專利名稱：制備(-)-薄荷醇及類似化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)(-)-薄荷醇及類似化合物的方法。
如上已討論過的，外消旋薄荷醇含有4對立體異構體薄荷醇。從該異構體混合物中分離出(-)-薄荷醇，可用結晶、凍干或蒸餾的化學方法進行。
麝香草酚氫化可形成8個薄荷醇異構體，然后可將這些異構體酯化，通過對(-)-酯經(jīng)微生物酶的選擇性氫化作用，可得到(-)-薄荷醇。關于使用酶從外消旋混合物中溶解出薄荷醇(或作為自由酶，或作為整個細胞體系的部分)，已被廣泛研究。
已確定有多種細菌、真菌和酵母具有使酯水解的作用。在“Biotechnol.Gen.Engineer.Rev.6271-320 by Y Mikami(1988)”中已有報道，提出微生物能水解乙酸酯，細菌和真菌也能水解乙酸異酯。
在Takasago Perfumery Co Ltd.的專利(美國專利3,607,651；1971年9月21日)中，要求保護下列具有一個羧基水解酶的生物體青霉菌、膠霉、木霉素、白地霉(Geotrichum)、曲霉、茁霉、鐮刀霉、Absida、小克銀漢霉、根霉、放射毛霉、Chlamydomucor、毛霉菌、赤霉菌、鏈霉菌和桿狀菌。這些霉菌均顯示出對(-)酯及(-)-異酯的水解作用。然后將形成的這兩種薄荷醇異構體用精餾、結晶、層析法分離。
在一些實施例中所得的產(chǎn)率是用Absidia明痂銹菌(hyalospora)，在24小時內(-)-乙酸酯的轉化率為47.5％；從乙酸酯混合物(5.8％(±)-新薄荷醇、30.4％(±)異薄荷醇；63.8％(±)-薄荷醇及其它物質)中，用Trichoderma viride，在24小時內得到28.8％(-)-薄荷醇和17.4％(-)-異薄荷醇；用枯草芽胞桿菌黑色變種，48小時后從(±)乙酸酯得到50.3％。
已經(jīng)開發(fā)了一種新的用假單胞菌sp.NOF-5進行立體選擇性地水解(±)-薄荷醇單氯乙酸酯方法，假單胞菌sp.NOF-5看來可重新分類為Alginomonasnonfermentans NOF-5。這種生物體顯示出將(±)-異乙酸酯水解為(-)-異薄荷醇的作用，并可非立體專有選擇性水解新異乙酸酯(再參見美國專利No 3,607,651)。
研究最廣泛的脂肪酶是假絲酵母cylindracea(其已被重新分類為假絲酵母玫瑰屬)。已經(jīng)研究了從薄荷醇混合物酯化形成的酯中分離(-)-薄荷醇，(薄荷醇混合物是用Haarmann-Reimer法得到的)，薄荷醇混合物由55％(±)-薄荷醇、-29％(±)-新薄荷醇、14％(±)-口異薄荷醇和2％(±)-新異薄荷醇組成。這些薄荷醇異構體用C.玫瑰屬脂肪酶(脂肪酶MY，Meito SangyoLtd生產(chǎn))的選擇順序是(-)-薄荷醇(100％)、(-)-異薄荷醇(48％)、(-)-新異薄荷醇(35％)，(-)-新薄荷醇(3.3％)、(+)-薄荷醇(2％)、(+)-新異薄荷醇(0.6％)，及(+)-新薄荷醇(＜0.1％)。(-)-薄荷醇和(-)-異薄荷醇酯先轉化，轉化率為35％，之后，(-)-新薄荷醇、(+)-薄荷醇和(+)-異薄荷醇酯被消耗。因此，不可能從其它異構體中分離出(-)-薄荷醇。曾嘗試用脂肪酶催化酯合成，兩步反應得到富含(-)-薄荷醇的混合物，然后進行脂肪酶催化酯溶劑拆分，得到(-)-薄荷醇。此方法不能完全消除(-)-異薄荷醇，對于工業(yè)規(guī)模來說，其純度也不夠。(參見Bioflavour’87，C Triantaphylides等，(1988)Walter drGruter & Co.Berlin 531-542)。
當(-)-薄荷醇包含在混有(+)-薄荷醇和其它立體異構體、異薄荷醇、新薄荷醇和新異薄荷醇的混合物中時，上述微生物和酶均不能高度選擇性地與(-)-薄荷醇反應。
PCT/IB 01/01008公開了一種從式III化合物8個立體異構體的外消旋混合物中分離所需的立體異構體單體的方法，其方法是將外消旋混合物置于適當?shù)挠袡C溶劑中，加入酯化劑和一種可立體選擇性地酯化所需的立體異構體羥基的立體選擇性酶，在足夠的時間內，將所需的立體異構體按所需的百分比例轉化為式IV化合物，得到首次反應產(chǎn)物，其中包括式IV化合物、該有機溶劑、未轉化的式III化合物立體異構體、超量的酯化劑和反應副產(chǎn)物。然后從首次反應產(chǎn)物中分離式IV化合物。
本發(fā)明是上述方法的改進方法或修飾方法。
包括以下步驟(1)將起始物與酯化劑及一種立體定向酶反應，該立體定向酶是一種假單胞菌脂肪酶，該酶可立體選擇性地酯化所需(-)立體異構體的羥基，經(jīng)足夠時間，將所需的立體異構體按所需的百分比例轉化為所需的(-)酯化化合物(羥基轉化為基團-O-C(O)-R4，其中R4是烷基或芳基或氫)，得到首次反應產(chǎn)物，首次反應產(chǎn)物中包括所需的(-)酯化化合物、有機溶劑、未轉化的立體異構體(即薄荷醇(+)立體異構體、異薄荷醇、新薄荷醇和新異薄荷醇(+)和(-)立體異構體，或其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的等同化合物)、過量的酯化劑和反應副產(chǎn)物；和(2)從首次反應產(chǎn)物中分離所需的(-)酯化化合物。
步驟(2)優(yōu)選包括以下分步驟(2)(a)從酶中分離首次反應產(chǎn)物；
(2)(b)除去有機溶劑、超量的酯化劑及反應副產(chǎn)物，得到二次反應產(chǎn)物；及(2)(c)從二次反應產(chǎn)物中分離所需的(-)酯化化合物，得到含未轉化的立體異構體的第三次反應產(chǎn)物。
本發(fā)明的方法在步驟(1)之前，優(yōu)選包括以下步驟(1)將式III化合物8個立體異構體的外消旋混合物進行蒸餾步驟， 其中R1代表異丙醇基、異丙基或異丙烯基，從薄荷醇或其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的它的等同物(±)混合物中，分離出至少一部分包括有異薄荷醇、新薄荷醇和新異薄荷醇或它們的等同物(其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代)的(±)混合物中的一種或多種物質，得到步驟(1)起始物。
本發(fā)明的方法還包括一個優(yōu)選步驟，步驟(3)(3)將任何未轉化的所需的(-)立體異構體、第三次反應產(chǎn)物中其它未轉化的立體異構體和步驟(1)中所得的式III化合物六個其它立體異構體外消旋化，得到含接近熱力學平衡的8個立體異構體的混合物的第四次反應產(chǎn)物，并將此第四次反應產(chǎn)物循環(huán)進行步驟(1)。
本發(fā)明的方法還包括一個優(yōu)選步驟，步驟(4)(4)水解所需的(-)酯化的化合物，得到所需的(-)立體異構體。
在本發(fā)明的方法中，當所需的(-)立體異構體或所需的(-)酯化的化合物有一個異丙醇基或異丙烯基時，在步驟(4)之前或之后，可對該所需的(-)酯化化合物或所需的(-)立體異構體進行一個還原步驟，以轉化該異丙醇或異丙烯基成為異丙基。
式III化合物六個其它立體異構體可以循環(huán)使用。
該方法特別用于從(±)-薄荷醇以及它的其它六個立體異構體混合物中分離(-)-薄荷醇。(-)薄荷醇和(+)-薄荷醇，以及薄荷醇的六個立體異構體的結構和(-)-乙酸酯結構見

圖1說明。
立體定向酶優(yōu)選Amano AK脂肪酶，由“Amano of Japan”提供。
所用酶可以是游離的，或固定在適當載體上，載體可以是硅藻土。
本發(fā)明方法中步驟(1)和(2)所用的條件與公開在PCT/IB 01/01008方法中步驟(1)和(2)的條件基本相同。
例如，步驟(1)可在一種適當?shù)挠袡C溶劑中進行。適當?shù)挠袡C溶劑指常規(guī)用于酶催化酯化反應所用的溶劑，包括異辛烷、正庚烷、癸烷、甲基環(huán)己烷、叔丁基甲基醚、二甲苯、煤油(C5-C6石蠟，四碘酚酞60/115)，(C7-C8石蠟，四碘酚酞94/125)、戊烷、環(huán)己烷、己烷、苯、丁醇、甲苯、異丙醇、乳酸乙酯和丙酮。
優(yōu)選的溶劑是叔丁基甲基醚、環(huán)己烷、己烷、庚烷和異辛烷，最優(yōu)選的是正庚烷。
所用有機溶劑的量的范圍，相對于起始物是0％～80％的有機溶劑比100％～20％的起始物，優(yōu)選范圍是5％～80％的有機溶劑比95％～20％的起始物(體積比)。
同樣，酯化劑可以是任何適當?shù)孽セ瘎?，如乙酸乙烯酯、乙酸丁酯、辛酸、乙酸異丙烯酯、丁酸乙烯酯、乳酸乙酯和乙酸乙酯，?yōu)選的酯化劑是乙酸乙烯酯。
酯化劑與所需的(-)立體異構體的摩爾比是0.5∶1～5∶1，當用乙酸乙烯酯作為酯化劑時，優(yōu)選的酯化劑與所需的(-)立體異構體的摩爾比范圍是1∶1～2∶1。
所用酶的優(yōu)選量是1g/L～60g/L反應混合物，反應混合物包括起始物、適當?shù)挠袡C溶劑和酯化劑。
分離步驟優(yōu)選在20℃～100℃，含20℃和100℃，常壓或高壓下進行。當所用酶是Amario AK時，優(yōu)選的反應溫度約為40℃。
分離反應進行足夠時間，足以使所需的百分含量的所需的(-)立體異構體轉化為所需的(-)酯化化合物。通常優(yōu)選時間是，使盡可能多的所需的(-)立體異構體轉化為所需的(-)酯化化合物，而存在于起始物中的其它立體異構體不發(fā)生酯化反應。
當反應以分批模式進行時，反應時間優(yōu)選約24小時或24小時以下。
下一步驟，本發(fā)明的方法的步驟(2)(a)，是從酶分離首次反應產(chǎn)物，使酶可循環(huán)使用。這可采用離心或過濾方法實現(xiàn)。
本發(fā)明方法的一個主要優(yōu)點是，在分離步驟可以循環(huán)使用酶多次，使得本方法經(jīng)濟實用。
在一個連續(xù)反應系統(tǒng)中，其中將酶保留在反應器中時，可不需循環(huán)使用酶。將前述起始物、有機溶劑和酯化劑送入反應器中，其中所需的(-)立體異構體被酯化為所需的(-)酯化化合物，形成首次反應產(chǎn)物。反應器中的首次反應產(chǎn)物通常以與入口處送入量相似的量出料。通過使用膜，酶可以保留在反應器中，或固定在載體材料上，或用交聯(lián)方式固定。
本發(fā)明方法的下一步驟，步驟(2)(b)是除去有機溶劑、過量的酯化劑和所有副產(chǎn)物，得到包括所需的(-)酯化的化合物和其它未轉化的立體異構體的二次反應產(chǎn)物。這可通過蒸餾方法來進行，使有機溶劑，如正庚烷和超量的酯化劑，如乙酸乙烯酯在蒸餾塔頂部以單一氣流蒸出，并循環(huán)至適當?shù)膬Υ婀迌攘糇饕院笤儆谩?br> 本發(fā)明方法的下一步驟，步驟(2)(c)是從二次反應產(chǎn)物中分離所需的(-)酯化化合物，留下含未轉化的立體異構體的第三次反應產(chǎn)物。這種分離可用蒸餾方法進行。
當所需的(-)酯化化合物中無異丙基時，在此階段，或在以下所述的酯基水解階段之后，所述的基團可通過還原方法轉化為異丙基。這樣可生成酯的所需的立體異構體，或在水解后產(chǎn)生所需的薄荷醇立體異構體。
下一步驟，本發(fā)明的方法步驟(3)是使第三次反應產(chǎn)物中的或在步驟(1)后得到的未轉化的立體異構體外消旋化，得到含全部8個立體異構體混合物的第四次反應產(chǎn)物，并循環(huán)本方法的分離步驟。
外消旋化可在催化劑存在下，有氫氣或無氫氣存在下、有溶劑或無溶劑存在下，在常壓或加壓下進行。
此步驟可在有溶劑或無溶劑存在下進行。如用溶劑，可用任何常規(guī)用于催化氫化的溶劑，最典型的溶劑是用烴或苛性堿水溶液。
所用催化劑可以是任何通常用于均相催化氫化的催化劑，如Pd(OAc)2和Ru(PPh3)3Cl2，或用于不均相催化氫化的催化劑，如載體鈀、鉑、銠、釕、鑷、海綿鑷和2CuO.Cr2O3，或一種固體氧化物，如硅藻土、CuO、CrO3、CoO、SlO2、Al2O3、Ba(OH)2、MnO、Al(iOPr)3、LnO2、ZrO和沸石。優(yōu)選的催化劑是鑷催化劑。
反應可在80℃～300℃之間任何溫度進行，優(yōu)選的反應溫度是180℃～220℃。
氫氣壓力可以是低于50巴的任何氫氣壓，優(yōu)選壓力為5～35巴(5和35巴包括在內)。
催化劑的裝入量是0.01～20％，優(yōu)選裝入量是0.05～5％。
在此步驟結束時，將催化劑除去或使其去活性，并除去任何存在的溶劑。
下一步驟，本發(fā)明方法的步驟(4)是水解所需的(-)酯化化合物，成為所需的(-)立體異構體。反應可在堿存在下進行，堿可以是低級脂肪醇的鹽，如甲醇鈉或乙醇鈉，可以是一種金屬氫氧化物，如KOH、NaOH或Mg(OH)2，或者是胺類堿，如NH4OH。
反應可在常規(guī)用于水解的溶劑中進行，如低級脂肪醇或水?？梢杂没旌先軇┻M行。
反應溫度可以是所選溶劑的沸點以下的任何溫度或是在進行反應的壓力下混合物的回流溫度。
作為最終步驟，所需的(-)立體異構體可純化到所需的純度，如可用蒸餾或結晶的方法。
如上所示，起始物應包括(a)40～100m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；(b)小于等于30m/m％的(-)-異薄荷醇和(+)-異薄荷醇混合物；(c)小于等于20m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；(d)小于等于10m/m％的(-)-新異薄荷醇和(+)-新異薄荷醇混合物；或一種等同的(±)混合物，其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代。
應注意，在(+)和(-)異構體混合物中，(+)和(-)異構體不需等量存在。換言之，例如在40～100m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物中，(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇不需等量存在。
優(yōu)選的起始物成分是(a)約80m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；(b)約10m/m％的(-)-異薄荷醇和(+)-異薄荷醇混合物；(c)約6m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；(d)約4m/m％的(-)-新異薄荷醇和(+)-新異薄荷醇混合物；或一種等同的(±)混合物，其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代。
得到起始物的方法如，步驟(1)，即一種蒸餾步驟，從(±)薄荷醇混合物或其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的等同物中，分出至少一部分異薄荷醇、新薄荷醇和新異薄荷醇，或其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的等同物的混合物中的一種或多種。
在150毫巴壓力下，用蒸餾方法可從薄荷醇和異薄荷醇中分離出新薄荷醇和新異薄荷醇，再沸器和回流蒸汽的典型溫度是150℃和120℃。底部蒸汽主要包括薄荷醇和異薄荷醇，或可直接送去進行分離，或在相似條件下進一步蒸餾，使其在分離前薄荷醇含量提高。實驗工作為從(±)薄荷醇等中分離(-)薄荷醇而用本發(fā)明的方法進行的相應的各種實驗，結果如下。實施例1從Amano Pharmaceutical Company(Japan)得到Lyophilised AmanoAK(假單胞菌熒光脂肪酶)。將底物濃度為5、10、20和40％(m/v)的(±)-薄荷醇分別加入玻璃反應容器中。乙酸乙烯酯以與(-)-薄荷醇2∶1摩爾比加入。加入庚烷作為溶劑至反應物體積為5ml。將反應容器置于50℃硅油浴中溫熱，并在攪拌加熱板(stirring hot plate)上攪拌。除另有說明，每批時間為24小時。然后將反應混合物離心，以從酶中分離出產(chǎn)物。用GC(氣相色譜)分析上清液(％ m/m分析)。在上述所用濃度的薄荷醇中，100％、86％、84％和78％的(-)-薄荷醇被分別轉化為(-)-乙酸酯。將酶用庚烷沖洗后再循環(huán)使用，每次循環(huán)后，加入新的底物((±)-薄荷醇，乙酸乙烯酯和庚烷)。
可以看出，使用Amano AK酶，使(±)-薄荷醇很好地轉化為所需的(-)-薄荷醇立體異構體。
每個反應在“Multireactors”反應器中進行，總量為15g～20g。典型的實驗程序是將庚烷(10.52g)、合成(-)-薄荷醇(ex Aldrich，4.49g)和乙酸乙烯酯(2.65mL)加入反應器中。當溫度達到約25℃時，加入酶(首次循環(huán)游離Amano AK，337.5mg)，然后在攪拌下將反應器加熱至40℃。8小時和24小時后取樣，用GC進行定性分析，得到轉化數(shù)據(jù)。在用(+)-薄荷醇混合物情況下，樣品分析采用手性GC方法，測定超量的光學異構體。
轉化率及超量(ee)的光學異構體匯總如下

實施例9在35℃，用42.6％ m/v(+)-薄荷醇(2.3M)、乙酸乙烯酯(以乙酸乙烯酯與(-)-薄荷醇1∶1的摩爾比)和Amano AK酶進行分批反應(330mL)，用庚烷作為溶劑。23小時后，從反應物中濾出樣品，用GC做氣相色譜(％m/m測定)，并進行手性分析。結果顯示轉化率為25％，形成的超量(-)-乙酸酯為96.3％。
權利要求
1.一種分離所需的(-)立體異構體的方法，該(-)立體異構體選自(-)-薄荷醇或一種其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的等同的(-)化合物，所用的起始物包括(a)40～100m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；(b)小于等于30m/m％的(-)-異薄荷醇和(+)-異薄荷醇混合物；(c)小于等于20m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；(d)小于等于10m/m％的(-)-新異薄荷醇和(+)-新異薄荷醇混合物，或一種其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的等同的(±)混合物，包括以下步驟(1)將起始物與酯化劑及一種立體定向酶反應，該立體定向酶是一種假單胞菌脂肪酶，該酶可立體選擇性地酯化所需(-)立體異構體的羥基，經(jīng)足夠時間，將所需的(-)立體異構體按所需的百分比例轉化為所需的(-)酯化化合物，其中，羥基被轉化為基團-O-C(O)-R4，其中R4是烷基或芳基或氫，得到首次反應產(chǎn)物，該首次反應產(chǎn)物中包括所需的(-)酯化化合物、有機溶劑、未轉化的立體異構體、過量的酯化劑和反應副產(chǎn)物；和(2)從首次反應產(chǎn)物中分離所需的(-)酯化化合物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中步驟(2)包括以下分步驟(2)(a)從酶中分離首次反應產(chǎn)物；(2)(b)除去有機溶劑、過量的酯化劑及反應副產(chǎn)物，得到二次反應產(chǎn)物；及(2)(c)從二次反應產(chǎn)物中分離所需的(-)酯化化合物，得到含未轉化的立體異構體的第三次反應產(chǎn)物。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，在步驟(1)之前，包括以下步驟(1)將式III化合物8個立體異構體的外消旋混合物進行蒸餾步驟， 其中R1代表異丙醇基、異丙基或異丙烯基，從薄荷醇或其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的其等同物(±)混合物中，分離出至少一部分包括有異薄荷醇、新薄荷醇和新異薄荷醇或其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的它們的等同物(±)混合物中的一種或多種物質，得到步驟(1)起始物。
4.根據(jù)權利要求3的方法，在步驟(2)之后包括以下步驟(3)將任何未轉化的所需的(-)立體異構體、第三次反應產(chǎn)物中其它未轉化的立體異構體和步驟(1)中所得的式III化合物的六個其它立體異構體外消旋化，得到含接近熱力學平衡的8個立體異構體的混合物的第四次反應產(chǎn)物，并將此第四次反應產(chǎn)物循環(huán)到步驟(1)。
5.根據(jù)權利要求4的方法，在步驟(3)之后包括以下步驟(4)水解所需的(-)酯化的化合物，得到所需的(-)立體異構體。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中當所需的(-)立體異構體或所需的(-)酯化的化合物有一個異丙醇基或異丙烯基時，在步驟(4)之前或之后，對該所需的(-)酯化化合物或所需的(-)立體異構體進行一個還原步驟，以轉化該異丙醇或異丙烯基成為異丙基。
7.根據(jù)權利要求1～6中任一權利要求所述的方法，其中步驟(1)的起始物包括(a)約80m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；(b)約10m/m％的(-)-異薄荷醇和(+)-異薄荷醇混合物；(c)約6m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；(d)約4m/m％的(-)-新異薄荷醇和(+)-新異薄荷醇混合物；或一種其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的等同物(±)混合物。
8.根據(jù)權利要求1～7中任一權利要求所述的方法，其中步驟(1)的酶是Amano AK脂肪酶。
9.根據(jù)權利要求1～8中任一權利要求所述的方法，其中步驟(1)是用適當?shù)挠袡C溶劑進行的。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中步驟(1)所用溶劑選自叔丁基甲基醚、環(huán)已烷、己烷、庚烷和異辛烷。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中步驟(1)所用溶劑是正庚烷。
12.根據(jù)權利要求1～11中任一權利要求所述的方法，其中步驟(1)所用的酯化劑選自乙酸乙烯酯、乙酸丁酯、辛酸、乙酸異丙烯酯、丁酸乙烯酯、乳酸乙酯和乙酸乙酯。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中步驟(1)所用的酯化劑是乙酸乙烯酯。
全文摘要
一種分離所需的(－)立體異構體的方法，該(－)立體異構體選自(－)－薄荷醇或一種其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的等同(－)化合物，所用的起始物包括40～100m/m％的(－)－薄荷醇和(+)－薄荷醇混合物；小于等于30m/m％的(－)－異薄荷醇和(+)－異薄荷醇混合物；小于等于20m/m％的(－)－新薄荷醇和(+)－新薄荷醇混合物；小于等于10m/m％的(－)－新異薄荷醇和(+)－新異薄荷醇混合物，或一種其中異丙基被異丙醇或異丙烯基取代的相當?shù)?±)混合物，包括以下步驟將起始物與酯化劑及一種立體定向酶反應，該立體定向酶是一種假單胞菌脂肪酶，該酶可立體選擇性地酯化所需(－)立體異構體的羥基，經(jīng)足夠時間，將所需的(－)立體異構體按所需的百分比例轉化為所需的(－)酯化化合物(羥基轉化為基團－O－C(O)－R
文檔編號C12P41/00GK1471584SQ01817941
公開日2004年1月28日 申請日期2001年11月1日 優(yōu)先權日2000年11月2日
發(fā)明者珍妮弗·安·查普林, 尼爾·斯托肯斯特羅姆·加德納, 羅賓·庫馬·米特拉, 克利斯托弗·約翰·帕金森, 馬德里埃·波特韋格, 布塔納·安德魯·姆伯尼斯瓦, 梅拉尼·戴瑞爾·伊萬斯－迪克森, 迪恩·布拉迪, 斯特凡妮斯·弗朗索瓦·馬雷, 沙瓦尼·雷迪, 安德魯 姆伯尼斯瓦, 戴瑞爾 伊萬斯-迪克森, 雷迪, 埃 波特韋格, 妮斯 弗朗索瓦 馬雷, 布拉迪, 庫馬 米特拉, 托弗 約翰 帕金森, 斯托肯斯特羅姆 加德納, 珍妮弗 安 查普林 申請人:Csir