇溶劑中 將式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲醛氧化，從而制備式J的4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸
[0030]
[0031] 其中R1如前限定；和
[0032] g)用式R2X的化合物使式J的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯化， 從而制備式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯
[0033] R2X
[0034] 其中
[0035] X 表示 OH，C1，&，或 I，和
[0036] R2如前限定。
[0037] 另一種實(shí)施方式是式C的化合物
[0038]
[0039] 其中R3表示C fC4烷基。
[0040] 另一種實(shí)施方式是式E的化合物
[0041]
[0042] 其中
[0043] R1表示C ^C4烷基，環(huán)丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素、C 1-C4烷基、C i-C；鹵代烷基、C i-C；烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基，和
[0044] R3表示 C1-C4烷基。
[0045] 另一種實(shí)施方式是式G的化合物
[0046]
[0047] 其中
[0048] R1表示C ^C4烷基，環(huán)丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素、C 1-C4烷基、C i-c;鹵代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基，和
[0049] R3表示 C「C4烷基。
[0050] 另一種實(shí)施方式是式H的化合物
[0051]
[0052] 其中
[0053] R1表示C1-C4烷基，環(huán)丙基，C2-C 4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、C i-c;鹵代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;鹵代烷氧基。
【具體實(shí)施方式】
[0054] 本申請使用的術(shù)語"烷基"和"鏈烯基"及派生術(shù)語例如"烷氧基"包括它們范圍內(nèi) 的直鏈或支鏈部分。
[0055] 本申請使用的術(shù)語"芳基烷基"是指苯基取代的烷基（其總共具有7至11個(gè)碳原 子），例如芐基（-CH 2C6H5)，2-甲基萘基（-CH2CltlH 7)和1-苯乙基或2-苯乙基（-CH2CH2C6H 5 或-CH(CH3)C6H5)。苯基本身可以是未取代的或取代有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立 地選自鹵素、硝基、氰基、C 1-C6烷基、C ^C6烷氧基、鹵代C ^C6烷基、鹵代C ^C6烷氧基、C ^C6 烷基硫基、C(O)OC1-C6烷基，或者其中兩個(gè)鄰近的取代基共同作為-O(CH2) nO-，其中η = 1 或2,條件是所述取代基是空間相容的并且滿足化學(xué)鍵接和應(yīng)變能量的規(guī)則。
[0056] 除非另有明確限制，否則術(shù)語"鹵素"以及派生術(shù)語例如"鹵代"是指氟，氯，溴和 碘。
[0057] 取代有1至4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C ^C4鹵代烷基、C ^(^烷氧基或C「C4 鹵代烷氧基的苯基可以具有任何選擇方向，但是4-取代的苯基、2, 4-二取代的苯基、 2, 3, 4-三取代的苯基、2, 4, 5-三取代的苯基、和2, 3, 4, 6-四取代的苯基異構(gòu)體是優(yōu)選的。
[0058] 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯由三氟乙酸、對-甲氧基苯胺、 3, 3-二烷氧基丙-1-炔和取代的亞甲基胺通過一系列步驟制備。
[0059]

[0061] 在步驟a)中，三氟乙酸與對-甲氧基苯胺和四氯化碳在三芳基膦和三烷基胺堿的 存在下反應(yīng)，制得2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基）亞氨代乙酰氯。盡管對于每當(dāng)量三氟乙 酸需要一當(dāng)量的對-甲氧基苯胺，但是通常便利的是使用過量的苯胺，通常過量10至20%。 類似地，過量的三烷基胺堿也是優(yōu)選的。通常方便的是，使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量的三芳基膦，通常過 量2至4倍。四氯化碳雖然用作反應(yīng)物，但是其也便利地用作初始反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)是放 熱的，因此便利的是如下控制放熱：外部冷卻，以及控制向三氟乙酸、三烷基胺和三芳基膦 在四氯化碳中的混合物添加對-甲氧基苯胺的四氯化碳溶液。在初始的放熱減弱之后，通 常將反應(yīng)混合物加熱至回流，直到完成轉(zhuǎn)化。
[0062] 在典型的反應(yīng)中，將約3當(dāng)量三苯基膦和三氟乙酸在四氯化碳中的混合物在冰浴 中冷卻至約〇°C，添加20%過量的三乙胺。繼續(xù)冷卻，緩慢添加約20%過量的對-甲氧基苯 胺在四氯化碳中的溶液。在完成添加之后，將混合物加熱至約70°C并保持幾小時(shí)。在冷卻 之后，用己烷萃取反應(yīng)混合物，將溶劑蒸發(fā)，得到粗制的2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基） 亞氨代乙酰氯。
[0063] 在步驟b)中，2, 2, 2_二氣-N-(4_甲氧基苯基）亞氛代乙醜氣與3, 3_二烷氧基 丙-1-炔在碘化亞銅（I)、堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中偶 聯(lián)，制得N-(5, 5-二烷氧基-1，1，1-三氟戊-3-炔-2-亞基）-4-甲氧基苯胺。盡管對于 每當(dāng)量亞氨代乙酰氯需要一當(dāng)量的3, 3-二烷氧基丙-1-炔，但是通常便利地使用過量的 3, 3-二烷氧基丙-1-炔，通常為過量10至20%。類似地，10至20%摩爾過量的堿金屬碘 化物和堿金屬磷酸鹽通常是優(yōu)選的。反應(yīng)是在碘化亞銅（I)中的催化反應(yīng)，通常使用約0. 1 至約〇. 3當(dāng)量的碘化亞銅（I)。偶聯(lián)反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑中在約40°C至約KKTC的溫度 進(jìn)行。優(yōu)選的極性非質(zhì)子溶劑包括：醚，例如四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰 胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和亞砜，例如二甲基亞砜。無水溶劑是優(yōu) 選的，其中尤其優(yōu)選無水乙腈。
[0064] 在典型的反應(yīng)中，將2, 2, 2-三氟-N_(4-甲氧基苯基）亞氨代乙酰氯和稍微過量 的3, 3-二乙氧