Malt1的小分子抑制劑的制作方法
【專利說明】MALT1的小分子抑制劑
[0001] 巧關(guān)申請的香叉引用
[0002] 本發(fā)明要求2012年11月9日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/724, 650的優(yōu)先權(quán)， 其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 非霍奇金淋己瘤（NHL)是排名第屯的最常見癌癥（(Siegeletal.，2012)。 彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤值LBCL)是饑正最常見的亞型，占所有淋己瘤病例的約25 % (Swerdlow，2008)?；虮磉_(dá)譜能夠?qū)LB化亞分類分成不同的分子亞型，包括：生發(fā)中 屯、B細(xì)胞樣（GCB)DLB化、活化的B細(xì)胞樣（ABC)DLB化和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋己瘤（PMBL) (Alizadehetal.，2000;Rosenwaldetal.，2003)。運(yùn)些亞型在其復(fù)發(fā)性體細(xì)胞突變譜、 對不同信號通路的依賴性和對目前標(biāo)準(zhǔn)療法的應(yīng)答上具有顯著差異化enzetal.，2008b; Wri曲tetal.，2003)。患有GCB亞型的患者相較于患有ABC亞型的患者具有顯著更優(yōu)的 總存活率（Alizadehetal.，2000;Rosenwaldetal.，2002)。所有的DLB化均需要改進(jìn) 的療法，但是最耐雙化療的ABC-DLB化的運(yùn)種需要最為迫切。
[0004] ABC-DLB化的特征為其依賴于通過多種不同機(jī)制的NF-KB通路的致癌性活 化。運(yùn)些大多設(shè)及參與B細(xì)胞受體度CR)下游通路的分子的體細(xì)胞突變，包括=CARMAl/ CA畑IULenzetal.，2008a)和CD79A/B值avisetal.，2010)的活化突變、TNFAIP3/A20 的 同源性缺失/失活突變（Compa即Oetal. , 2009;Honmaetal. , 2009)或Toll樣受體下游 的MYD88 的活化突變（Ngoetal.，2011)。CARMAl形成CBM復(fù)合體（CARMA1-BCL10-MALT1) 的一部分并且介導(dǎo)了B細(xì)胞受體、T細(xì)胞受體（Ruefli-Brasseetal. , 2003;Rulandet al.，2003)和ITAM偶聯(lián)的NK細(xì)胞受體（Grossetal.，2008)下游的NF-KB的激活。 MLTl亞基是所述CBM復(fù)合體的活性信號成分（Lucasetal.，2001)，并具有運(yùn)樣的蛋白 酶活性特征：其切割和滅活NF-KB信號通路的抑制因子，例如TNFAIP3/A20(Coornaedet al.，2008)、CYLD(Staaletal.，2011)和RELBOlailfingeretal.，2011)、或B化 10 蛋白 (Rebeaudetal. ,2008)，間接地激活NF-kB信號。在多至55%的MLT型淋己瘤患者中，檢 測到了MALTl的易位（產(chǎn)生API2-MALT1 融合體的t(ll;18) (q21 ;q21)和導(dǎo)致IGH-MALT1 易位的t(14; 18) (q32;q21)HFarinhaandGascoyne, 2005)。此易位導(dǎo)致MALTl的過 表達(dá)，并且在所述API2-MALT1易位的情況下，導(dǎo)致所述通路的組成型活化值ierlammet al., 1999 ;Sanchez-Izquierdoetal., 2003;Streubeletal., 2003)。在小鼠中MALTl 的組成型表達(dá)誘導(dǎo)了類似于人的MLT淋己瘤的疾病并且在p53缺失的背景下誘導(dǎo)了ABC 樣的DLB化(Vicente-Duenasetal.，2012)。MALTl尚未在DLB化中被發(fā)現(xiàn)突變或易位， 但隨著B化2的升高而升高，并且此低拷貝數(shù)擴(kuò)增與ABC-DLB化的表型相關(guān)值ierlammet al.，2008)。此外，已顯示ABC-DLB化細(xì)胞系依賴于MALTl的催化活性（Ferchetal.，2009 ; Hailfingeretal. , 2009;Ngoetal. , 2006)。 陽0化]MALTl是類半脫天冬酶（paracaspase)，與半脫天冬酶（半脫氨酸-天冬氨酸蛋 白酶）家族的蛋白酶相關(guān)，但其在精氨酸或賴氨酸殘基之后而非在天冬氨酸之后進(jìn)行切割 (Rebeaudetal.，2008)。MLTl缺失的動(dòng)物顯示出B和T細(xì)胞功能的缺陷，但在其它方面 是健康的（Ruefli-Brasseetal.，2003;Rulandetal.，2003)，并且MALTl是人類基因組 中僅有的paracaspase。運(yùn)些因素表明，MALTl祀向治療將有可能是耐受良好的，并具有很 少的或可控的毒性。因此，MLTl代表了ABC-DLB化和MLT淋己瘤的潛在重要的治療祀點(diǎn)。
[0006] 發(fā)巧概沐
[0007] MLTl是獨(dú)特的paracaspase蛋白，其轉(zhuǎn)導(dǎo)成在ABC-DLB化中異常的致癌信號。本 發(fā)明人在本文中公開了對組成型活化形式的MLTl的開發(fā)，所述組成型活化形式的MLTl 使得篩選小分子抑制劑成為可能；并要求保護(hù)MLTl抑制性化合物及其在治療醫(yī)學(xué)疾病 (如B細(xì)胞淋己瘤）中的用途?；衔颩I-2(MALT1蛋白酶的不可逆抑制劑）被鑒定為在基 于細(xì)胞的測定中具有納摩爾級活性并且針對ABC-DLB化具有選擇性活性的先導(dǎo)化合物。重 要的是，我們證明了MLTl抑制劑在體外和體內(nèi)殺死ABC-DLB化、是對動(dòng)物無毒的、并且還 抑制原代人非GCB-DLB化標(biāo)本。因此，我們證實(shí)了MALTl是真實(shí)的治療祀點(diǎn)，并提供了作為 新一類B細(xì)胞淋己瘤治療劑的基礎(chǔ)的先導(dǎo)化合物。
[0008] 在多種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種調(diào)節(jié)MLTl的方法，所述方法包括使MLTl 接觸有效量或濃度的式（I)化合物
[0009]
[0010] 其中
[0011] 虛線鍵表明鍵是可存在或不存在的； 陽01引 當(dāng)Y郝Y2之間存在雙鍵時(shí)，Y1是N或CR,Y2是C，且存在Ar1;當(dāng)Y郝Y2之間存在 單鍵時(shí)，Yi是CR2,Y2是0或S，且不存在Ar1，化及各自被獨(dú)立地選擇的R是H或（C1-C6)燒 基；
[0013] Ri是烷基、燒氧烷基、或芳烷基，其中任何烷基、燒氧烷基、或芳烷基，可W被面素 或（C1-C6)烷氧基單一地或多個(gè)獨(dú)立地取代，條件是當(dāng)所述氧原子和所述包含y3的環(huán)之間 存在雙鍵時(shí)，不存在Ri且存在Ar3,而當(dāng)所述氧原子和所述環(huán)之間存在單鍵時(shí)，存在Ri, 和 帶有所述氧原子的所述碳原子之間存在雙鍵，且不存在Ar3;
[0014] Ar堪被1-3個(gè)J堪團(tuán)取代的苯基J堪面素或（C1-C6)烷氧基；
[001引 Ar2是被1-3個(gè)J2基團(tuán)取代的苯基J2是W式-N佩C(0)-R2表示的組且R2是燒 基、芳基或芳基氨基，其中任何烷基、芳基或芳基氨基被0-2個(gè)面素、硝基、或（C1-C6)燒氧 基取代；
[0016] Ar堪被1-3個(gè)J堪團(tuán)取代的苯基J堪面素或（C1-C6)烷氧基；
[0017] 或其任何鹽、水合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體。
[0018] 在多種實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括將 有效劑量的上述式（I)化合物施用給患者。更具體的，所述癌癥可W是淋己瘤，例如彌漫性 大B細(xì)胞淋己瘤值LB化）。
[0019] 在多種實(shí)施方式中，本發(fā)明另外提供了一種鑒定MLTl的小分子調(diào)節(jié)物的方法， 所述方法包括使融合有亮氨酸拉鏈二聚化基序化Z-MALT1)的重組形式的MALTl(340-789) 與候選的調(diào)節(jié)化合物接觸，使用與所述巧光發(fā)生素AMC(7-氨基-4-甲基香豆素）連接的所 述MLTl的底物膚LRSR，從而使得MLTl對所述Ac-LRSR-AMC底物的切割作用導(dǎo)致AMC和 巧光信號的釋放，其中在存在所述候選的調(diào)節(jié)物的條件下，所述重組形式的MLTl對所述 Ac-LRSR-AMC底物的切割作用的降低表明所述候選的調(diào)節(jié)物是MLTl的小分子調(diào)節(jié)物。
[0020] 附圖簡沐
[0021] 圖IA描繪了與亮氨酸拉鏈二聚化基序化Z-MALT1)融合的重組型MLTl(340-789) 結(jié)構(gòu)的兩種透視圖，所述結(jié)構(gòu)促進(jìn)其二聚體化和活化。
[0022] 圖IB是如下結(jié)果的圖形表示：通過該結(jié)果從化合物文庫中選擇了 324種候選的化 合物用于在使用LZ-MALTl的濃度應(yīng)答測定中進(jìn)行驗(yàn)證。
[0023] 圖IC是如下結(jié)果的圖形表示：通過該結(jié)果基于生化活性（此5。<20iiM)選擇了19 種化合物用于進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。
[0024] 圖ID顯示了化合物MI-2的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[00巧]圖IE顯示了免疫印跡（Westernblot)的凝膠電泳結(jié)果的照化根據(jù)免疫印跡數(shù) 據(jù)圖中顯示的未切割的CYLD蛋白的增加和切割形式的CYLD蛋白的降低，該結(jié)果證實(shí)MI-2 引起了MLTl介導(dǎo)的切割作用的劑量依賴性的降低。
[00%] 圖2A是如下結(jié)果的圖形表示：通過該結(jié)果選擇出了 19種展示出與MI-2相同的或 比其更高活性的類似物。
[0027] 圖2B顯示了被選擇用于在細(xì)胞增殖測定中進(jìn)行進(jìn)一步特性分析的5種MI-2類似 物（MI-2A1至MI-2A5)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，上述5種類似物具有與MI-2相似范圍的生化ICs。;圖 2B還顯示了 2種在體外不具有LZ-MALTl抑制活性的類似物（MI-2A6和MI-2A7)的化學(xué)結(jié) 構(gòu)，上述2種類似物用作在相同的劑量范圍內(nèi)對細(xì)胞增殖沒有作用的化學(xué)對照。
[0028] 圖2C是化合物MI-2A1至MI-2A5的生物測定結(jié)果的圖形表示。
[0029] 圖2D是獲自所述5種化合物MI-2A1至MI-2A5的關(guān)于切割抑制結(jié)果的圖形表示， 所述化合物W5yM施用8小時(shí)，并且使用Z-VRPR-FMKMALTl封閉膚（50yM)作為陽性對 照。
[0030] 圖3A是MI-2與MLTl的paracaspase結(jié)構(gòu)域（殘基329-728)結(jié)合的異核單量 子相干化SQC)核磁共振（NMR)光譜圖。
[0031] 圖3B顯示了NMR光譜圖，該圖證明MALTl的paracaspase結(jié)構(gòu)域（殘基329-728) 與沒有活性的類似物MI-2A6和MI-2A7間沒有結(jié)合。
[0032] 圖3C顯示了質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)表明MLTl的paracaspase結(jié)構(gòu)域（殘基 329-728)在55, 988. 4化處呈現(xiàn)出主峰，W及經(jīng)與化合物MI-2共解育后，所述MLTl的主峰 移至 56, 407. 5Da處，增加了 419.IDa。
[0033] 圖3D顯示了用分子建模程序AutoDock4. 2的分子對接程序計(jì)算得到的MI-2與 所述MLTl的paracaspase結(jié)構(gòu)域潛在結(jié)合模式的圖像，其中MI-2顯示出與活性位點(diǎn)裂隙 結(jié)合并且其氯甲基靠近所述paracaspase結(jié)構(gòu)域中的活性位點(diǎn)C464。
[0034] 圖3E顯示了當(dāng)LZ-MALTl與不同濃度的MI-2(不可逆抑制）相比其與不同濃度的MI-2A2 (可逆抑制）預(yù)解育5至80分鐘，并隨后加入巧光報(bào)告底物Ac-LRSR-AMC時(shí)，酶活性 的時(shí)間進(jìn)程。
[00對圖4A顯示了運(yùn)樣的免疫印跡的凝膠電泳結(jié)果照片：使用蛋白酶抑制劑MG-132作 用30分鐘W促進(jìn)在暴露于MI-2 (2yM)或載劑的皿和TMD8細(xì)胞系中顯示酶切產(chǎn)物，隨 后用SiiM的MG-132再額外作用一小時(shí)（泳道2、3)或再作用兩小時(shí)（泳道4、5)W允許在 暴露于MI-2的過程中切割形式的MLTl底物的積聚。
[0036] 圖4B顯示了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中皿心1細(xì)胞暴露于200nMMI-2、50yMZ-VRPR-FMK(陽 性對照）或載劑24小時(shí)，隨后對全細(xì)胞或分離的核進(jìn)行C-服L流式細(xì)胞術(shù)。MI-2和 Z-VRPR-FMK將核中C-旭L降至相似的程度，但不影響此蛋白的全細(xì)胞水平。
[0037] 圖4C顯示了皿L-I和TMD8細(xì)胞的核提取物中C-R化和p65的免疫印跡，所述 皿心1和TMD8細(xì)胞經(jīng)Gig。濃度的MI-2 (對皿細(xì)胞為200nM而對TMD8細(xì)胞為500nM)處 理24小時(shí)。在兩個(gè)細(xì)胞系中，暴露于MI-2均引起了核C-REL明顯的降低但其不影響p65 的水平。 陽03引圖4D是MI-2對PM/離子霉素誘導(dǎo)的NF-KB激活的減弱效應(yīng)數(shù)據(jù)的圖形表示，其 中使用NF-KB報(bào)告載體（NF-KB)廣luc2CP-pGL4和TK-P化對照，連同表達(dá)B化10和MALTfT 或MLTI^ma(失活突變體）的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染了293T細(xì)胞。
[0039] 圖4E是MI-2對PM/離子霉素誘導(dǎo)的NF-KB活化的減弱效應(yīng)數(shù)據(jù)的圖形表示， 其中使用NF-KB報(bào)告載體（NF-KB)廣luc2CP-p化4和TK-P化對照轉(zhuǎn)染了皿心1細(xì)胞。 W40] 圖4F顯示了對Z-VRPR-FMK信號的基因集富集分析脫EA)結(jié)果，所述基因集富集 分析是與根據(jù)在每個(gè)細(xì)胞系中MI-2處理組和載劑處理組細(xì)胞之間的倍數(shù)變化預(yù)排的所有 基因的差異表達(dá)相比較的。在兩種細(xì)胞系中，所述Z-VRPR-FMK信號顯著富集于MI-2處理 之后被下調(diào)的基因中化化-1:抑R<0.OOOl;和TMD8:抑R<0. 0001)。
[0041] 圖5A是來自如下實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的圖形表示：將8種細(xì)胞系暴露于漸增濃度的 MI-2 (單次劑量）并在第48小時(shí)使用基于ATP的代謝發(fā)光測定檢測細(xì)胞增殖。
[0042] 圖5B是MI-2胞內(nèi)濃度實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的圖形表示，其中將皿L-I細(xì)胞暴露于0.02、 0. 2或2yM的MI-22小時(shí)，洗涂3次，并用LC-MS檢巧UMI-2。
[0043] 圖5CU5C2和5C3顯示了如下實(shí)驗(yàn)結(jié)果：其中使用漸增濃度的MI-2處理皿kl、 TMD8、OCI-LylO和GCB-DLBCL細(xì)胞系OCI-Lyl。在第48、72和96小時(shí)，使用CF沈稀釋測定， 通過流式細(xì)胞術(shù)在活細(xì)胞上檢測了細(xì)胞增殖。MI-2基本抑制了皿kl、TMD8和OCI-LylO中 的增殖然而其不影響OCI-Lyl。 W44] 圖抓顯示了如下實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖形表示：使用化加滲入法-DAPI染色和流式細(xì)胞 術(shù)來評估細(xì)胞周期，很明顯，MI-2誘導(dǎo)了劑量依賴性的S期的降低，相反的，Gl-O和SUb-GO中細(xì)胞的比例有所上升。
[0045] 圖祀顯示的實(shí)驗(yàn)的圖形結(jié)果證明，雖然MI-2對OCI-Lyl細(xì)胞沒有效應(yīng)，但是其顯 著抑制了皿L-I和TMD8細(xì)胞，并且前者展現(xiàn)出更早和更高的調(diào)亡細(xì)胞豐度。
[0046] 圖6顯示了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中將5只C57化/6小鼠暴露于如下施用：在10天的過程 中每天腹腔內(nèi)（I巧施用漸增劑量的MI-2(范圍從0.05至25mg/kg)W達(dá)到51.Img/kg的累 積劑量；并且將另外5只小鼠僅暴露于載劑巧％DMSO，n=W(圖6A，毒性1)。沒有嗜睡、 體重下降（圖她，毒性1)或其它疾病生理指標(biāo)的證據(jù)。為了確定在14天的計(jì)劃中25mg/kg 的最大施用劑量是否安全，我們將10只小鼠暴露于如下施用：在14天中每天IP施用25mg/ kgMI-2W達(dá)到350mg/kg的累積劑量，并且W5只僅被注射載劑的小鼠作為對照（圖6A， 毒性2)。在所述14天的MI-2施用過程之后，處死5只小鼠（連同所述5只對照小鼠），并 在10天的洗脫期之后處死另外5只小鼠，W評估延遲毒性。沒有發(fā)現(xiàn)毒性效應(yīng)或其它疾病 指標(biāo)，包括體重減輕（圖6B，毒性2)或組織損傷（宏觀或微觀的）（圖6C1和6C2)。檢測 了大腦、屯、臟、肺、肝、腎、腸、脾、胸腺和骨髓組織。
[0047] 圖7A顯示的圖形數(shù)據(jù)證明了與載劑相比，MI-2顯著抑制了TMD8(p= 0. 015，t檢 驗(yàn)）和皿LI(P= 0. 014,t檢驗(yàn)）ABC-DLB化異種移植物的生長，然而其對OCI-Lyl腫瘤的 生長沒有效應(yīng)。
[0048] 圖7B的圖顯示了使用TU肥L測定來檢測調(diào)亡細(xì)胞的組織學(xué)檢測結(jié)果，該結(jié)果顯示 相對于載劑，經(jīng)MI-2處理的皿心1(P= 0. 0008,t檢驗(yàn)）和TMD8 (於0. 0001，t檢驗(yàn)）異種 移植物中的調(diào)亡細(xì)胞顯著上升，但在OCI-Lyl異種移植物中沒有此發(fā)現(xiàn)（P= 0. 5580,t檢 驗(yàn)）。 W例圖7C的圖顯示的結(jié)果證明與載劑相比，Ki-67染色測定的增殖在 皿心1 (p<0. 0001，t檢驗(yàn)）和TMD8異種移植物（P= 0. 0006,t檢驗(yàn)）中顯著降低，但是在 OCI-Lyl異種移植物中未觀察到差異（P= 1. 0,t檢驗(yàn)）。
[0050] 圖7D顯示的染色顯微照片表明經(jīng)MI-2處理的腫瘤展現(xiàn)出降低的C-REL核蛋白。
[0051] 圖7E的圖顯示的數(shù)據(jù)獲自來源于5位DLBLC患者的淋己結(jié)活檢的單細(xì)胞懸浮液， 對于所述患者，其GCB對非GCB狀態(tài)的相對關(guān)系可通過免疫組化由漢斯標(biāo)準(zhǔn)確定，其中分離 了淋己瘤細(xì)胞并W4個(gè)復(fù)孔將其暴露于0. 8yM的MI-2或載劑。暴露48小時(shí)之后，使用臺(tái) 吩藍(lán)確定細(xì)胞數(shù)量和存活力。 陽0。] 發(fā)巧詳沐
[0053] SM
[0054] 在多種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)MLTl的方法，所述方法包括將MLTl與有 效量或濃度的式（I)的化合物接觸
[0056]其中
[0057] 虛線鍵表明鍵是可存在或不存在的； 陽05引 當(dāng)Y郝Y2之間存在雙鍵時(shí)，Y1是N或CR,Y2是C，且存在Ar1;當(dāng)Y郝Y2之間存在 單鍵時(shí)，Yi是CR2,Y2是0或S，且不存在Ar1，化及各自被獨(dú)立地選擇的R是H或（C1-C6)燒 基；
[0059] Ri是烷基、燒氧烷基、或芳烷基，其中任何烷基、燒氧烷基、或芳烷基，可W被面素 或（C1-C6)烷氧基單一地或多個(gè)獨(dú)立地取代，條件是當(dāng)所述氧原子和所述包含y3的環(huán)之間 存在雙鍵時(shí)，不存在Ri且存在Ar3,而當(dāng)所述氧原子和所述環(huán)之間存在單鍵時(shí)，存在Ri, 和 帶有所述氧原子的所述碳原子之間存在雙鍵，且不存在Ar3; W60] Ar堪被1-3個(gè)J堪團(tuán)取代的苯基J堪面素或（C1-C6)烷氧基； W61]Ar2是被1-3個(gè)J2基團(tuán)取代的苯基J2是W式-N佩C(O)-R2表示的組且R2是燒 基、芳基或芳基氨基，其中任何烷基、芳基或芳基氨基被0-2個(gè)面素、硝基、或（C1-C6)燒氧 基取代； 陽06引 Ar堪被1-3個(gè)J堪團(tuán)取代的苯基J堪面素或（C1-C6)烷氧基；
[0063] 或其任何鹽、水合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體。
[0064] 更具體地，所述式（I)化合物可W是式（IA)化合物 陽0化]
[0066] 其中Ri、Ar\和Ar2如對式（I)的定義，或其任何鹽、水合物、互變異構(gòu)體、或立體異 構(gòu)體。
[0067] 更具體地，所述式（I)化合物可W是式（IB)化合物
[0068]
[0069] 其中Ar2和Ar3如對式（I)化合物的定義，或其任何鹽、水合物、互變異構(gòu)體、或立 體異構(gòu)體。
[0070] 例如，用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法的式（I)化合物可W是W下的任一個(gè)：
[0071]

[0073] 或其任何鹽、水合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體。
[0074] 例如，在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法時(shí)，可在活的動(dòng)物內(nèi)處理MLT1，例如當(dāng)所述活的動(dòng)物 是患有癌癥（例如，彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤）的人時(shí)。
[00巧]因此，本發(fā)明進(jìn)一步在多種實(shí)施方式中提供了治療或預(yù)防癌癥的方法，該方法包 括將有效劑量的上述式（I)化合物施用給患者；例如，式（I)、式（IA)、式（IB)的化合物，或 可被使用的具體化合物例子的任一個(gè)。
[0076] 例如，癌癥可W是淋己瘤，例如彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。
[0077] 除非上下文另外清楚地指明，否則本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式 "一個(gè)"、"一種"和"所述"包括復(fù)數(shù)對象。
[0078] 當(dāng)表示數(shù)值或范圍時(shí)，本文中使用的術(shù)語"約"，允許所述值或范圍有一定程度的 變化，例如，在所述值或所述范圍界限的10內(nèi)或5%w內(nèi)。
[0079] 本文中使用的"個(gè)體"（如在所述治療的受試者中）或"患者"是指哺乳動(dòng)物和非 哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物包括，例如，人、非人靈長類動(dòng)物（例如猿和猴）和非靈長類動(dòng)物（例 如狗、貓、牛、馬、綿羊和山羊）。非哺乳動(dòng)物包括例如，魚和鳥。
[0080] 術(shù)語"病證"或"疾病"或"不良狀況"可互換使用，用于表示運(yùn)樣的病證或病況：其 中MLTl在參與該病證或病況或其癥狀的生化機(jī)制中具有作用，由此可通過作用于MLTl 來實(shí)現(xiàn)治療的有益效果。"作用于"MLTl或"調(diào)節(jié)"MLT1，可W包括在體內(nèi)結(jié)合MLTl和/ 或抑制MLTl的生物活性和/或變構(gòu)調(diào)節(jié)MLTl的生物活性。
[0081] 當(dāng)用于描述針對患有疾病的個(gè)體的治療時(shí)，表述"有效量"是指本發(fā)明的化合物的 運(yùn)樣的量：其在所述個(gè)體的組織（其中參與所述疾病的MLTl是活化的）中有效地抑制或 W其它方式作用于MLT1，其中，運(yùn)樣的抑制或其它作用發(fā)生的程度足W產(chǎn)生有益的治療效 果。
[0082] 本文中使用的術(shù)語"基本上"是指完全的或幾乎完全的；例如，"基本上不含"一種 成分的組合物是指要么不具有任何所述成分或者含有痕量的所述成分W至于所述組合物 的任何相關(guān)的功能性質(zhì)不受該痕量存在的影響；或者化合物是"基本上純的"表示僅存在可 忽略不計(jì)的痕量雜質(zhì)。
[0083] 本文所指的"治療"或"處理"是指減輕與疾病或病證相關(guān)的癥狀、或者抑制那些癥 狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化、或者阻止或預(yù)防所述病證或疾病、或者治愈所述病證或疾病。類似 地，對于本發(fā)明的化合物，本文中使用的"有效量"或"治療有效量"是指所述化合物的運(yùn)樣 的量：其整體地或部分地減輕與所述疾病或病況相關(guān)的癥狀，或中止或減慢那些癥狀的進(jìn) 一步發(fā)展或惡化，或阻止所述疾病或病況，或提供針對其的預(yù)防。特別地，"治療有效量"是 指在劑量上和在必要的時(shí)間段內(nèi)，有效達(dá)到所想要的治療結(jié)果的量。治療有效量也可W是 運(yùn)樣的：其治療的有益效果能超過本發(fā)明的化合物的任何毒性的或有害的效應(yīng)。
[0084] 本文在合成方法的上下文中使用的短語例如"在適合于提供…的條件下"或"足W 產(chǎn)生…的條件下"等是指反應(yīng)條件（例如時(shí)間、溫度、溶劑、反應(yīng)物濃度等）在實(shí)驗(yàn)員的普通 技術(shù)范圍內(nèi)變化，并能提供有用數(shù)量或產(chǎn)量的反應(yīng)產(chǎn)物。所想要的反應(yīng)產(chǎn)物沒有必要是唯 一的反應(yīng)產(chǎn)物或者起始材料沒有必要被完全消耗，前提是所想要的反應(yīng)產(chǎn)物是可被分離的 或可W其他方式進(jìn)一步被使用的。
[0085] "化學(xué)上可行的"是指沒有違反一般理解的有機(jī)結(jié)構(gòu)規(guī)則的鍵合排列或化合物；例 如，將理解權(quán)利要求定義范圍內(nèi)的如下結(jié)構(gòu)并不在所述權(quán)利要求之內(nèi)：在某些情況下會(huì)含 有自然界中不存在的五價(jià)碳原子的結(jié)構(gòu)。對于本文公開的結(jié)構(gòu)，在其所有的實(shí)施方式中，僅 意在包括"化學(xué)上可行的"結(jié)構(gòu)，并且本文無意公開或要求保護(hù)所敘述的任何不屬于化學(xué)上 可行的結(jié)構(gòu)，例如，顯示具有可變的原子或基團(tuán)的結(jié)構(gòu)。
[0086] 本文使用的術(shù)語化學(xué)結(jié)構(gòu)的"類似物"是指運(yùn)樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)：雖然其不易從所述母 體結(jié)構(gòu)合成性地衍生得到，但其保留了與母體結(jié)構(gòu)的基本相似性。易于從母體化學(xué)結(jié)構(gòu)合 成性地衍生得到的相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)被稱為"衍生物"。
[0087] 當(dāng)將取代基指定為具有特定特征的一個(gè)原子或多個(gè)原子、"或鍵"時(shí)，構(gòu)型是指當(dāng) 所述取代基是"鍵"時(shí)，緊鄰所述特定的取代基的基團(tuán)W化學(xué)上可行的鍵合構(gòu)型直接彼此相 連。
[0088] 除非明確指出了具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則意指結(jié)構(gòu)的所有單一對映 體、非對映體和外消旋形式。在某些情況下，雖然在明確要求保護(hù)的化合物中描述了單個(gè)的 立體異構(gòu)體，但是所述立體化學(xué)的指定并不意味著替代的異構(gòu)體形式是不太優(yōu)選的、不想 要的或者不要求被保護(hù)的。從描述中顯而易見，本發(fā)明中使用的化合物可W包括在任何或 所有不對稱原子處W任意富集程度富集或拆分（resolved)的旋光異構(gòu)體。外消旋的和非 對映的混合物W及單個(gè)旋光異構(gòu)體都可W被分離或合成，使得其基本上不含其對映體或非 對映體伴侶，而運(yùn)些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0089] "小分子"是指分子量小于約2kDa的有機(jī)化合物（包括有機(jī)金屬化合物），其不是 由多個(gè)重復(fù)單元組成的多核巧酸、多膚、多糖或合成聚合物。
[0090] 對于本文中所述的含有一個(gè)或多個(gè)取代基的任何基團(tuán)，可W理解，運(yùn)樣的基團(tuán)不 含有空間上不切實(shí)際的和/或合成上不可行的任何取代或取代方式。此外，本公開主題的 化合物包括所有產(chǎn)生于對運(yùn)些化合物的取代的立體化學(xué)異構(gòu)體。
[0091] 本文中使用的術(shù)語"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定結(jié)構(gòu)"意指運(yùn)樣的化合物：其足夠穩(wěn) 固，能從反應(yīng)混合物中被分離成有用的純度，W及被制成有效的治療劑。本文中僅設(shè)及穩(wěn)定 的化合物。
[0092]當(dāng)敘述基團(tuán)時(shí)，其中所述基團(tuán)在結(jié)構(gòu)中W多于一個(gè)的方向存在，導(dǎo)致了多于一個(gè) 的分子結(jié)構(gòu)，例如，幾酷胺基C( = 0)NR，可W理解，除非上下文清楚地限制了所述分子結(jié)構(gòu) 內(nèi)所述基團(tuán)的方向，否則所述基團(tuán)可^^任何可能的方向存在，例如，乂-" =0)^時(shí)-￥或 X-N(R)C( = 0)-Y。
[0093] 對于在分子中包含不同于自然界中天然