專利名稱：特別適合于直接壓片制備片劑的具有高含量l－肉堿或烷酰基l－肉堿的顆粒的制作方法
這里描述的本發(fā)明涉及含有具有治療/營養(yǎng)活性的活性成分的顆粒的?；a(chǎn)品，所述的顆粒被藥理上可接受的?；?粘合劑物質(zhì)所包衣，所述的顆粒適合于轉(zhuǎn)化為具有高含量活性成分的固體給藥劑型，尤其是通過直接壓片過程得到的片劑，或適合于構(gòu)成膠囊的內(nèi)含物。本發(fā)明還涉及固體給藥劑型，尤其是用所述的?；a(chǎn)品得到的片劑和顆粒劑。
在下面的描述中，以及權(quán)利要求中，“顆粒”不僅是指實際的顆粒，而且還包括粉末、結(jié)晶、聚集物、藥丸以及微膠囊。特別是就微膠囊而言，制備它們的許多方法是已知的。例如讀者可以參見出版物M.H.Guttcho的“微膠囊和微包裹技術(shù)”(1976)以及“自1975年以來微膠囊和其它膠囊的進展”(1979)；J.R.Nixon的“微包裹技術(shù)”以及P.B.Deasy的“微包裹技術(shù)和相關(guān)的方法”(藥物和制藥學(xué)系列第3冊)，還可以參見美國專利3,155,590、3,196,827、3,253,944、3,341,416和3,415,758。
具有治療/營養(yǎng)活性的活性成分(我們有興趣通過直接壓片方法由此獲得具有高含量活性成分的片劑或膠囊)是L-肉堿內(nèi)鹽或烷酰基L-肉堿內(nèi)鹽或它們藥理上可接受的鹽類之一，其中的直鏈或支鏈烷酰基基團具有2-6個碳原子。
盡管本發(fā)明可以應(yīng)用于上述定義的所有“肉堿”，但在下文中為了方便起見，僅以L-肉堿內(nèi)鹽為例，同樣，再次為了方便起見，僅以顆粒的制備為例，其中微膠囊產(chǎn)品的制備過程操作對于本領(lǐng)域內(nèi)的專家來說是顯而易見的，另外基于對上述文獻和專利的參考也是顯而易見的。
我們已知肉堿本身具有各種治療作用。例如L-肉堿可作為急慢性心肌局部缺血、心絞痛、心衰和心律失常等治療的支持藥物用于心血管領(lǐng)域(US4,649,159和US4,656,191，Sigma-Tau)。在腎病學(xué)中，常將肉堿給予定期接受血透析的慢性尿毒癥患者用以抵抗肌肉無力和痙攣發(fā)作(US4,272,549 Sigma-Tau)。肉堿對于慢性閉塞性動脈病的治療也具有效果，尤其是對于那些呈現(xiàn)嚴(yán)重殘廢型的間歇性跛行癥狀的患者(US 4,968,719Sigma-Tau)。更進一步地，不同于單純的治療(或“道德”)應(yīng)用(盡管同其有相似之處)，L-肉堿在保健食品添加劑和所謂的“保鍵藥品”(neutraceuticals)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用正在迅速擴展。
這一結(jié)果源于下列共識不斷增加的廣泛傳播和有科學(xué)依據(jù)的支持，即對運動員或甚至是處于非職業(yè)水平的從事運動的對象來說，L-肉堿顯著地對供應(yīng)骨骼肌能量和增加對長時間劇烈的身體緊張的抵抗有所貢獻，因此提高了這些對象的表現(xiàn)水平。
另外，L-肉堿對于食素者來說構(gòu)成了必須的營養(yǎng)補充，這些人的飲食中肉堿含量及兩種天然存在的氨基酸含量較低，所述的兩種天然存在的氨基酸是賴氨酸和蛋氨酸，它們是腎臟和肝臟中L-肉堿生物合成的前體。對于那些在或長或短的時間內(nèi)強迫自己食用低蛋白飲食的對象來說，上述考慮也同樣適用。鑒于已知的L-肉堿的吸濕性和不穩(wěn)定性，令人吃驚的是L-肉堿的內(nèi)鹽可以配制成具有高L-肉堿含量(＞94％，重量比)的顆粒，該種顆粒可以通過直接壓片過程轉(zhuǎn)化為片劑或構(gòu)成膠囊的內(nèi)含物。事實上人們已經(jīng)熟知L-肉堿內(nèi)鹽的高吸濕性帶來了原料以及最終產(chǎn)品的加工、穩(wěn)定性以及存儲性等諸多問題。例如L-肉堿內(nèi)鹽的片劑不得不包裝在水泡眼中以使它們不與空氣接觸，否則，即使在正常濕度下，它們也會在短時間內(nèi)發(fā)生變化，出現(xiàn)膨大并變?yōu)楦酄詈驼吵頎睢Ｈ欢瑒┦莾?yōu)選的給藥劑型，原因是它們使得患者攝入活性成分以及遵循適宜的劑量方案變得非常簡單。膠囊也具有相似的優(yōu)勢。
迄今為止，在假設(shè)內(nèi)鹽保持了同樣的治療/營養(yǎng)活性并不提供不需要的毒性或副作用的基礎(chǔ)上，人們已經(jīng)進行了一些嘗試，試圖解決L-肉堿內(nèi)鹽的吸濕性問題，這個問題在采用藥理上可接受的酸將L-肉堿轉(zhuǎn)化為鹽來制備固體給藥劑型(最引人注意的是片劑)的過程中具有特別的重要性。
這個希望的目標(biāo)總是未能圓滿實現(xiàn)。進一步地，在L-肉堿中，根據(jù)成鹽酸的分子量以及鹽中2∶1或1∶1的肉堿酸的比例，L-肉堿的含量通常低于60-70％。
迄今為止，開發(fā)并上市了兩種L-肉堿鹽，它們克服了L-肉堿的吸濕性問題L-肉堿L-酒石酸鹽和L-肉堿富馬酸鹽。
盡管L-肉堿酒石酸鹽比富馬酸鹽含有更大比例的肉堿(68％對58％)，但是鹽中存在的酒石酸可以引起令人煩惱的胃腸道失調(diào)，已知酒石酸可用作輕瀉藥。
因此，固體給藥劑型(尤其是片劑)生產(chǎn)所帶來的優(yōu)勢是顯而易見的，其不需要首先將L-肉堿內(nèi)鹽轉(zhuǎn)化為不同的藥理上可接受的鹽類，或以任意的速率轉(zhuǎn)化為呈現(xiàn)出令人不快的副作用的鹽類，例如酒石酸。操作性質(zhì)和經(jīng)濟性質(zhì)的優(yōu)勢也同樣為人們熟知，其中在片劑制備中出現(xiàn)了直接壓片過程，其可與傳統(tǒng)的涉及起始物質(zhì)預(yù)處理(濕法和干法?；?的方法作比較(就這一點可參見Jarrar A.Khan等人，通過直接壓片的片劑生產(chǎn)，Canadian，J.Pharm.Sci.，Vol.8，n.1，1-5，1973)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述問題可以通過本發(fā)明?；a(chǎn)品得到解決，所述的粒化產(chǎn)品含有具有治療/營養(yǎng)活性的活性成分的顆粒以及藥理上可接受的?；?粘合劑物質(zhì)，所述的粒化產(chǎn)品適合于轉(zhuǎn)化為固體給藥劑型，尤其是通過直接壓片過程轉(zhuǎn)化為片劑，或適合于構(gòu)成膠囊的內(nèi)含物。其特征為所述的產(chǎn)品含有(a)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有92-96％(重量比)的活性成分，所述的活性成分選自L-肉堿內(nèi)鹽，烷?；鵏-肉堿內(nèi)鹽，或者是它們藥理上可接受的鹽類之一，其中的直鏈或支鏈烷?；鶊F具有2-6個碳原子；并且(b)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有4-8％(重量比)的粒化/粘合物質(zhì)，這些物質(zhì)選自聚乙烯吡咯烷酮，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，羥基丁基纖維素，聚乙二醇，微晶纖維素，纖維素鄰苯二甲酸乙酸酯，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯醇以及苯乙烯馬來酸酐或這些物質(zhì)的混合物。
根據(jù)另一個配方，本發(fā)明產(chǎn)品還含有(c)以粒化產(chǎn)品的重量計算，含有0.1-1％(重量比)無定形二氧化硅。
這里所述的本發(fā)明框架工作還包括對所述?；a(chǎn)品直接壓片獲得的片劑、含有?；a(chǎn)品的膠囊以及制藥技術(shù)專家熟知的制劑技術(shù)。
根據(jù)特別優(yōu)選的L-肉堿內(nèi)鹽的實施例，粒化產(chǎn)品包括(a)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有94-96％(重量比)的L-肉堿內(nèi)鹽，并且(b)以粒化產(chǎn)品的重量計算，含有4-6％(重量比)的聚乙烯吡咯烷酮，其中還可以加入(c)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有0.4-0.6％(重量比)無定形二氧化硅。
根據(jù)優(yōu)選的烷?；鵏-肉堿的實施例，烷?；鵏-肉堿內(nèi)鹽選自乙?；鵏-肉堿內(nèi)鹽，丙?；鵏-肉堿內(nèi)鹽和異戊酰基L-肉堿內(nèi)鹽。而藥理上可接受的L-肉堿的鹽或烷酰基L-肉堿的鹽優(yōu)選地選自富馬酸鹽、酒石酸鹽或鹽酸鹽。特別優(yōu)選的是乙?；鵏-肉堿鹽酸鹽。
將通過安裝在Alexanderwerk制粒機上的1250mm篩過篩得到的141.75L-肉堿內(nèi)鹽直接加到空氣流化床制粒機的鼓中(Aeromatic Inc.，Towaco，N.J.07082-USA)。
使L-肉堿內(nèi)鹽預(yù)熱至60-65℃，然后在流化床制粒機上進行?；?，噴霧的速率為750g/分?？偟膰婌F時間為60分。在噴霧結(jié)束時，水含量(用Karl Fisher方法測定)大約為總重量的3％。
在60-70℃下將所得到的產(chǎn)品進行干燥，直至得到的濕度(用KarlFisher方法測定)小于重量的1.5％為止。
然后采用1250mm篩在Alexanderwerk制粒機上對產(chǎn)品進行干燥過篩，以選擇所需粒徑大小的顆粒。
按照實施例1所述的方法進行最后的過篩。
所得到的片劑呈現(xiàn)出極好的穩(wěn)定性，在相當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)不發(fā)生變化。
權(quán)利要求
1.含有具有治療/營養(yǎng)活性的活性成分的顆粒以及藥理上可接受的?；?粘合劑的?；a(chǎn)品，所述的?；a(chǎn)品適合于轉(zhuǎn)化為固體給藥劑型，尤其是通過直接壓片過程轉(zhuǎn)化為片劑，或適合于構(gòu)成膠囊的內(nèi)含物。其特征為所述的產(chǎn)品含有(a)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有92-96％(重量比)的活性成分，所述的活性成分選自L-肉堿內(nèi)鹽，烷?；鵏-肉堿內(nèi)鹽，或者是它們藥理上可接受的鹽類之一，其中的直鏈或支鏈烷?；鶊F具有2-6個碳原子；并且(b)以粒化產(chǎn)品的重量計算，含有4-8％(重量比)的?；?粘合物質(zhì)，這些物質(zhì)選自聚乙烯吡咯烷酮，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，羥基丁基纖維素，聚乙二醇，微晶纖維素，纖維素鄰苯二甲酸乙酸酯，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯醇以及苯乙烯馬來酸酐或這些物質(zhì)的混合物。
2.權(quán)利要求1中所述的粒化產(chǎn)品，其另外含有(c)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有0.1-1％(重量比)無定形二氧化硅。
3.通過對權(quán)利要求1或2中所述粒化產(chǎn)品直接壓片獲得的片劑。
4.含有權(quán)利要求1或2中所述?；a(chǎn)品的膠囊。
5.權(quán)利要求1或2中所述的粒化產(chǎn)品，含有(a)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有94-96％(重量比)的L-肉堿內(nèi)鹽，(b)以?；a(chǎn)品的重量計算，含有4-6％(重量比)的聚乙烯吡咯烷酮。
6.權(quán)利要求5中所述的?；a(chǎn)品，其另外含有(c)以粒化產(chǎn)品的重量計算，含有0.4-0.6％(重量比)無定形二氧化硅。
7.權(quán)利要求1或2中所述粒化產(chǎn)品，其中的烷?；鵏-肉堿內(nèi)鹽選自乙酰基L-肉堿內(nèi)鹽，丙酰基L-肉堿內(nèi)鹽，和異戊?；鵏-肉堿內(nèi)鹽。
8.權(quán)利要求1或2中所述?；a(chǎn)品，其中的L-肉堿或烷酰基L-肉堿的藥理上可接受的鹽類選自它們的富馬酸鹽、酒石酸鹽或鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求1或2中所述?；a(chǎn)品，其中的活性成分含有乙?；鵏-肉堿鹽酸鹽。
10.通過對權(quán)利要求7，8或9中所述?；a(chǎn)品直接壓片得到的片劑。
11.含有權(quán)利要求7，8或9中所述?；a(chǎn)品的膠囊。
全文摘要
本發(fā)明描述了含有具有治療/營養(yǎng)活性的活性成分的顆粒的?；椒?所述的顆粒被粒化/粘合劑物質(zhì)所包衣,并且這些顆粒適合于轉(zhuǎn)化為具有高含量活性成分的固體給藥劑型,尤其是通過直接壓片過程得到的片劑,或適合于構(gòu)成膠囊的內(nèi)含物。
文檔編號A23G1/30GK1345235SQ00805574
公開日2002年4月17日 申請日期2000年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月26日
發(fā)明者K·哈森 申請人:生物合成股份公司