膚科學(xué)上允許的"和"獸醫(yī)學(xué)上允許的"的意思，因此，包含對(duì)人和動(dòng)物兩者各自的 應(yīng)用。
[0271] "抑制"是指通過(guò)將選自本發(fā)明化合物中的至少1種化合物給藥，從而改善或排除 在動(dòng)物宿主的體內(nèi)或體表進(jìn)行中的寄生，或者防止寄生。
[0272] "有效量"是指足以抑制外部寄生生物的寄生的選自本發(fā)明化合物中的至少1種化 合物的量，包括減少到能夠測(cè)定外部寄生生物數(shù)的程度，其本身取決于多個(gè)重要因素。
[0273] 本發(fā)明提供一種含有下述醫(yī)藥制劑的制劑，該醫(yī)藥制劑包含選自本發(fā)明化合物中 的至少1種化合物和至少1種允許的載體或賦形劑類。該制劑可以進(jìn)一步含有至少1種追 加的有效成分。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可以是人的醫(yī)藥制劑或獸醫(yī)藥制劑。
[0274] 作為追加的有效成分，可舉出以下化合物。
[0275] (1)有機(jī)（硫代）磷酸酯系：乙酰甲胺磷、甲基吡啶磷、甲基谷硫磷、乙基谷硫磷、 乙基溴硫磷、溴苯烯磷、BRP、毒死蜱、甲基毒死蜱、乙基毒死蜱、毒蟲(chóng)畏、硫線磷、三硫磷、四 氯乙磷、氯甲磷、蠅毒磷、苯腈磷、殺螟腈、CYAP、二嗪農(nóng)、敵敵畏、百治磷、樂(lè)果、乙拌磷、甲基 內(nèi)吸磷、甲基毒蟲(chóng)畏、甲基內(nèi)吸磷砜、氯亞磷、二嗪磷、除線磷、水楊硫磷、乙拌磷、乙硫磷、丙 線磷、乙嘧硫磷、EPN、苯線磷、殺螟硫磷、倍硫磷、豐索磷、吡氟硫磷、地蟲(chóng)硫磷、安果、甲基 異柳磷、庚烯磷、氯唑磷、碘硫磷、異柳磷、異0惡唑磷、異稻瘟凈、馬拉硫磷、速滅磷、甲胺磷、 殺撲磷、久效磷、滅蚜磷、蟲(chóng)螨畏、二溴磷、氧化樂(lè)果、亞砜磷、對(duì)氧磷、對(duì)硫磷、甲基對(duì)硫磷、 稻豐散、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、甲拌磷、辛硫磷、甲基嘧啶磷、乙基嘧啶磷、丙溴磷、丙硫 磷、噻唑磷、磷蟲(chóng)威、丙蟲(chóng)磷、異丙氧磷、發(fā)果、噠嗪硫磷、吡唑硫磷、喹硫磷、蔬果磷、甲丙硫 磷、治螟磷、殺蟲(chóng)威、特丁硫磷、三唑磷、敵百蟲(chóng)、丁基嘧啶磷、雙硫磷、甲基乙拌磷、蚜滅多；
[0276] (2)氨基甲酸酯系：棉鈴?fù)⑻闇缤?蟲(chóng)威、丙硫克百威、西維因、呋喃丹、丁硫克 百威、苯氧威、苯硫威、滅蟲(chóng)威、滅多威、殺線威、抗姐威、殘殺威、硫雙威、唑姐威、乙硫苯威、 仲丁威、MIPC、MPMC、MTMC、噠嗪硫磷，呋線威、XMC、涕滅砜威、除害威、滅害威、惡蟲(chóng)威、合殺 威、畜蟲(chóng)威、丁酮威、丁酮砜威、除線威（chloethocarb)、敵蠅威、伐蟲(chóng)脒、異丙威、威百畝鈉、 速滅威、猛殺威、久效威、混殺威、滅殺威；
[0277] (3)擬除蟲(chóng)菊酯系：丙烯菊酯、聯(lián)苯菊酯、氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊 酯、X-氯氟氰菊酯、苯氰菊酯、氯氰菊酯、a-氯氰菊酯、氯氰菊酯、Z-氯氰菊酯、溴氰 菊酯、順式氰戊菊酯、醚菊酯、甲氰菊酯、氰戊菊酯、炔咪菊酯、氯菊酯、炔丙菊酯、除蟲(chóng)菊酯、 除蟲(chóng)菊酯I、除蟲(chóng)菊酯II、芐呋菊酯、氟硅菊酯、氟胺氰菊酯、七氟菊酯、胺菊酯、四溴菊酯、 四氟苯菊酯、丙氟菊酯、四氟甲醚菊酯、氟丙菊酯、乙氰菊酯、芐螨醚、氟氰戊菊酯、生物烯丙 菊酯、生物芐呋烯菊酯、生物氯菊酯、生物芐呋菊酯、反式氯菊酯、烯炔菊酯、五氟苯菊酯、吡 氯氰菊酯、溴氟菊酯、三氟醚菊酯、氟氯苯菊酯、甲氧芐氟菊酯、苯醚菊酯、丙苯烴菊酯、皮芐 呋菊酯、環(huán)戊烯丙菊酯；
[0278] (4)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)：
[0279] (a)殼多糖合成抑制劑：氟啶脲、除蟲(chóng)脲、氟環(huán)脲、氟蟲(chóng)脲、氟鈴脲、虱螨脲、氟酰 脲、伏蟲(chóng)隆、殺鈴脲、雙三氟蟲(chóng)脲、多氟脲、撲虱靈、噻螨酮、乙螨唑、四螨嗪、吡蟲(chóng)隆、氟幼 脲；
[0280] (b)蛻皮激素拮抗劑：氯蟲(chóng)酰肼、甲氧蟲(chóng)酰肼、蟲(chóng)酰肼、環(huán)蟲(chóng)酰肼、印楝素；
[0281] (c)保幼激素類似物：啦丙醚、烯蟲(chóng)酯、苯蟲(chóng)醚、保幼醚、烯蟲(chóng)乙酯、烯蟲(chóng)炔酯、烯蟲(chóng) 硫酯；
[0282] (d)脂質(zhì)生物合成抑制劑：螺螨酯、螺甲螨酯、螺蟲(chóng)乙酯、氟啶蟲(chóng)酰胺；
[0283](5)煙堿受體激動(dòng)劑/拮抗劑化合物：啶蟲(chóng)脒、噻蟲(chóng)胺、呋蟲(chóng)胺、吡蟲(chóng)啉、烯啶蟲(chóng)胺、 噻蟲(chóng)啉、噻蟲(chóng)嗪、硝蟲(chóng)噻嗪、煙堿、殺蟲(chóng)磺、殺螟丹；
[0284] (6)GABA拮抗劑化合物：
[0285] (a)乙酰蟲(chóng)腈、乙蟲(chóng)腈、氟蟲(chóng)腈、氟吡唑蟲(chóng)、吡嗪氟蟲(chóng)腈、吡啶氟蟲(chóng)腈；
[0286] (b)有機(jī)氯類；毒殺芬、氯丹、硫丹、HCH、y-HCH、七氯、甲氧滴滴涕；
[0287] (7)大環(huán)狀內(nèi)酯殺蟲(chóng)劑：阿維菌素、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、密滅汀、雷皮菌素、 多殺菌素、伊維菌素、賽拉菌素、多拉霉素、愛(ài)普瑞菌素、莫西菌素；，
[0288] (8)METII化合物：喹螨醚、噠螨靈、吡螨胺、唑蟲(chóng)酰胺、嘧蟲(chóng)胺、伏蟻腙、唑螨酯、嘧 螨醚、三氯殺螨醇；
[0289] (9)METIII和III化合物：滅螨醌、嘧螨酯、魚(yú)藤酮；
[0290] (10)解偶聯(lián)劑化合物：溴蟲(chóng)腈、樂(lè)殺螨、消螨通、消螨普、DN0C;
[0291] (11)氧化性磷酸化抑制劑化合物：三環(huán)錫、丁醚脲、苯丁錫、克螨特、三唑錫；
[0292] (12)蛻皮干擾化合物：滅蠅胺；
[0293] (13)混合功能氧化酶抑制劑化合物：增效醚；
[0294] (14)鈉通道阻滯劑化合物：諱蟲(chóng)威、氰氟蟲(chóng)腙；
[0295] (15)微生物農(nóng)藥：BT劑、昆蟲(chóng)病原病毒劑、昆蟲(chóng)病原絲狀菌劑、線蟲(chóng)病原絲狀菌 劑；芽孢桿菌屬、白僵菌、黑僵菌、擬青霉屬、蘇云金素、黃萎病菌屬；
[0296] (16)赤擬谷盜受體激動(dòng)劑：縮酚酸肽、環(huán)狀縮酚酸肽、24元環(huán)狀縮酚酸肽、艾莫德 賽；
[0297] (17)章魚(yú)胺能激動(dòng)劑：雙甲脒；
[0298] (18)蘭尼堿受體激動(dòng)劑：氟蟲(chóng)酰胺、氯蟲(chóng)苯甲酰胺、溴氰蟲(chóng)酰胺；
[0299] (19)鎂刺激性ATP酶的抑制劑：殺蟲(chóng)環(huán)、殺蟲(chóng)雙、沙蠶毒素；
[0300] (20)攝食抑制劑：啦蚜酮；
[0301] (21)螨生長(zhǎng)抑制劑：四螨嗪、乙螨唑；
[0302] (22)其他化合物：異噻蟲(chóng)挫、聯(lián)苯肼酯、啶蟲(chóng)丙醚、硫、腈吡螨S旨、丁氟螨S旨、磺 胺螨酯、三氯殺螨砜、殺蟲(chóng)脒、1，3-二氯丙烯、DCIP、溴螨酯、苯螨特、四聚乙醛、多蟲(chóng)菌 素、吡氟喹蟲(chóng)唑、苯螨特、溴螨酯、滅螨猛、乙酯殺螨醇、氯化苦、氯噻苯、環(huán)蟲(chóng)腈、弗克姆 (fenoxacrim)、氟硝二苯胺、氟苯滅、氟奮乃靜、誘蟲(chóng)十六酯、（R，Z)-5-(l-癸?。┒鋯D 喃-2 (3H)-酮、惡蟲(chóng)酮、石油、油酸鉀、氟蟲(chóng)胺、殺螨硫醚、苯螨噻、fluralaner、afoxolaner、 5-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟-4, 5-二氫異《惡唑-3-基]-2-(1H-1，2, 4-三唑-1-基） 苯甲腈（CAS: 943137-49-3)、甲基二酰胺類；
[0303] (23)驅(qū)蟲(chóng)劑
[0304] (a)苯并咪唑系：芬苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑；
[0305] (b)水楊酰胺系：氯氰碘柳胺、五氯柳胺；
[0306] (c)取代酚系：硝碘酚腈；
[0307] (d)嘧啶系：噻嘧啶；
[0308] (e)咪唑并噻唑系：左旋咪唑；
[0309] (f)四氫嘧啶：啦喹酮；
[0310] (g)其它的驅(qū)蟲(chóng)藥：環(huán)二烯、魚(yú)尼丁、克洛素隆、甲硝唑。
[0311] 作為給藥用的醫(yī)藥組合物，可以配合選自本發(fā)明化合物中的至少1種化合物。人 和人以外的哺乳動(dòng)物用的上述醫(yī)藥組合物及其制作工序在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)是公知的。含有有 效量的選自本發(fā)明化合物中的至少1種化合物的制劑可以通過(guò)浸漬法、噴霧法、液槽法、燒 潑法（Pour-on)和滴加法、散布法等日常利用的方法進(jìn)行局部給藥。明確地說(shuō)，局部被定義 為用于動(dòng)物或人的體表，包含皮膚或毛發(fā)。這不包括經(jīng)皮等重要的全身性的應(yīng)用。選自本發(fā) 明化合物中的至少1種化合物在總重量百分?jǐn)?shù)中一般在制劑中以〇. 01%~90%的量存在 即可。另外，該制劑可以含有其它任意的原料、載體，例如，為抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、表 面活性劑、螯合劑、濕潤(rùn)劑、混和劑、UV吸收化合物或光穩(wěn)定劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗菌劑、染料、 香料、調(diào)節(jié)劑、防臭劑和生理上或皮膚科學(xué)上允許的稀釋劑、賦形劑或輔助劑等。這樣的藥 劑在本技術(shù)領(lǐng)域是公知的。制劑可以通過(guò)口服、注射（肌肉、皮下、靜脈、腹腔）等非口服或 者經(jīng)皮等進(jìn)行給藥。為了可靠地促進(jìn)有效成分的穩(wěn)定性和送達(dá)，在含有選自本發(fā)明化合物 中的至少1種化合物的制劑中可以含有追加的有效成分和載體。
[0312] "載體"這種表述為了記述制劑中的有效成分以外的任意原料而在本說(shuō)明書(shū)中使 用。載體的選擇廣泛地取決于給藥或應(yīng)用中的特定方式、載體對(duì)溶解度和穩(wěn)定性的效果和 劑形的性質(zhì)等重要因素。
[0313] 本發(fā)明的外部寄生蟲(chóng)防除劑由于本發(fā)明化合物所具有的優(yōu)異的活性的持續(xù)性， 即使低藥量通過(guò)單一的給藥也能夠經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間防除寄生蟲(chóng)。具體而言，一次給藥能夠在約3 周~約1個(gè)月內(nèi)防除。
[0314] 因此，本發(fā)明的外部寄生蟲(chóng)防除劑可以以每周、隔周、每月或更長(zhǎng)的間隔給藥。
[0315] S卩，將本發(fā)明的外部寄生蟲(chóng)防除劑對(duì)宿主動(dòng)物、特別是恒溫動(dòng)物，用公知的獸醫(yī)學(xué) 方法、特別是進(jìn)行局部給藥時(shí)，可以期待長(zhǎng)的有效期限。
[0316] S卩，本發(fā)明進(jìn)一步包含以下內(nèi)容。
[0317] (1) -種外部寄生蟲(chóng)防除劑，其特征在于，以每月或更長(zhǎng)間隔局部給藥，含有選自 式（I)表示的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物作為有效成分。
[0318] (2) -種聚集在恒溫動(dòng)物中和恒溫動(dòng)物上的外部寄生蟲(chóng)的防除方法，將外部寄生 蟲(chóng)防除劑以每月或更長(zhǎng)間隔進(jìn)行局部給藥，所述外部寄生蟲(chóng)防除劑的特征在于，含有選自 式（I)表示的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種的化合物作為有效成分。
[0319] (3) -種方法，是在需要抑制寄生生物寄生的動(dòng)物體內(nèi)或體表的寄生的抑制方法， 包含將有效量的選自式（I)表示的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物以每月或 更長(zhǎng)間隔對(duì)上述動(dòng)物進(jìn)行局部給藥。
[0320] (4)用于抑制外部寄生生物寄生的、選自式（I)表示的1-雜二烯化合物及其鹽中 的至少1種化合物的以每月或更長(zhǎng)間隔的局部使用。
[0321] 在式（I)表示的1-雜二烯化合物中，以下所示的化合物顯示出優(yōu)異的活性的持續(xù) 性，因此可以期待長(zhǎng)的有效期限。
[0322]
[0323] 實(shí)施例
[0324] (試驗(yàn)例1)體外的幼蟲(chóng)浸漬微分析（LIM)
[0325] 幼蟲(chóng)浸漬微分析可以按（J.Med.Entomol. 41 :1034~1042 (2004))中記載的方式 進(jìn)行。簡(jiǎn)單而言，將試驗(yàn)對(duì)象化合物配合在二甲基亞砜（DMS0)中，制備濃度10mM的保存溶 液。接著，使用96孔微孔板，在每一個(gè)格中，將10mM的樣品溶液在含有1 %乙醇和0. 2% TritonX-100的水性溶液中進(jìn)行稀釋，得到0.lml的理想濃度（一般為0. 3mM以下）的試驗(yàn) 對(duì)象化合物（每個(gè)化合物或濃度最低重復(fù)3次）。
[0326] 將約30~50只的美洲鈍眼蜱（Amblyommaamericanum)的幼蟲(chóng)在含有試驗(yàn)對(duì)象 化合物的各孔中浸漬。浸漬30分鐘后，使用0. 05ml容量的大口徑移液器吸頭取出幼蟲(chóng)，分 裝入用塑料制的透析夾密封上部的市售的紙制組織活檢袋，倒過(guò)來(lái)風(fēng)干60分鐘。
[0327] 其后，將裝有幼蟲(chóng)的袋在約27°C下、相對(duì)濕度90%以上保溫。24小時(shí)后，打開(kāi)袋， 數(shù)出生存的幼蟲(chóng)和死亡的幼蟲(chóng)，計(jì)算幼蟲(chóng)的死亡率。
[0328] 以下的試驗(yàn)對(duì)象化合物以100yM以下的濃度在使用該分析的試驗(yàn)中顯示出80% 以上的活性。
[0329] 1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、卜15、1-16、卜17、1-18、卜19、1-20、 1-21、卜22、1-23、卜24、1-25、卜28、1-29、卜30、1-31、卜33、1-36、卜38、1-39、1-42、1-43、 1-44、1-45、1-52、1-69、1-70、1-71、1-72、1-73、1-74、2-1
[0330] (試驗(yàn)例2)體內(nèi)的嚙齒類的螨驅(qū)除試驗(yàn)（大鼠）
[0331] 試驗(yàn)對(duì)象化合物的評(píng)價(jià)可以按變更〇.]^(^1^〇111〇1.43(3):526~532(2006))中 記載的分析法而得的分析法來(lái)進(jìn)行。該分析法可以變更為別的螨種（參考文獻(xiàn)中記載為 美洲鈍眼蜱（Amblyommaamericanum)的螨）使用，例如可以使用變異革蜱（Dermacentor variabilis)的螨等其它螨種。
[0332] 將螨保持單元（由小型的螺紋接頭