一種可控釋放阿維菌素納米水分散劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種可控釋放阿維菌素納米水分散劑及其制備方法。它的制備方法，包括如下步驟：(1)將組分A和組分B混合反應(yīng)得到預(yù)聚物；組分A包括阿維菌素、丁酮和有機(jī)錫催化劑；組分B包括二異氰酸酯；(2)將預(yù)聚物與組分C和組分D混合，反應(yīng)得到分散劑溶液；組分C包括二羥甲基酸、N?甲基吡咯烷酮和有機(jī)錫催化劑；組分D包括二羥基二硫醚；(3)向分散劑溶液中加入有機(jī)胺、阿維菌素混合，得到混合溶液。(4)將混合溶液逐滴滴加至正在攪拌的去離子水中，繼續(xù)攪拌，即得到阿維菌素納米水分散劑。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單；阿維菌素納米水分散劑的載藥量高，其有機(jī)溶劑和助劑的含量少，能降低其對(duì)環(huán)境的影響，且其應(yīng)用時(shí)釋放效果和毒殺效果好。
【專利說(shuō)明】
一種可控釋放阿維菌素納米水分散劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種可控釋放阿維菌素納米水分散劑及其制備方法，屬于高分子材料 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿維菌素是一種抗生素類的殺蟲(chóng)除螨劑，由于高效、低毒、高選擇性等優(yōu)點(diǎn)，受到 了廣泛的推崇與應(yīng)用。自從上海農(nóng)藥研究所在上世紀(jì)八十年代末開(kāi)始研發(fā)后，阿維菌素在 我國(guó)也得到了廣泛應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)產(chǎn)量已占到世界80%左右的市場(chǎng)份額，是世界上 第一生產(chǎn)與消費(fèi)大國(guó)。
[0003] 阿維菌素為水難溶性有機(jī)化合物，需添加載體、溶劑與助劑等輔助成分。傳統(tǒng)農(nóng)藥 劑型由于葉面脫靶、霧滴滾落、淋溶分解等因素造成藥劑流失，導(dǎo)致作用到靶標(biāo)作物的農(nóng)藥 比例不到30%，有害生物的受藥量不足0.1%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，70-90%的農(nóng)藥流入了環(huán)境系統(tǒng)，形 成了量大面廣的化學(xué)污染源，引發(fā)了一系列食品安全和生態(tài)環(huán)境問(wèn)題?？傮w來(lái)看，傳統(tǒng)農(nóng)藥 劑型存在著藥粒粗大、沉積性差、分散性差、生物活性低等不利因素。
[0004] 利用納米材料與技術(shù)創(chuàng)制的水基化的納米農(nóng)藥制劑，具有粒徑小、比表面積大的 特點(diǎn)，可以減少有害助劑、提高分散性，加大葉面滯留量與靶標(biāo)覆蓋率，增強(qiáng)粘附性與滲透 性，延長(zhǎng)持效期，提高生物利用度。另一方面，納米材料與技術(shù)可以克服疏水性葉面的一些 農(nóng)藥沉積障礙。針對(duì)不同農(nóng)作物的葉面特征，利用納米載藥顆粒的表面修飾，可以增加葉面 親和與滯留能力，進(jìn)而達(dá)到提高農(nóng)藥的靶向沉積與劑量轉(zhuǎn)移效率的目的。
[0005] 目前，關(guān)于阿維菌素納米農(nóng)藥新劑型的研究，主要集中在納米微乳液、納米微膠 囊、納米包合物等方面。武錦、周藝峰等(高分子材料科學(xué)與工程，2008,24(2):35-38)用微 乳液聚合法制備的天然除蟲(chóng)菊酯納米膠囊，可以使農(nóng)藥具有緩釋性能;王朝明等(長(zhǎng)春理工 大學(xué)學(xué)報(bào)(高教版），2007,3(1):140-142)利用表面活性劑包裹法對(duì)納米TiO 2作表面改性， 在TiO2的表面得到了一個(gè)親脂性的外殼，實(shí)現(xiàn)了與親脂性農(nóng)藥的復(fù)合。以阿維菌素作為原 料合成阿維菌素分散劑，并實(shí)現(xiàn)阿維菌素在水中的納米級(jí)分散。
[0006] 總的來(lái)說(shuō)，通過(guò)強(qiáng)化阿維菌素的劑型功能，改善農(nóng)藥的分散性、穩(wěn)定性與生物活 性，提高葉面沉積與滯留能力，延長(zhǎng)持效期，充分發(fā)揮生物活性，并在完成防治功能后實(shí)現(xiàn) 有害殘留物的快速降解，是提高農(nóng)藥有效性與安全性的突破點(diǎn)。
[0007] 在專利號(hào)為CN201410708817.4的專利中發(fā)明了一種利用阿維菌素本身制備成為 聚氨酯用來(lái)分散阿維菌素從而得到納米級(jí)別分散體系的方法。但此方法的制備的分散體系 釋放性能和毒殺性能都不尚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種可控釋放阿維菌素納米水分散劑及其制備方法，本發(fā)明 制備方法簡(jiǎn)單;本發(fā)明阿維菌素納米水分散劑的載藥量高，其有機(jī)溶劑和助劑的含量少，能 降低其對(duì)環(huán)境的影響，且其應(yīng)用時(shí)釋放效果和毒殺效果好。
[0009] 本發(fā)明提供的阿維菌素納米水分散劑的制備方法，包括如下步驟：（1)將組分A和 組分B混合進(jìn)行預(yù)聚反應(yīng)，得到預(yù)聚物；
[0010] 所述組分A包括阿維菌素、丁酮和有機(jī)錫催化劑；
[0011] 所述組分B包括二異氰酸酯；
[0012] (2)將所述預(yù)聚物與組分C和組分D混合，進(jìn)行擴(kuò)鏈反應(yīng)，得到分散劑溶液；
[0013] 所述組分C包括二羥甲基酸、N-甲基吡咯烷酮和所述有機(jī)錫催化劑；
[0014] 所述組分D包括二羥基二硫醚；
[0015] (3)向所述分散劑溶液中加入有機(jī)胺，再加入所述阿維菌素混合，得到混合溶液。
[0016] (4)將所述混合溶液逐滴滴加至正在攪拌的去離子水中，滴加完后繼續(xù)攪拌，即得 到阿維菌素納米水分散劑。
[0017] 本發(fā)明中，所述N-甲基吡咯烷酮簡(jiǎn)稱NMP。
[0018] 上述的制備方法步驟(1)和步驟(2)中，所述阿維菌素、所述二異氰酸酯、所述二羥 基二硫醚與所述二羥甲基酸的摩爾比可為2:12~22:1~10:8~12.5,具體可為2:16.5:4: 10.5、2:17.5:5:10.5、2:18.5:6:10.5、2:19.5:7:10.5、2:20.5:8:10.5或2:16.5~20.5:4 ~8:10·5;
[0019] 步驟(1)中，所述阿維菌素、所述丁酮和所述有機(jī)錫催化劑的質(zhì)量比可為1:6~10: 0.02 ~0.03,具體可為1:8.43:0.0281或 1:6 ~9:0.025 ~0.03;
[0020] 步驟(2)中，所述二羥甲基酸和所述有機(jī)錫催化劑的質(zhì)量比可為1:0.01~0.02，， 具體可為1:0.0160、1:0.0161或1:0.015 ~0.02。
[0021 ]上述的制備方法中，所述有機(jī)胺與所述的二羥甲基酸的摩爾比可為1:0.4~0.6， 具體可為1:0 · 5或1:0 · 45~0 · 55;
[0022]步驟(3)中，所述阿維菌素的加入量使所述阿維菌素納米水分散劑中載藥量可達(dá) 到20~60 %，具體可為50 %或40~60 %。
[0023] 上述的制備方法步驟（1)中，所述預(yù)聚反應(yīng)在65~80°C恒溫回流條件下進(jìn)行，具體 可在75°C恒溫回流；
[0024] 所述預(yù)聚反應(yīng)的時(shí)間為2~5h，具體可為3h或2~4h。
[0025]上述的制備方法步驟(2)中，所述擴(kuò)鏈反應(yīng)在65~80°C恒溫回流條件下進(jìn)行，具體 可在75°C恒溫回流；
[0026] 所述擴(kuò)鏈反應(yīng)的時(shí)間可為2~4h，具體可為2h或2~3h。
[0027]上述的制備方法中，所述有機(jī)錫催化劑為二月桂酸二丁基錫；
[0028]所述二異氰酸酯為異佛爾酮二異氰酸酯（簡(jiǎn)稱IPDI)、甲苯二異氰酸酯（簡(jiǎn)稱TDI)、 二苯基甲烷二異氰酸酯(簡(jiǎn)稱MDI)和已二異氰酸酯(簡(jiǎn)稱HDI)中的至少一種；
[0029] 所述二羥甲基酸為2,2_二羥甲基丙酸（簡(jiǎn)稱DMPA)和/或2,2_二羥甲基丁酸（簡(jiǎn)稱 DMBA)；
[0030] 所述二羥基二硫醚為二羥甲基二硫醚；
[0031] 所述有機(jī)胺為三乙胺。
[0032] 本發(fā)明還提供了上述阿維菌素納米水分散劑的制備方法制備得到的所述阿維菌 素納米水分散劑。
[0033]本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0034] I、本發(fā)明方法制備時(shí)間短;制備流程簡(jiǎn)單，直接加料即可。
[0035] 2、本發(fā)明的載藥量高，能達(dá)到50%以上。
[0036] 3、本發(fā)明在應(yīng)用時(shí)釋放效果好，釋放達(dá)到平臺(tái)后可達(dá)90 %上。
[0037] 4、本發(fā)明毒殺效果好，與市售的5%阿維菌素乳油相近。
[0038] 5、本發(fā)明中有機(jī)溶劑和助劑的含量較少，能降低其對(duì)環(huán)境的影響。
[0039] 6、本發(fā)明通過(guò)制備得到的阿維菌素水分散劑能解決阿維菌素在水中的低溶解度 的問(wèn)題，得到納米級(jí)別的阿維菌素水分散體系。
【附圖說(shuō)明】
[0040] 圖1為不同樣品的緩釋曲線對(duì)比圖，其中圖Ia為樣品3(未包裹的原藥）的緩釋曲 線，圖Ib為樣品2(加入還原劑的分散體系）的緩釋曲線，圖Ic為樣品1(加入還原劑的分散體 系）的緩釋曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0041 ]下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[0042]下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0043]下述實(shí)施例中，阿維菌素為Bla型，分子量為887.11，商購(gòu)于北京錦悅生物科技有 限公司。
[0044] 實(shí)施例、制備阿維菌素納米水分散劑
[0045] -、阿維菌素納米水分散劑的制備
[0046] 1、按照表1中例1-6的配方，其中例1-5為含有二硫鍵的實(shí)驗(yàn)組，例6為不含二硫鍵 的對(duì)照組;將阿維菌素與IPDI溶于丁酮中，加入催化劑二月桂酸二丁基錫0.05g，于75°C恒 溫加熱回流下攪拌，預(yù)聚反應(yīng)3h得預(yù)聚物。將DMPA和二硫醚溶于NMP，加入到預(yù)聚物中，加入 催化劑二月桂酸二丁基錫〇.〇25g，75°C恒溫加熱回流攪拌反應(yīng)2h，得分散劑溶液。
[0047]表1各個(gè)實(shí)驗(yàn)例的原料用量 L0049」2、阿維菌素納米水分散體系
[0050]使用1中制備得到的分散劑溶液，從中取出一部分進(jìn)行稱量并計(jì)算分散劑的固含 量，向其中加入與聚合物中DMPA含量的摩爾比過(guò)量100%的三乙胺進(jìn)行中和，在加入與其中 分散劑質(zhì)量(聚合物質(zhì)量)質(zhì)量相同的阿維菌素溶解。取定量的去離子水在攪拌狀態(tài)下將溶 有阿維菌素的分散劑溶液逐滴加入水中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌15~30min，即得到均一穩(wěn)定 的阿維菌素納米水分散劑。阿維菌素納米水分散劑的載藥量為50%。
[0051] 二、阿維菌素納米水分散劑的表征
[0052] 1、用激光筆照射上述得到的例1-6分散體系，可以觀察到丁達(dá)爾效應(yīng)。
[0053] 2、用Zetasizer 3000HSA型粒度儀測(cè)量例1-4所得到的阿維菌素納米水分散劑中 顆粒的Z均粒徑，測(cè)試結(jié)果如表2所示，得到的尺寸在60~150nm之間。
[0054]表2例1 -6的分散配方與測(cè)試粒徑
[0057]在上述各實(shí)施例中，加入三乙胺為過(guò)量100%，載藥量為50%，使用磁子攪拌。
[0058] 3、阿維菌素納米水分散劑體系還原前后的釋放曲線
[0059] 釋放效果分析:取精確定量的阿維菌素溶解于乙醇之中，稀釋制備相應(yīng)濃度的阿 維菌素標(biāo)準(zhǔn)溶液，利用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)進(jìn)行阿維菌素標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度標(biāo)定。之后再 將包裹阿維菌素的分散體系置于截留分子量為2000的透析袋中，放置在定量的乙醇中，在 攪拌的條件下進(jìn)行釋放，在時(shí)間為〇. 5，1，2，18，64，96，120h時(shí)分別取樣，并在紫外下測(cè)試其 吸光度與標(biāo)準(zhǔn)曲線相對(duì)比，得到相應(yīng)地緩釋曲線，來(lái)分析相應(yīng)的緩釋性能。
[0060] 其中樣品1為8g上述例3分散液加入142g乙醇，樣品2為8g上述例3分散液加入 0.224g二硫蘇糖醇和142g乙醇，樣品3為等量的阿維菌素溶于IOg乙醇加入Sg水喝132g乙 醇。
[0061 ]樣品2中二硫蘇糖醇(DTT)為一種堿性條件下的二硫鍵還原劑，在pH= 8-9條件下 可以將二硫鍵還原為兩個(gè)巰基，我們使用這種還原劑來(lái)使二硫鍵斷裂從而模擬在生物體內(nèi) 的情況。
[0062]使用美譜達(dá)UV-3200型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)進(jìn)行測(cè)量的結(jié)果如表3所示。
[0063]表3不同時(shí)間三種樣品的的吸光度及根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線算出的釋放比例
[0065] 由圖1可以看出在還原后分散體系的釋放效果有著明顯的提升。
[0066] 4、阿維菌素納米水分散劑的毒殺效果分析
[0067] 毒殺效果分析:將阿維菌素乳油與本發(fā)明阿維菌素供試?yán)?與例6樣品用清水稀釋 成100、50、20、10、5、111^/1系列濃度的藥液30111匕將甘藍(lán)葉片用清水洗凈晾干，選取大小適 中的葉片浸于不同濃度的藥液中，IOs后取出，于室溫晾干后，將葉片置于鋪有濾紙的培養(yǎng) 皿中。選取小菜蛾2齡幼蟲(chóng)作為試蟲(chóng)，用毛筆將其輕輕挑到葉片上，每皿十頭，每個(gè)處理重復(fù) 3次。以清水作為空白對(duì)照。用保鮮膜封口，并用解剖針在保鮮膜上打孔。將處理的試蟲(chóng)放于 養(yǎng)蟲(chóng)室內(nèi)正常飼養(yǎng)，飼養(yǎng)條件為170 = 14:10、了=(25±2)°(：，1^=(75±5)%，于4811后檢查 死蟲(chóng)數(shù)和活蟲(chóng)數(shù)，計(jì)算死亡率。用DPS軟件計(jì)算毒力回歸方程、LC 5Q、LC9Q相關(guān)系數(shù)及置信限。 結(jié)果如表4所示。
[0068]表4不同體系的毒殺效果
[0070] 商品化的阿維菌素沒(méi)有微膠囊，以阿維菌素乳油作為對(duì)照藥劑。
[0071] 表4中結(jié)果表明：本發(fā)明例3制備的阿維菌素納米水分散劑的藥效明顯好于對(duì)照組 (例6)分散體系，且與市售阿維菌素乳油比較接近;但市售阿維菌素屬于傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型，存 在著藥粒粗大、沉積性差、分散性差、生物活性低等不利因素。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿維菌素納米水分散劑的制備方法，包括如下步驟：（I)將組分A和組分B混合進(jìn) 行預(yù)聚反應(yīng)，得到預(yù)聚物； 所述組分A包括阿維菌素、丁酮和有機(jī)錫催化劑； 所述組分B包括二異氰酸酯； (2) 將所述預(yù)聚物與組分C和組分D混合，進(jìn)行擴(kuò)鏈反應(yīng)，得到分散劑溶液； 所述組分C包括二羥甲基酸、N-甲基吡咯烷酮和所述有機(jī)錫催化劑； 所述組分D包括二羥基二硫醚； (3) 向所述分散劑溶液中加入有機(jī)胺，再加入所述阿維菌素混合，得到混合溶液。 (4) 將所述混合溶液逐滴滴加至正在攪拌的去離子水中，滴加完后繼續(xù)攪拌，即得到阿 維菌素納米水分散劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)和步驟(2)中，所述阿維菌素、 所述二異氰酸酯、所述二羥基二硫醚與所述二羥甲基酸的摩爾比為2:12~22:1~10:8~ 12.5； 步驟（1)中，所述阿維菌素、所述丁酮和所述有機(jī)錫催化劑的質(zhì)量比為1:6~10:0.02~ 0.03； 步驟(2)中，所述二羥甲基酸和所述有機(jī)錫催化劑的質(zhì)量比為1:0.01~0.02。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)胺與所述的二羥甲基酸 的摩爾比為1:0.4~0.6; 步驟(3)中，所述阿維菌素的加入量使所述阿維菌素納米水分散劑中載藥量達(dá)到20~ 60% 〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中，所述預(yù)聚反應(yīng) 在65~80 °C恒溫回流條件下進(jìn)行； 所述預(yù)聚反應(yīng)的時(shí)間為2~5h。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述擴(kuò)鏈反應(yīng) 在65~80 °C恒溫回流條件下進(jìn)行； 所述擴(kuò)鏈反應(yīng)的時(shí)間為2~4h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)錫催化劑為二月 桂酸二丁基錫； 所述二異氰酸酯為異佛爾酮二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯、二苯基甲烷二異氰酸酯和 已二異氰酸酯中的至少一種； 所述二羥甲基酸為2，2-二羥甲基丙酸和/或2，2-二羥甲基丁酸； 所述二羥基二硫醚為二羥甲基二硫醚； 所述有機(jī)胺為三乙胺。7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)阿維菌素納米水分散劑的制備方法制備得到的所述阿維菌素 納米水分散劑。
【文檔編號(hào)】A01N43/90GK105941434SQ201610412661
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月13日
【發(fā)明人】唐黎明, 關(guān)文勛, 章文翔
【申請(qǐng)人】清華大學(xué)