專利名稱:單體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及抗蝕劑用單體的制備方法。
背景技術(shù):
利用平版印刷術(shù)進行精細加工用的抗蝕劑可以通過各種材料制備。例如,制備半導體用的抗蝕劑通過聚合一種或其以上的單體,向其中加入添加劑、酸發(fā)生劑、溶劑等進行制備。這些抗蝕劑由于根據(jù)其目的,需要盡量減少混入雜質(zhì),因此優(yōu)選在抗蝕劑用單體的制備過程中盡量減少副反應物的生成。
作為常規(guī)的酯合成方法,有在酸催化劑下進行的鏈烯與(甲基)丙烯酸的加成反應、醇與(甲基)丙烯酸的脫水反應(縮合劑或酸催化劑)、醇與酯的交換反應、通過酰氯化合物的酯化反應等。
含有脂肪環(huán)狀結(jié)構(gòu)的抗蝕劑用單體由于立體體積大、具有酸分解性,因此一般認為很難通過酸催化劑下的加成反應、脫水反應、酯交換反應進行合成。因此,大多根據(jù)JPN.J.Appl. Phys.1996,35(4B)L528-530所述那樣,通過用酰氯化合物的酯化反應來合成。另外,通過用含鈦、錫化合物的酯交換反應的酯合成方法也是公知的。
然而,在抗蝕劑用單體的合成中,由于所用的原料醇本身體積大,在通過這樣的公知的手段進行酯交換反應的情況下,由于催化劑的失活等反應變得顯著地緩慢、多數(shù)情況下反應進行得不完全。
另外,在通過如上所述的化學合成法的制備方法中,副反應產(chǎn)物、加入的催化劑的混入較多,其精制過程中需要付出很多的勞動。因此,需要一種不用酸催化劑、可在溫和條件下進行、且精制容易的用于制備抗蝕劑用單體的酯合成方法。
另一方面,雖然通過酶的酯化或酯交換反應已廣為人知,但由于酶反應底物選擇性和位置選擇性高,一般認為很難在制備體積大的單體的酯交換反應中利用,還沒有將酶適用于抗蝕劑用單體等的立體結(jié)構(gòu)大的特殊單體的例子。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供一種不用酸催化劑、可在溫和條件下進行的、且精制容易的抗蝕劑用單體的制備方法。
本發(fā)明人為了解決上述課題進行了銳意研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn),通過在生物體催化劑的存在下,進行酯化或酯交換反應,能夠解決上述課題,并完成了本發(fā)明。
即,本發(fā)明包含以下的發(fā)明。
(1)通過在生物體催化劑的存在下,進行酯化或酯交換反應,制備通式(1)表示的抗蝕劑用單體的方法 (R1表示氫原子或者任選取代的烷基,R2、R3和R4各自獨立地表示氫原子或者取代基,X、Y和Z各自獨立地表示直接的鍵,或任選取代的C1-C3亞烷基)。
(2)在生物體催化劑的存在下,使通式(2) (R2、R3、R4、X、Y和Z與上述定義相同)表示的化合物與通式(3)
(R1與上述定義相同,R5表示氫原子或取代基)表示的化合物反應,通過進行酯化或酯交換反應,制備通式(1)表示的抗蝕劑用單體的方法 (R1、R2、R3、R4、X、Y和Z與上述定義相同)。
在本說明書中,所謂酯交換反應,是指酯的烷氧基或酰基與其他的烷氧基或?;倪M行交換的反應。
本說明書中,所謂酯化,是指將酸轉(zhuǎn)化成其酯的反應。
以下,對本發(fā)明進行詳細地說明。
在本發(fā)明中,通式(1)表示的化合物只要是作為單體發(fā)揮機能的化合物,即,只要是能夠進行聚合的化合物,則沒有特別的限定。
在通式1和3中,R1表示氫原子或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等碳原子數(shù)為1~4的烷基。該烷基任選可被鹵素等取代基取代。R1優(yōu)選為氫原子或甲基。
在通式1和2,R2、R3和R4各自獨立地表示氫原子或取代基,作為該取代基,具體地,可以列舉羥基;甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等碳原子數(shù)為1~4的烷基;乙烯基、丙烯基、丁烯基等碳原子數(shù)2~4的鏈烯基;乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子數(shù)2~6的鏈炔基;甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子數(shù)1~4的烷氧基;甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等碳原子數(shù)1~4的烷硫基;甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基等碳原子數(shù)1~7的酰氨基;氰基;甲?;?、乙?;?、丙?;⒍□;忍荚訑?shù)1~4的酰基;甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等碳原子數(shù)2~4的烷氧羰基;芐基、苯乙基、萘甲基等芳烷基;甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等含有碳原子數(shù)1~4的烷基的氨基;硝基;以及巰基等取代基或其衍生化的取代基等。上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰氨基、?;⑼檠趸驶?、芳烷基、含有烷基的氨基等取代基任選可被鹵素等的取代基取代。R2、R3和R4優(yōu)選為氫原子、甲基或乙基。
X、Y和Z各自獨立地表示直接的鍵,或者任選取代的碳原子數(shù)1~3的亞烷基,具體地,為亞甲基、亞乙基、亞丙基。
含有X和Y的內(nèi)酯環(huán)可以為4~10員環(huán)中的任意環(huán)結(jié)構(gòu),優(yōu)選為5~6員環(huán)。另外,X和Y任選含有1~3個相同或不同的取代基,作為該取代基,具體地可以列舉羥基;甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等碳原子數(shù)1~4的烷基;乙烯基、丙烯基、丁烯基等碳原子數(shù)2~4的鏈烯基;乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子數(shù)2~6的鏈炔基;甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子數(shù)1~4的烷氧基;甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等碳原子數(shù)1~4的烷硫基;甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基等碳原子數(shù)1~7的酰氨基;氰基;甲?;?、乙酰基、丙?;?、丁酰基等碳原子數(shù)1~4的?;?;甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等碳原子數(shù)2~4的烷氧羰基;芐基、苯乙基、萘甲基等芳烷基;甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等含有碳原子數(shù)1~4的烷基的氨基;硝基;以及巰基等取代基或其衍生化的取代基等。上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰氨基、?;?、烷氧基羰基、芳烷基、含有烷基的氨基等取代基任選可被鹵素等取代基取代。作為X和Y中的取代基優(yōu)選甲基、乙基。
另外,Z表示的碳原子數(shù)1~3的亞烷基任選含有1~3個相同或不同的取代基,作為該取代基,具體地可以列舉羥基;甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等碳原子數(shù)1~4的烷基;乙烯基、丙烯基、丁烯基等碳原子數(shù)2~4的鏈烯基;乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子數(shù)2~6的炔基;甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子數(shù)1~4的烷氧基;甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等碳原子數(shù)1~4的烷硫基;甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基等碳原子數(shù)1~7的酰氨基;氰基;甲?;?、乙?;?、丙?;?、丁?;忍荚訑?shù)1~4的?;?;甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等碳原子數(shù)2~4的烷氧羰基;芐基、苯乙基、萘甲基等芳烷基;甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等含有碳原子數(shù)1~4的烷基的氨基;硝基;以及巰基等取代基或其衍生化的取代基等。上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰氨基、?;?、烷氧基羰基、芳烷基、含有烷基的氨基等取代基任選可被鹵素等取代基取代。作為Z中的取代基優(yōu)選甲基、乙基。
在通式3中,R5表示氫原子或者取代基,作為該取代基,具體地可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基等碳原子數(shù)1~6的烷基;乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子數(shù)2~6的鏈烯基;乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子數(shù)2~6的炔基;以及芐基、苯乙基、萘甲基等芳烷基。上述烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基等取代基任選可被碳原子數(shù)1~4的烷氧基、碳原子數(shù)1~4的烷硫基、碳原子數(shù)1~4的酰氨基、碳原子數(shù)1~4的?;⑶杌热〈〈?。R5優(yōu)選為氫原子、取代或未取代的碳原子數(shù)1~4的烷基、未取代的碳原子數(shù)2~4的鏈烯基、被碳原子數(shù)1~4的烷氧基取代的鏈烯基,特別優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、乙烯基、1-甲氧基乙烯基、1-乙氧基乙烯基。
作為通式1表示的抗蝕劑用單體的特別優(yōu)選的實例,例如可以列舉γ-丁內(nèi)酯-3-基(甲基)丙烯酸酯、甲羥戊內(nèi)酯(甲基)丙烯酸酯、γ-丁內(nèi)酯-3-甲基-3-基(甲基)丙烯酸酯、γ-丁內(nèi)酯-2-基(甲基)丙烯酸酯、1-(γ-丁內(nèi)酯-2-基)乙基(甲基)丙烯酸酯、泛解酸內(nèi)酯(甲基)丙烯酸酯、γ-丁內(nèi)酯-2-甲基-2-基(甲基)丙烯酸酯、1-(γ-丁內(nèi)酯-2-基)丙基(甲基)丙烯酸酯、γ-丁內(nèi)酯-3-乙基-3-基(甲基)丙烯酸酯以及γ-丁內(nèi)酯-2-乙基-2-基(甲基)丙烯酸酯等。
本發(fā)明中使用的生物體催化劑只要是來源于具有催化上述酯化或酯交換反應能力的生物體的催化劑,則沒有特別的限定,不管其種類和起源。優(yōu)選來源于微生物或者動植物的催化劑,通常特別優(yōu)選具有脂酶活性、酯酶活性、蛋白酶活性以及酰胺酶活性等水解活性的酶。
作為來自這些微生物的酶的代表,例如,可以例舉天野エンザイム社的脂酶P(來源于假單胞菌屬(Pseudomonas))、天野エンザイム社的脂酶PS(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌(Pseudomonas cepacia))、天野エンザイム社的脂酶A6(來源于曲霉屬(Aspergillus))、天野エンザイム社的脂酶AP6(來源于曲霉屬)、天野エンザイム社的脂酶M-10(來源于毛霉菌屬(Mucor))、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶OF(來源于念珠菌屬(Candida))、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶PL(來源于產(chǎn)堿桿菌屬(Alcaligenes))、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶QLM(來源于產(chǎn)堿桿菌屬)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶SL(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌Burkholderia cepacia)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶TL(來源于施氏假單胞菌Pseudomonas stutzeri)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶MY(來源于Candida cylindracea)、東洋紡社トヨチ—ムLIP(來源于假單胞菌屬)、SIGMA公司的VII型脂酶(來源于皺落假絲酵母Candida rugosa)、SIGMA公司的酰胺酶I(來源于Aspergillus melleus)、SIGMA公司的蛋白酶XXXI型(來源于地衣芽孢桿菌Bacillus licheniformis)、Fluka公司的脂酶(來源于南極洲假絲酵母Candida antarctica)、NOVO公司的脂酶IM20(Lipozyme IM20)(來源于Humicola lanuginose)、天野エンザイム社的脂酶M(來源于Mucor iavanicus)、天野エンザイム社的脂酶MFL、NOVO公司的Novozym435(來源于南極洲假絲酵母)、NOVO公司的脂酶RM IM(Lipozyme RM IM)(來源于Rhizomucor miehei)、NOVO公司的脂酶TLIM(Lipozyme TL IM)(來源于Thermomyces lanuginosus)、NOVO公司的Alcalase(來源于地衣芽孢桿菌)、NOVO公司的Durazym(來源于芽孢桿菌屬(Bacillus))、NOVO公司的Esperase(來源于芽孢桿菌屬)、NOVO公司的Savinase(來源于芽孢桿菌屬)、ナガセ生化學工業(yè)社的ビオプラ—ゼコンク(來源于枯草桿菌(Bacillus subtilis))、天野エンザイム社的脂酶AY(來源于皺落假絲酵母)、ナガセ生化學工業(yè)社脂酶A-10(來源于日本根霉菌Rhizopus japonicus)、ナガセ生化學工業(yè)社脂酶2G(來源于假單胞菌屬)、ナガセ生化學工業(yè)社的ビオプラ—ゼAL-15FG(來源于枯草桿菌(Bacillus sabtilis))、天野エンザイム社的脂酶PS-C“Amano”I(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-C“Amano”II(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-D“Amano”I(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶AK“Amano”20(來源于熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens))、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-2(來源于南極洲假絲酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-3(來源于皺落假絲酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-3p(來源于皺落假絲酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-6(來源于假單胞菌屬)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-8(來源于Thermomyces lanuginos)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-9(來源于根毛霉屬(Rhizomucor))、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-10(來源于產(chǎn)堿桿菌屬)等。
另外,作為來源于動物的代表性酶,可以例舉天野エンザイム社的胰酶(來源于豬)、SIGMA公司的豬胰脂酶(來源于豬)、ロシュ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-7(來源于豬)等,以及作為來源于植物的代表性酶,可列舉SIGMA公司的木瓜蛋白酶等。
作為上述的酶,優(yōu)選天野エンザイム社的脂酶P(來源于假單胞菌屬)、天野エンザイム社的脂酶PS(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-C“Amano”I(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-C “Amano”II(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-D“Amano”I(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶AK“Amano”20(來源于熒光假單胞菌)、天野エンザイム社的脂酶AY(來源于皺落假絲酵母)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶OF(來源于念珠菌屬)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶PL(來源于產(chǎn)堿桿菌屬)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶QLM(來源于產(chǎn)堿桿菌屬)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶SL(來源于洋蔥伯克霍爾德氏菌)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶TL(來源于施氏假單胞菌)、名糖產(chǎn)業(yè)社的脂酶MY(來源于Candida cylindracea)、NOVO公司的Novozym435(來源于南極洲假絲酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-2(來源于南極洲假絲酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-6(來源于假單胞菌屬)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-9(來源于根毛霉屬)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-10(來源于產(chǎn)堿桿菌屬)。
而且,不僅是如上所述的分離的粗酶或精制酶,具有催化該酯化或酯交換反應能力的生物體細胞或其處理物本身也可以作為生物體催化劑使用。微生物、動物細胞、植物細胞可以作為這樣的生物體細胞使用。例如,可以將培養(yǎng)微生物所得培養(yǎng)液直接使用,或者,使用通過離心分離培養(yǎng)液收集細菌的操作所得菌體或其處理物等。對于在菌體外產(chǎn)生酶的情況,可以直接使用進行離心分離等除菌操作后的培養(yǎng)液,但進行硫酸銨處理等濃縮精制操作則更有效。作為菌體處理物,可以列舉用丙酮、甲苯等處理的菌體、冷凍干燥菌體、菌體搗碎物、破碎菌體的無細胞提取物、從中提取酶所得的粗酶溶液等。
作為這些微生物沒有特別的限定,作為代表,可以列舉例如,屬于假單胞菌(Pseudomonas)屬、土壤桿菌(Agrobacterium)屬、芽孢桿菌(Bacillus)屬、細桿菌(Microbacterium)屬、曲霉菌(Aspergillus)屬、毛霉菌(Mucor)屬、根霉菌屬(Rhizomucor)、被孢霉屬(Mortierella)、奴卡氏菌屬(Nocardia)、寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)屬、短波單胞菌屬(Brevundimonas)屬、紅球菌(Rhodococcus)屬、氣單胞菌(Aeromonas)屬、念珠菌(Candida)屬、畢赤酵母(Pichia)屬、德巴利酵母(Debaryomyces)屬、產(chǎn)堿桿菌(Alcaligenes)屬、フミコラ(Humicola)屬、サ—モマイセス(Thermomyces)屬、根霉菌(Rhizopus)屬的微生物。
更具體地,作為屬于假單胞菌(Pseudomonas)屬的微生物可以例舉,例如,洋蔥伯克霍爾德氏菌、綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(IAM 1220)、綠膿假單胞菌(IAM 1267)、綠膿假單胞菌(IAM 1275)、綠膿假單胞菌(IAM 1514)、熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)(IAM 1008)、卵形假單胞菌(Pseudomonas ovalis)(IAM 1002)等,作為屬于土壤桿菌(Agrobacterium)屬的微生物,可列舉例如,發(fā)根土壤桿菌(Agrobacterium rhizogenes)(IFO 13257)等,作為屬于芽孢桿菌(Bacillus)屬的微生物,可列舉例如,枯草桿菌、地衣芽孢桿菌等,作為屬于細桿菌(Microbacterium)屬的微生物,可列舉例如,巴氏微桿菌(Microbacterium barkeri)(JCM 1343)等,作為屬于曲霉菌(Aspergillus)屬的微生物,可列舉例如,黑曲霉(Aspergillus niger)、蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)、米曲霉(Aspergillus oryzae)等,作為屬于毛霉菌(Mucor)屬的微生物,可列舉例如,Mucor miehei,Mucor iavanicus(IFO4572)等,作為屬于被孢霉屬(Mortierella)的微生物,可列舉例如,深黃被孢霉(Mortierella isabellina)(IFO 7824)等,作為屬于奴卡氏菌屬(Nocardia)的微生物,可列舉例如,紅色奴卡氏菌(Nocardia rubra)(IFM18)等,作為屬于寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)屬的微生物,可列舉例如,嗜麥芽假單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)(IFO 12020)、嗜麥芽假單胞菌(IFO 12690)等,作為屬于短波單胞菌屬(Brevundimonas)屬的微生物,可列舉例如,缺陷短波單胞菌屬(Brevundimonas diminuta)(IFO 14213)等,作為屬于紅球菌(Rhodococcus)屬的微生物,可列舉例如,馬紅球菌(Rhodococcus equi)(IFO 3730)等,作為屬于氣單胞菌(Aeromonas)屬的微生物,可列舉例如,氣單胞菌(Aeromonashydrophila)(IFO 3820)等,作為屬于念珠菌(Candida)屬的微生物,可列舉例如,皺落假絲酵母、南極洲假絲酵母、熱帶假絲酵母(Candidatropicalis)(IAM 4965)等,作為屬于畢赤酵母(Pichia)屬的微生物,可列舉例如,Pichia anomala(IFO 146)等,作為屬于德巴利酵母(Debaryomyces)屬的微生物,可列舉例如,漢氏德巴利酵母(Debaryomyceshansenii)(IFO 34)等,作為屬于フミコラ(Humicola)屬的微生物,可列舉例如,Humicola lanuginose等,作為屬于サ—モマイセス(Thermomyces)屬的微生物,可列舉例如,Thermomyces lanuginos等,作為屬于根霉菌(Rhizopus)屬的微生物,可列舉例如,日本根霉菌等。作為上述的微生物,優(yōu)選綠膿假單胞菌(IAM 1267)、綠膿假單胞菌(IAM1220)、綠膿假單胞菌(IAM 1514)、缺陷短波單胞菌屬(IFO 14213)、紅色奴卡氏菌(IFM 18)、馬紅球菌(IFO 3730)。
這些微生物是公知的,從財團法人發(fā)酵研究所(IFO)、東京大學分子細胞生物學研究所微生物微細藻類綜合中心(IAM)、理化學研究所微生物系統(tǒng)保存設(shè)施(JCM)和千葉大學真核微生物研究中心(IFM)等能夠容易地獲得。
另外,也可以使用這些微生物的變異株,或者分離目的酶基因,以常規(guī)的方法導入各種宿主載體系統(tǒng),在該載體系統(tǒng)中轉(zhuǎn)化的微生物。
催化本發(fā)明反應的微生物,可以通過例如以下的方法獲得。選擇適當?shù)臓I養(yǎng)培養(yǎng)基,例如液體培養(yǎng)基,通過該培養(yǎng)基培養(yǎng)微生物。培養(yǎng)結(jié)束后,進行離心分離等操作,得到培養(yǎng)菌體和培養(yǎng)上清液。將其加入含通式2和通式3表示的化合物的溶液中,在例如30℃下振蕩。反應結(jié)束后,通過用GC(氣相色譜法)確認有無通式1表示的化合物,確定有無活性。
在本發(fā)明的方法中,在對反應提供生物體催化時,只要顯示上述催化活性,其使用形式?jīng)]有特別的限定,這些生物體催化劑也可以通過常規(guī)方法固定化在適當?shù)妮d體上使用。固定化,例如,可以通過將生物體催化劑包含在交聯(lián)的丙烯酰胺凝膠多糖等中,或者物理、化學地固定化在離子交換樹脂、硅藻土、陶瓷等固體載體上而實施。通過固定化生物體催化劑而使用,催化劑大多活性上升。而且,由于反應結(jié)束后生物體催化劑的分離、回收變得容易,能夠重復利用生物體催化劑,而且,反應產(chǎn)物的分離也變得容易。
另外,通過對生物體催化劑進行冷凍干燥或者真空干燥等處理,或者通過進行丙酮、甲醇、乙醇等有機溶劑處理,能夠減少該生物體催化劑的水分含有量、采用如此處理過的生物體催化劑時,反應大多進行得順暢。
在本發(fā)明中,通常使用1種這類生物體催化劑,也可以將具有相同性能的2種或其以上的生物體催化劑混合使用。
在本發(fā)明中,作為生物體催化劑源之一的微生物培養(yǎng),通常只要這些微生物能夠生長,則可以使用任何的物質(zhì)。作為碳源,例如,可以使用葡萄糖、蔗糖或麥芽糖等糖類、醋酸、檸檬酸或富馬酸等有機酸或其鹽、乙醇或甘油等醇類。作為氮源,例如,除蛋白胨、肉汁、酵母提取液或氨基酸等一般的天然氮源以外,還可以使用各種無機銨鹽、有機銨鹽等。此外,可以根據(jù)需要適宜地添加無機鹽、微量金屬鹽、維生素等。另外,為了獲得高催化活性,用含有橄欖油(オリ—ブオイル)、大豆油等的培養(yǎng)基,或者含帶有酯鍵或酰氨鍵化合物的培養(yǎng)基進行培養(yǎng)也是有效的。
該培養(yǎng)根據(jù)常規(guī)方法進行即可,例如,在pH4~10、溫度15-40℃范圍內(nèi)有氧培養(yǎng)6~96小時。
在本發(fā)明中,通式1表示的抗蝕劑用單體的制備方法中的酯化或酯交換反應可以用以下的方法進行。
在上述生物體催化劑的存在下,將作為原料的通式2表示的醇或其酯和通式3表示的化合物混合,使其溶解或懸浮。然后,控制該溶液或懸浮液的溫度等條件使其進行反應。
另外,作為原料的通式2表示的醇或其酯和通式3表示的化合物,如果考慮其用途和用作生物體催化反應,優(yōu)選都具有高純度,應當防止夾雜的雜質(zhì)的混入,更優(yōu)選積極地除去夾雜的雜質(zhì)。例如,對于通式2表示的醇或其酯中含有在其制備過程中生成的副產(chǎn)物、無機鹽等的情況,優(yōu)選除去雜質(zhì)至不妨礙生物體催化反應的水平。另外,通過加入公知的具有反應促進作用的化合物,可使反應有效率地進行。
反應溶劑的使用可以隨意,可根據(jù)需要適宜地使用。在使用反應溶劑的情況下,通常,使用無水的有機溶劑,但即使在含離子交換水、緩沖液等含水性介質(zhì)的體系中也可進行反應。作為有機溶劑,可以適宜地使用例如,甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、t-丁醇,t-戊醇等醇類溶劑,戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烴類溶劑,苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類溶劑,二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等鹵代烴類溶劑,乙醚、異丙醚、甲基-t-丁基醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類溶劑,醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯等酯類溶劑,丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮類溶劑,此外還可適當使用乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。其中,優(yōu)選t-丁醇、己烷、辛烷、異丙醚、甲基-t-丁基醚。另外,也可以將這些有機溶劑加入水中達到溶解度以上,在兩相體系中進行反應。
反應液中兩種原料,例如,通式2表示的化合物和通式3表示的化合物的摩爾比、濃度任意,沒有特別的限定。在兩種原料之外使用反應溶劑的情況下,通常兩種原料的濃度,相對于反應液的重量均在0.1~40重量%之間。如果考慮生產(chǎn)力等,優(yōu)選兩種原料均在0.5重量%或其以上的濃度實施。在不使用反應溶劑的情況下,如果考慮后處理,優(yōu)選相對于通式2表示的醇或其酯過量使用通式3表示的化合物。在這種情況下,優(yōu)選地,相對于通式2表示的醇或其酯,通式3表示的化合物使用5~1000倍當量。
反應液中生物體催化劑的濃度,根據(jù)其使用的形式和反應條件適宜地確定,但通常,相對于反應液的重量為0.01~50重量%,優(yōu)選為0.05~20重量%。
其它的反應溫度或反應時間等條件根據(jù)使用的原料、生物體催化劑的活性等適宜地確定,沒有特別的限制,但通常在5~80℃下,反應1小時~1周即可。優(yōu)選地,為10~70℃,1~120小時,優(yōu)選在這樣的條件下選擇反應結(jié)束的條件。
而且,在本發(fā)明的酯化或酯交換反應中,在速率動力學方面優(yōu)選一邊將生成的水或醇、醛等蒸餾出體系以外一邊反應。因此,在減壓下實施本反應也是有效的。另外,也可以添加與副生成的醇、水等形成共沸組成的溶劑。作為這種溶劑沒有特別的限定,例如,可以列舉甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、n-己烷、n-庚烷等。
如上原料的加料條件、生物體催化劑的濃度、溫度、溶劑、pH、反應時間以及其它反應條件,優(yōu)選考慮該條件中的反應收率等,適宜地選擇能夠獲得最多目的單體的條件。
另外,通式1表示的單體中,在其醇部分中含有不對稱碳原子的情況,不論R型或S型對映體或者消旋體的哪一種都可進行反應。根據(jù)其目的和用途,選擇適宜的生物體催化劑,能夠制備具有任意立體結(jié)構(gòu)的單體。
從生成單體的反應液中的分離可以通過蒸餾、薄膜蒸餾、萃取洗滌、柱分離等公知的分離方法進行。
例如,通過過濾等除去生物體催化劑后,從反應結(jié)束的溶液中蒸餾除去反應溶劑或者未反應物,然后,通過蒸餾或柱純化等能夠分離目的單體。
本說明書包括作為本申請的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的日本專利申請第2001-277210號的說明書和/或附圖
中記載的內(nèi)容。
為實施本發(fā)明的最佳形式以下,通過實施例具體地說明本發(fā)明,但本發(fā)明的范圍不限定于這些 γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在3ml的t-丁醇(t-BuOH)中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自為1.0%(W/V)、1.1%(W/V)。向其中加入表1中所示的酶至約1~5%(W/V),在30℃下使其反應24小時。通過GC(柱,ヅ—エルサイエンス社TC-1701(0.25mm×30m))分析,對反應結(jié)束的溶液中的γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的量進行定量,算出其收率。結(jié)果列于表1。
另外,對于其中的一部分,通過光學拆分用GC毛細柱(クロムパツク社制Chirasil-DEX CB柱),對合成的γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的光學純度(對映體過量率%e.e.)也進行分析。
表1
NT沒有測試 γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在3ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯至1.0%(W/V)。向其中加入表2中所示的酶至約1~5%(W/V),在30℃下使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,得到表2的結(jié)果。
表2
NT沒有測試[實施例3]γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在3ml的甲基丙烯酸正丁酯中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯至1.0%(W/V)。向其中加入表3中所示的酶至約1~5%(W/V),在30℃下使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,得到表3的結(jié)果。
表3
1-(γ-丁內(nèi)酯-2-基)乙基甲基丙烯酸酯的合成在3ml的t-BuOH中,溶解α-(1-羥乙基)-γ-丁內(nèi)酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自為1.0%(W/V)和0.87%(W/V)。向其中加入表4中所示的酶至約1~5%(W/V),在30℃下使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,對反應結(jié)束的溶液中的1-(γ-丁內(nèi)酯-2-基)乙基甲基丙烯酸酯的量進行定量,結(jié)果示于表4。
表4
泛解酸內(nèi)酯甲基丙烯酸酯的合成在3ml的t-BuOH中,溶解泛解酸內(nèi)酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自為1.0%(W/V)和0.87%(W/V)。向其中加入表5中所示的酶至約1~5%(W/V),在30℃下使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,對反應結(jié)束的溶液中的泛解酸內(nèi)酯甲基丙烯酸酯的量進行定量,結(jié)果示于表5。
表5
丙酮處理菌體的制備。
將表6中所示的微生物在以下所示的培養(yǎng)基中于30℃下培養(yǎng)48~72小時。取培養(yǎng)液5ml,離心分離收集細菌后,依次用等量的50mM磷酸緩沖液(K2HPO4/KH2PO4緩沖液,pH7.0)洗滌2次,等量的丙酮洗滌3次。丙酮洗滌后的菌體在減壓下于室溫干燥1小時。
培養(yǎng)基的組成葡萄糖20g蛋白胨5gNaCl 5g酵母提取物5gKH2PO45g蒸餾水1LpH7.0
上述培養(yǎng)基高壓滅菌后,在無菌條件下向該培養(yǎng)基中加入乳酸甲酯和醋酸丁酯至各自為0.04%(W/V)。
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在1ml的t-BuOH中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自為1.0%(W/V)和1.1%(W/V)。向其中加入?yún)⒖祭玫降谋幚砭w至各自為3%(W/V),在30℃下使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,得到表6的結(jié)果。
表6
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在1ml的MMA中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯至1.0%(W/V)。向其中加入表7中所示微生物的丙酮處理菌體至各自為3%(W/V),在30℃下使其反應48小時。與實施例1同樣地進行分析,得到表7的結(jié)果。
表7
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在表8所示的溶劑各10ml中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自達到10%(W/V)、11%(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10%(W/V),在50℃下使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,得到表8的結(jié)果。
表8
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在10ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自為10%(W/V)、11%(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10%(W/V),在50℃下反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,以收率為98%生成了γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯。
將該反應結(jié)束的溶液過濾,除去脂酶PS-D。濾液用等量的水洗滌2次,減壓蒸餾除去MMA。以實際收率為94%得到γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯。經(jīng)實施例1記載的GC分析,GC面積百分率為94.1%。
另外,將過濾的脂酶PS-D“AMANO”I在上述相同的條件下同樣用于酶反應,以收率為97%生成γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯。
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在10ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯和乙烯基甲基丙烯酸酯至各自為10%(W/V)、11%(W/V)。向其中加入NOVO公司的Novozym435至5%(W/V),在50℃下使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,以收率為98%生成了γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯。
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在10ml的MMA中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯至5.0%(W/V)。向其中加入NOVO公司的Novozym435至10%(W/V),在減壓下(250mmHg),于50℃使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,以收率為83%生成了γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯。
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在10ml的MMA中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯至5.0%(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10%(W/V),在減壓下(250mmHg),于50℃使其反應24小時。與實施例1同樣地進行分析,以收率為61%生成了γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯。
γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成在10ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中,溶解β-羥基-γ-丁內(nèi)酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自為14%(W/V)、16.5%(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10%(W/V),在50℃下使其反應17小時。與實施例1同樣地進行分析,以收率為99%生成了γ-丁內(nèi)酯-3-基甲基丙烯酸酯。
本發(fā)明中引用的所有刊物、專利和專利申請,原樣作為參考吸收入本說明書中。
工業(yè)上的可利用性若通過本發(fā)明的方法,能夠在不用酸催化劑的溫和條件下,且精制容易地合成體積大的具有酸分解性的抗蝕劑用脂環(huán)狀單體。
權(quán)利要求
1.在生物體催化劑的存在下,通過進行酯化或酯交換反應,制備通式(1)表示的抗蝕劑用單體的方法 (R1表示氫原子或者任選取代的烷基,R2、R3和R4各自獨立地表示氫原子或者取代基,X、Y和Z各自獨立地表示直接的鍵,或任選取代的C1-C3亞烷基)。
2.在生物體催化劑的存在下,使通式(2) (R2、R3、R4、X、Y和Z與上述定義相同)表示的化合物與通式(3) (R1與上述定義相同,R5表示氫原子或取代基)表示的化合物反應,通過進行酯化或酯交換反應,制備通式(1)表示的抗蝕劑用單體的方法 (R1、R2、R3、R4、X、Y和Z與上述定義相同)。
全文摘要
一種通過在生物體催化劑的存在下進行酯化或酯交換反應制備通式(1)表示的抗蝕劑單體的制備方法,(其中R
文檔編號C12P17/06GK1553960SQ02817888
公開日2004年12月8日 申請日期2002年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月12日
發(fā)明者佐藤榮治, 金子真, 村田直志, 志 申請人:三菱麗陽株式會社