制造2?鹵代煙腈的方法
【專利摘要】一種制造2?鹵代煙腈的方法，包括使亞烷基腈與Cl?化合物在有機溶劑和脫水劑中反應(yīng)。該脫水劑在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化。由該反應(yīng)形成的烯胺中間體使用鹵化物供體成環(huán)，以制造2?鹵代煙腈。
【專利說明】制造2-鹵代煙腈的方法 交叉引用的相關(guān)申請
[00011本申請主張于2013年8月29日提交的美國臨時申請第61/871,496號的優(yōu)先權(quán)，將 其整體以引用的方式加入。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請涉及合成取代吡啶化合物的領(lǐng)域。更具體地，本申請涉及合成鹵代煙腈。
【背景技術(shù)】
[0003] 多取代稠合吡啶是常用的化學(xué)品。它們是藥物活性成分、生物標(biāo)記以及藥物合成 的起始原料。然而不幸的是，難以高產(chǎn)率的合成它們。在2,3,4和2,3,4,5位上取代的吡啶尤 其有價值，但鮮有用于吡啶取代的傳統(tǒng)技術(shù)實際上會產(chǎn)生2，3，4或2，3，4，5取代的吡啶。
[0004] Baldwin，Raab和Ponticello(BRP)先前開發(fā)了使用N，N_二甲基甲酰胺二甲縮醛 (DMF-DMA)，從亞烷基丙二腈合成取代的2-溴煙腈的方案。方案1展示了 BRP合成，其從亞烷 基丙二腈到4，5-取代-2-溴煙腈。 方案1.
[0005] BRP合成是有用的，但對于在商業(yè)性生產(chǎn)中合成煙腈，產(chǎn)率并不理想。我們將BRP合 成的產(chǎn)率歸因于亞烷基丙二腈起始原料的二聚化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 我們開發(fā)了使用亞烷基腈作為起始原料制造2-鹵代煙腈化合物的新方法。通過在 合成2-鹵代煙腈時加入脫水劑，我們實質(zhì)上阻礙了亞烷基腈的二聚化。相對于傳統(tǒng)合成方 法，阻礙亞烷基腈的二聚化實質(zhì)提高了 2-鹵代煙腈的產(chǎn)率。
[0007] 一種制造2-鹵代煙腈的方法，包括，（a)使具有化合物1的結(jié)構(gòu)式的亞烷基腈與C1-化合物在有機溶劑和足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化的脫水劑中反應(yīng)，從而形 成烯胺中間體；以及(b)使該烯胺中間體與鹵化物(X)供體成環(huán)，從而形成具有化合物3的結(jié) 構(gòu)式的2-鹵代煙腈。
[0008] 該脫水劑可以是選自酸酐、乙酰氯、三氯化鋁、亞硫酰氯、烷基芳基硅烷氯化物和 三烷基芳基硅烷氯化物的至少一種脫水劑。
[0009] 該C1化合物可以是選自N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛、甲酸酯、甲醛、N，N-二甲基甲 酰胺甲基甲基磺?；s醛、甲酸甲酯和一氧化碳中的至少一種化合物。
[0010]該有機溶劑可以是選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少 一種有機溶劑。
[0011]該鹵化物供體可以是選自鹵化氫、烷基鹵化物、硅烷鹵化物中的至少一種鹵化物 供體。優(yōu)選鹵化物(X)為Br、C1或I。
[0012] 足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化的脫水劑含量為10m〇l%-200m 〇l% 的脫水劑。
[0013] 該C1-化合物可在化學(xué)計量上相對于亞烷基腈過量。
[0014] 該方法可在間歇或流體的情況下實施。一個具體的基于流體的制造2-鹵代煙腈的 方法包括，通過使酮和丙二腈在含有干燥劑的第一流體反應(yīng)器流過，合成具有化合物la的 結(jié)構(gòu)式的亞烷基丙二腈，（b)通過在第二流體反應(yīng)器流過，使該亞烷基丙二腈、C1-化合物、 有機溶劑和在反應(yīng)中足以實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的脫水劑反應(yīng)，形成烯胺中間 體;和(c)使該烯胺中間體與鹵化物(X)供體成環(huán)，從而形成具有化合物3a的結(jié)構(gòu)式的2-鹵 代煙腈。
【具體實施方式】
[0015] 制造2-鹵代煙腈的方法的一個實施方式大致如方案2所示。 機理2.
[0016] 在第一反應(yīng)中，該亞烷基腈起始原料與C1化合物在含有有機溶劑的溶液中反應(yīng)。 該溶液中還含有足以實質(zhì)上在反應(yīng)中阻礙該亞烷基腈的二聚化的脫水劑。該反應(yīng)形成烯胺 中間體。然后通過使該烯胺與鹵化物供體反應(yīng)，使得該烯胺成環(huán)，以形成2-鹵代煙腈。
[0017] 方案2中使用的縮寫是典型地用于有機化學(xué)合成的那些。R^RdPRs表示一般官能 團(tuán)。它們可以相同，它們也可以不同，取決于期望制造的2-鹵代煙腈產(chǎn)品。X表示鹵化物官能 團(tuán)，例如F、Cl、Br或I。
[0018] R3優(yōu)選吸電子基團(tuán)，選自腈、羧酸、羧酸酯和亞砜。
[0019] 該亞烷基腈起始原料可選自多種不同的亞烷基腈，其大致如表1所示的化合物1。 表1列舉了可使用的亞烷基腈的例子，但該列舉并非限于這些例子?；衔飈a-ln是化合物1 的更具體的種類?；衔?是用化合物1實施方案2制備的一般的2-鹵代煙腈。同樣地，化合 物3a_3n是各自對應(yīng)la_ln的2-鹵代煙臆。
[0020] 可實施方案2以制造多種2-鹵代煙腈。實踐中，選擇具有期望在2-鹵代煙腈最終產(chǎn) 物上具有的作為取代基的R1和R2官能團(tuán)的亞烷基腈。通過選擇合適的鹵化物供體，使鹵化 物位于2-鹵代煙腈上。 表1.亞烷基腈的例子，以及對應(yīng)的2-鹵代煙腈


[0021] 在方案2的最初步驟中使用脫水劑是有益的，因為脫水劑實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的 二聚化。通過實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化，相對于BRP合成，烯胺中間體的產(chǎn)率被提高?？?使用的脫水劑的例子包括但不限于，選自酸酐、乙酰氯、三氯化鋁、亞硫酰氯、三烷基芳基硅 烷氯化物和烷基芳基硅烷氯化物中的至少一種脫水劑。
[0022] 該C1-化合物為單碳有機化合物?？墒褂玫腃1-化合物的例子包括但不限于，選自 N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)、甲酸酯、甲醛、N，N-二甲基甲酰胺甲基甲基磺?；?縮醛、甲酸甲酯和一氧化碳中的至少一種化合物。
[0023] 使用的C1化合物的量可根據(jù)具體使用的那組反應(yīng)物而改變。然而有時使用相對于 亞烷基腈在化學(xué)計量上過量的C1-化合物是有益的。實驗數(shù)據(jù)顯示，使用化學(xué)計量上過量的 C1-化合物帶來了良好的烯胺百分比產(chǎn)率和2-鹵代煙腈的百分比產(chǎn)率。
[0024] 多種傳統(tǒng)有機溶劑可被使用。這些有機溶劑的例子包括但不限于，選自二氯甲烷、 甲苯、四氫呋喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一種有機溶劑。
[0025] 同樣地，多種不同的鹵化物供體可被使用。這些鹵化物供體的例子包括但不限于， 選自鹵化氫、烷基鹵化物和硅烷鹵化物中的至少一種鹵化物供體。
[0026] 足以實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化的脫水劑的量取決于使用的反應(yīng)物。其優(yōu)選的 量為lOmol %_200mol %，lOmol %-100mol %，lOmol %_50mol %，或lOmol %_30mol % 的脫水 劑。
[0027] 該方法可通過以間歇形式單獨實施各步驟進(jìn)行，或以流體形式實施一個或多個步 驟進(jìn)行。在間歇形式中，通過以單獨的批次進(jìn)行反應(yīng)，以不連續(xù)的步驟實施該方法。在流體 形式中，通過在一個或多個依次的流體反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)而連續(xù)或半連續(xù)地實施該方法， 其中，前面的反應(yīng)的產(chǎn)物流入后一個流體反應(yīng)器中，成為隨后反應(yīng)的反應(yīng)物。以流體形式實 施該方法通常比間歇形式更快地產(chǎn)出2-鹵代煙腈。
[0028] 在間歇形式中，化學(xué)反應(yīng)在間歇式反應(yīng)器例如試管、燒瓶、燒杯等中進(jìn)行。當(dāng)合成 方法中的步驟以間歇形式進(jìn)行時，反應(yīng)產(chǎn)物被從間歇式反應(yīng)器移除，然后，如果需要，進(jìn)行 分離和/或純化。當(dāng)在工業(yè)中進(jìn)行該工藝過程時，間歇式化學(xué)過程可在更大的反應(yīng)器中用更 多反應(yīng)物進(jìn)行。
[0029] 在流體形式中，化學(xué)反應(yīng)通過以連續(xù)流動的液流在含有小尺寸管道例如盤管、管 道等的設(shè)備中傳輸試劑而進(jìn)行。例如，栗可以迫使反應(yīng)物進(jìn)入管道，在其中發(fā)生第一反應(yīng)。 然后將該反應(yīng)物傳入另一管道，并在另一反應(yīng)中起到反應(yīng)物的作用。微型反應(yīng)器經(jīng)常被用 于流體化學(xué)過程。在流體形式中，反應(yīng)物和產(chǎn)物可從一個反應(yīng)步驟中連續(xù)流動到下一個，而 沒有中間分離或純化步驟。
[0030] 當(dāng)以流體形式實施該方法時，可使用一個或多個流體反應(yīng)器。流體反應(yīng)器是器皿、 管道、容器等，在其中，化學(xué)反應(yīng)物在流動的同時，反應(yīng)從開始進(jìn)行至結(jié)束。每個流體反應(yīng)器 包括接收反應(yīng)物的接收端，和輸出反應(yīng)產(chǎn)物的輸出端。輸出端被隔開至接收端的遠(yuǎn)側(cè)。
[0031] -個或多個流體反應(yīng)器可含有干燥劑，以實質(zhì)上減少從前一反應(yīng)流動至后一反應(yīng) 的水的量。當(dāng)由酮和腈合成亞烷基腈時，可優(yōu)選在流體反應(yīng)器中包含干燥劑，以在 Knoevangel冷凝發(fā)生時除去水分。
[0032]可使用的干燥劑包括實質(zhì)上干燥的空氣、干燥粉以及吸水的多孔微粒物質(zhì)。更具 體地，該干燥劑可以是，但不限于，選自Al2〇3、Si〇2、分子篩、干燥空氣、CaO、CaC〇3和鹽水中 的至少一種干燥劑。
[0033]以下描述該方法的一個更具體的實施方式。該實施方式大致如方案3所示，是一種 使用化合物la(-種亞烷基丙二腈)作為亞烷基腈制造化合物3a所示的2-鹵代煙腈的方法。 機理3.
[0034] 化合物la與Cl來源N，N_二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)在含有有機溶劑和足以 實質(zhì)上阻礙化合物la的二聚化的脫水劑的溶液中反應(yīng)，從而形成烯胺中間體。該烯胺中間 體使用鹵化物供體成環(huán)以形成化合物3a。
[0035]其中X = Br的化合物3b，被稱為2-溴_4_甲基煙臆。2-溴_4_甲基煙臆是一個尤其重 要的2-鹵代煙腈，因為它可以被用于制作藥物，例如奈韋拉平。奈韋拉平是通過使2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)和2-氯丙基氨基煙酸(2-CAN)按照方案4反應(yīng)而制造的。 方案4.
[0036]在該方法的另一個【具體實施方式】中，方案3如上所述地進(jìn)行，使用化合物lb作為亞 烷基丙二腈，乙酸酐作為脫水劑，以制造2-溴-4-甲基煙腈。該實施方式基于多種原因是有 益的。首先，其高產(chǎn)率地產(chǎn)出2-溴-4-甲基煙腈，因為乙酸酐阻礙了化合物lb的二聚化。其 次，其允許以常見化合物丙酮和丙二腈為起點制造化合物lb，并繞過了 CAPIC的傳統(tǒng)合成策 略中產(chǎn)出吡啶酮中間體的步驟。可通過用氨基取代腈基的3-位，由2-溴-4-甲基煙腈形成 CAPICo
[0037] 另一個實施方式是制造 2-鹵代煙腈(化合物3)的基于流體的方法。在該基于流體 的方法中，2-鹵代煙腈是通過使丙酮和丙二腈在含有干燥劑的第一流體反應(yīng)器中流動以制 造化合物la而合成的。
[0038] 該烯胺中間體是由在第二流體反應(yīng)器中流動的亞烷基丙二腈、C1-化合物、有機溶 劑和足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的脫水劑反應(yīng)而制備的。
[0039] 該烯胺中間體然后使用鹵化物供體成環(huán)，從而形成化合物3a。
[0040] 參考圖1，第一流體反應(yīng)器10在第一流體反應(yīng)器接收端12接收酮和丙二腈，并在被 隔開至第一流體反應(yīng)器接收端12的遠(yuǎn)側(cè)的第一流體反應(yīng)器輸出端14輸出亞烷基丙二腈。第 二流體反應(yīng)器20在第二流體反應(yīng)器接收端22接收亞烷基丙二腈，并在被隔開至第二流體反 應(yīng)器接收端22的遠(yuǎn)側(cè)的第二流體反應(yīng)器輸出端24輸出烯胺中間體。第三流體反應(yīng)器30在第 三流體反應(yīng)器接收端32從第二流體反應(yīng)器輸出端24接收烯胺中間體，并在被隔開至第三流 體反應(yīng)器接收端32的遠(yuǎn)側(cè)的第三流體反應(yīng)器輸出端34輸出2-鹵代煙腈。 實施例
[0041] 本部分提供該方法的具體實施例及其多個方面。提供這些實施例以描繪特定的優(yōu) 選方面和實施方式，但可能的方面和實施方式的范圍并不限于這些實施例的教導(dǎo)。 實施例1:乙酸酐阻礙亞烷基丙二腈的二聚化
[0042] 本實施例顯示了脫水劑，例如乙酸酐，阻礙亞烷基腈的二聚化。 起始原料，化合物5通過進(jìn)行方案5所示的反應(yīng)而被合成。 方案5.
[0043] 乙酸酐的濃度(mol% )被改變，以確定阻礙化合物lb的二聚化的乙酸酐的量，從而 導(dǎo)致較高的化合物5的百分比產(chǎn)率。有機溶劑為0.1M的干燥的二氯甲烷(DCM)。反應(yīng)進(jìn)行了 約17小時，且是在0.5mmo 1的級別下進(jìn)行的。結(jié)果歸納于表2。 表2.化合物5的產(chǎn)率％
a氣相色譜測定的校準(zhǔn)產(chǎn)率
[0044] 該實驗的一個目的在于確定使用的乙酸酐低至多少時仍能獲得高產(chǎn)率。在 1 Omo 1 %乙酸酐時，產(chǎn)率為90 %。通過使用20mo 1 %乙酸酐并將DMF-DMA當(dāng)量從1調(diào)整至1.2， 產(chǎn)率>99%
[0045] 甲苯被認(rèn)為是該反應(yīng)的良好溶劑，因為當(dāng)使用甲苯時，化合物5會析出。甲苯在 0.1M-1M的濃度下測試?；衔?的析出帶動反應(yīng)進(jìn)行，且允許化合物5通過過濾分離。當(dāng)反 應(yīng)在室溫進(jìn)行時，產(chǎn)率為81 %。
[0046] 方案5在不同溫度下，在1M的干燥甲苯中使用20mol%乙酸酐和1.2當(dāng)量的DMF-DMA，被重復(fù)多次以確定形成的烯胺的量是否取決于溫度。反應(yīng)在20mmol級別下進(jìn)行。結(jié)果 歸納于表3。 表3.烯胺形成的溫度依賴性
3分尚出的產(chǎn)率
[0047]當(dāng)將溫度從約35攝氏度升高至約45攝氏度時，化合物5的產(chǎn)率實質(zhì)上提高。 實施例2:用方案2合成煙腈
[0048]本實施例顯示了方案2可被用于合成多種不同的2-鹵代煙腈。
[0049] 在一組實驗中，溴化版的化合物3b_3g以化合物lb-lg為起點，使用0.1M二氯甲烷 作為有機溶劑，以及HBr作為鹵素鹵化物而合成。該HBr在乙酸中作為3 3 %的HBr存在。為了 由亞烷基丙二腈制得烯胺中間體，使用20mol %的乙酸酐和1.2當(dāng)量的DMF-DMA。該反應(yīng)發(fā)生 了約16-24小時，且在5mmol的級別下進(jìn)行。本組實驗的結(jié)果歸納于表4中。 表4.在0.1M的DCM中合成2-鹵代煙腈的例子
a對應(yīng)的亞烷基丙二腈的分離產(chǎn)率。樣品仍含有<lwt%的醋酸，在2〇111111 〇1級別下進(jìn) 行。
[0050] 在另一組試驗中，溴化版的化合物3b和3h-3n以化合物lb和lh-ln為起點，使用1M 甲苯作為有機溶劑，以及HBr作為鹵化物供體而合成。該HBr在乙酸中作為33 %的HBr存在。 為了由亞烷基丙二腈制得烯胺中間體，使用了 20mo 1 %的乙酸酐和1.2當(dāng)量的DMF-DMA。該反 應(yīng)發(fā)生了約1-18個小時，且在5_〇1的級別下進(jìn)行。該組實驗的結(jié)果歸納于表5中。 表5.在1M甲苯中合成煙腈的例子
a對應(yīng)的亞烷基腈的分離產(chǎn)率。樣品仍含有< 1 wt %的醋酸。B當(dāng)反應(yīng)級別為20mmo 1時， 產(chǎn)率增至83%，含有<1 %的2-溴_4,5_二甲基煙腈同分異構(gòu)體。d含有2wt%的化合物lk， 化合物5η未被分離。
[0051]表5的序號8是異常。在序號8中該反應(yīng)可能沒有很好進(jìn)行，因為化合物In是由醛衍 生的，但檢測的其他亞烷基丙二腈是由酮衍生的。
[0052] 兩組實驗均顯示方案2可被用于以至少約50%的產(chǎn)率制造多種不同的2-鹵代煙 臆。
[0053]在另一組試驗中，化合物3b的2-氯煙腈版和2-碘煙腈版由烯胺化合物5合成。為了 合成-2-氯-4-甲基煙腈，HC1氣體被用于替換HBr。為了合成2-碘-4-甲基煙腈，將三甲基硅 烷碘化物(TMSI)與化合物5在乙酸和水中混合，以就地產(chǎn)生HI。使碘官能團(tuán)存在于煙腈上， 對于向2-鹵代煙腈上偶聯(lián)過渡金屬是有用的。 實施例3:用方案3半連續(xù)合成2-溴-4-甲基煙腈
[0054] 本實施例描述了用于制造2-溴-4-甲基煙腈，2-鹵代煙腈的一個例子的基于流體 的方法。
[0055] 丙酮和丙二腈在雙填充床流體反應(yīng)器中反應(yīng)，以制造化合物lb。流體反應(yīng)器的第 一個柱子中含有堿性AI2O3粒子，以催化反應(yīng)。流體反應(yīng)器的第二個柱子中含有粉末化的3埃 的分子篩，以起到干燥劑的作用從而防止下游使用的DMF-DMA的實質(zhì)性分解。
[0056] 柱子的溫度和盤管中的停留時間被改變，以確定合適的反應(yīng)條件。反應(yīng)物濃度為 2M。結(jié)果歸納于表6。 表6.改變反應(yīng)條件以由丙酮和丙二腈制造化合物lb的結(jié)果
3用6(：測定，使用均三甲苯作為內(nèi)標(biāo)。b停留時間所需要的快速流動速率使得壓力超出 最大限制。
[0057]優(yōu)選的條件由序號3獲得。
[0058]化合物5在第二流體反應(yīng)器中合成。因為化合物5非常易溶于二氯甲烷，故二氯甲 烷被用作有機溶劑。流體反應(yīng)器是密封的，以允許當(dāng)流體反應(yīng)器中的盤管被加熱至二氯甲 烷的沸點以上時，在其中維持壓力。通過在1M濃度下進(jìn)行反應(yīng)，以及將盤管加熱至95°C，以 兩分鐘的停留時間獲得了 >93%產(chǎn)率的化合物5。這允許用以間歇形式所花費的時間的約 1/30來制造化合物5。
[0059] 2-溴-4-甲基煙腈是通過在圓底燒瓶中的重復(fù)流動形式，由化合物5合成的。乙酸 和HBr被置于燒瓶中，并添加25mL由前一步驟制得的1M的反應(yīng)溶液。該溶液在55攝氏度下攪 拌約45分鐘，以允許化合物5成環(huán)為2-溴-4-甲基煙腈。
[0060] 在被測試的反應(yīng)條件中，以下是最優(yōu)選的。化合物1 b在0.5M反應(yīng)中制造。化合物5 是通過將Al2〇3柱子加熱至95攝氏度，以及將分子篩柱子加熱至20攝氏度而制造的。使用0.2 當(dāng)量的乙酸酐和1.45當(dāng)量的DMF-DMA。含有化合物5的反應(yīng)溶液被直接添加至乙酸和HBr的 溶液。2-溴-4-甲基煙腈的平均產(chǎn)率為約69%。
[0061] 本次公開內(nèi)容描述了優(yōu)選實施方式，但不是該方法的所有可能的方面和實施方 式。其中，特定的特征在特定的方法的背景下被公開，該特征也可最大程度地，在其他方法 的實施方式中使用和/或被組合使用。該方法可以多種形式被實施，且并不應(yīng)被解釋為僅限 于此處描述的實施方式。
【主權(quán)項】
1. 一種制造2-鹵代煙腈的方法，所述方法包括： (a) 使具有結(jié)構(gòu)式的亞烷基腈與C1-化合物在有機溶劑和足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化的 脫水劑中反應(yīng)，從而形成烯胺中間體，以及 (b) 使所述烯胺中間體與鹵化物(X)供體成環(huán)，從而形成具有結(jié)構(gòu)式 的2-鹵代煙臆。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述脫水劑是選自酸酐、乙酰氯、三氯化鋁、亞硫 酰氯、烷基芳基硅烷氯化物和三烷基芳基硅烷氯化物中的至少一種脫水劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述脫水劑為乙酸酐。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R3含有選自腈、羧酸、羧酸酯和亞砜的吸電子基團(tuán)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述C1-化合物是選自N，N-二甲基甲酰胺二甲縮 醛、甲酸酯、甲醛、N，N-二甲基甲酰胺甲基甲基磺?；s醛、甲酸甲酯和一氧化碳中的至少 一種化合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有機溶劑是選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、 醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一種有機溶劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述鹵化物供體是選自鹵化氫、烷基鹵化物和硅 烷鹵化物中的至少一種鹵化物供體。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，X為Br、C1或I。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化 的脫水劑為lOmol %_200mol %的脫水劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述C1-化合物相對于亞烷基腈是以化學(xué)計量過 量存在。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基腈的二聚化的脫水劑為10m〇l%-50m〇l%的脫水 劑，并且， 所述C1化合物相對于亞烷基腈以化學(xué)計量過量存在。12. -種制造2-鹵代煙腈的方法，所述方法包括： (a)使具有結(jié)構(gòu)式的亞烷基丙二腈與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在含有有機溶劑和足以在反應(yīng)中實質(zhì) 上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的脫水劑的溶液中反應(yīng)，從而形成烯胺中間體;以及， (b)使所述烯胺中間體與鹵化物(X)供體成環(huán)，從而形成具有結(jié)構(gòu)式的2-鹵代煙臆。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述脫水劑是選自酸酐、乙酰氯、三氯化鋁、亞 硫酰氯、烷基芳基硅烷氯化物和三烷基芳基硅烷氯化物中的至少一種脫水劑。14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述脫水劑為乙酸酐。15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述有機溶劑是選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋 喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一種有機溶劑。16. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述鹵化物供體是選自鹵化氫、烷基鹵化物和 硅烷鹵化物中的至少一種鹵化物供體。17. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，X為Br、C1或I。18. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的 二聚化的脫水劑為10mol%-200mol%的脫水劑。19. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛相對于亞烷基 丙二腈以化學(xué)計量過量存在。20. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中， 所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的脫水劑為l〇mol %-50mol %的 脫水劑，并且， 所述N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛相對于亞烷基腈以化學(xué)計量過量存在。21. -種制造2-溴-4-甲基煙腈的方法，所述方法包括： (a) 使具有結(jié)構(gòu)式的亞烷基丙二腈與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在含有有機溶劑和足以在反應(yīng)中實質(zhì) 上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的乙酸酐的溶液中反應(yīng)，從而形成烯胺中間體；以及 (b) 使所述烯胺中間體與溴供體成環(huán)，從而形成具有結(jié)構(gòu)式的溴-4_甲基煙臆。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述有機溶劑是選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋 喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一種有機溶劑。23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述溴供體是選自溴化氫和烷基溴化物中的至 少一種溴供體。24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的 二聚化的乙酸酐是1 Omo 1 % -200mo 1 %的乙酸酐。25. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛相對于亞烷基 丙二腈以化學(xué)計量過量存在。26. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中， 所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的乙酸酐是10m〇l%-50m〇l%的 脫水劑，并且， 所述N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛相對于亞烷基腈以化學(xué)計量過量存在。27. -種基于流體的制造2-鹵代煙腈的方法，所述方法包括： (a) 通過使酮和丙二腈在含有干燥劑的第一流體反應(yīng)器中流過，來合成具有結(jié)構(gòu)式 的亞烷基丙^臆；(b) 通過流經(jīng)第二流體反應(yīng)器，使所述亞烷基丙二腈、C1-化合物、有機溶劑和足以在反 應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的脫水劑進(jìn)行反應(yīng)，從而形成烯胺中間體;以及 (c) 使烯胺中間體和鹵化物(X)供體成環(huán)，從而形成具有結(jié)構(gòu)式 的2-鹵代煙臆。28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述脫水劑是選自酸酐、乙酰氯、三氯化鋁、亞 硫酰氯、烷基芳基硅烷氯化物和三烷基芳基硅烷氯化物中的至少一種脫水劑。29. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述脫水劑為乙酸酐。30. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述C1-化合物是選自N，N-二甲基甲酰胺二甲 縮醛、甲酸酯、甲醛、N，N-二甲基甲酰胺甲基甲基磺?；s醛、甲酸甲酯和一氧化碳中的至 少一種化合物。31. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述有機溶劑是選自二氯甲烷、甲苯、四氫呋 喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一種有機溶劑。32. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述鹵化物供體是選自鹵化氫、烷基鹵化物和 硅烷鹵化物中的至少一種鹵化物供體。33. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述酮為丙酮。34. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述干燥劑是選自Al2〇3、Si02、分子篩、干燥空 氣、CaO、CaC0 3和鹽水中的至少一種干燥劑。35. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中， 所述第一流體反應(yīng)器在第一流體反應(yīng)器接收端接收酮和丙二腈，并在與第一流體反應(yīng) 器接收端相遠(yuǎn)離的第一流體反應(yīng)器輸出端輸出亞烷基丙二腈;以及 所述第二流體反應(yīng)器在第二流體反應(yīng)器接收端接收亞烷基丙二腈，并在與第二流體反 應(yīng)器接收端相遠(yuǎn)離的第二流體反應(yīng)器輸出端輸出烯胺。36. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的 二聚化的脫水劑為10mol%-200mol%的脫水劑。37. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述C1-化合物相對于亞烷基丙二腈以化學(xué)計 量過量存在。38. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中， 所述足以在反應(yīng)中實質(zhì)上阻礙亞烷基丙二腈的二聚化的脫水劑為lOmol %-50mol %的 脫水劑，并且， 所述C1化合物相對于亞烷基丙二腈以化學(xué)計量過量存在。
【文檔編號】A01N43/40GK106061258SQ201480048057
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2014年8月29日
【發(fā)明人】泰勒·D·麥奎德, 弗蘭克·B·古普頓, R·阿什莉·朗斯特里特, M·蘇珊·奧帕爾卡
【申請人】弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué), 佛羅里達(dá)州立大學(xué)研究基金有限公司