專利名稱：由難溶化合物制備水分散性干粉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備難溶于水或不溶于水的化合物的水分散性干粉的方法，并涉及基于這種水分散性干粉的制劑。
許多化合物是難溶于水或不溶于水的，然而這些化合物應(yīng)當(dāng)在水介質(zhì)中使用。其實例是某些活性藥物成份、食品添加劑和化妝品成分。因而必須尋找能將這些化合物充分溶解于水體系中的方法，這是因為否則會大大損害它們的效力。難溶于水的活性藥物成分在口服后不能被胃腸道充分吸收，而對于著色劑(例如用于為人類食品和動物飼料著色的類胡羅卜素)來說，僅能獲得低著色率。已經(jīng)知道多種可行的方法用以改進(jìn)這些化合物在水介質(zhì)中的溶解效果，例如通過減小難溶物質(zhì)的粒度。
為了達(dá)到盡可能接近難溶化合物的分子分散體的理想狀態(tài)的特性(例如吸收或者著色特性)，必須使難溶化合物盡可能細(xì)微地分散于水介質(zhì)中。就這一點(diǎn)而言，希望粒度小于1μm。這種粒度可以通過研磨達(dá)到，并且根本沒有或者僅對這些化合物造成損害。曾經(jīng)對類胡羅卜素作過嘗試先用水溶性增溶劑將其溶解，然后通過用水稀釋而使它們以微晶形式沉淀。然而，這種方式至今受到類胡羅卜素在這種溶劑中溶解度極低的困擾。
另一種可行的方法是添加溶解助劑。合適的溶解助劑的實例是表面活性劑、醇類、醚類、酯類等，對于藥物而言特別是國際藥典中記錄的增溶劑?？梢栽诤芏嗲闆r下使用這些增溶劑達(dá)到膠束增溶作用，即難溶化合物被附著在表面活性劑膠束上或者被加入其中。然而，在很多情況下對于難溶的活性成分必須使用相當(dāng)大量的所述增溶劑。就藥物而言，這會在口服后使所述活性成分制劑具有不希望的副作用。
另一種將難溶化合物制成最有用形式的可行方法是制備有關(guān)化合物在水中的膠體溶液。在這種情況下，所述化合物被加入膠體聚集體中，這種膠體聚集體可以由水中所謂的保護(hù)膠體來制備。所述保護(hù)膠體的實例是明膠和/或酪蛋白。
Chimia 21，329(1967)、DE-AS 12 11 911和DE-OS 25 34 091公開的方法中將活性成分溶解在不能與水混溶的溶劑(優(yōu)選氯代烴)中，通過明膠/糖溶液中的均化作用而使該溶液乳化，并最后將所述溶劑從該乳液中脫除，從而以微晶形式釋放出活性成分。可以通過從所得懸浮液中除去水而獲得微細(xì)粉末。然而，氯代烴的使用是本方法的重大缺點(diǎn)。
制備具有精細(xì)分散的活性成分的制品的其他方法是將活性成分施加在載體材料如淀粉、果膠或干奶粉上，在這種情況中例如將活性成分在油(根據(jù)DE-PS 642 307)或氯仿(根據(jù)DE-PS 361 637和CH-PS 304 023)中的溶液噴涂在載體材料上。然而，所得制品不能均勻地分散于水介質(zhì)中，并且其儲存穩(wěn)定性不夠。
Chimia 21，329(1967)、FR-PS 1 056 114和US-PS 2,650,895公開了其中呈油性溶液形式的活性成分被加入膠體例如明膠中呈類似乳液狀的方法。然而，由于所述活性成分在油中的溶解度低，因而由此制備的制品中活性成分的濃度低。
此外還知道很多方法，在這些方法中首先制備難溶物質(zhì)在水介質(zhì)中的細(xì)顆粒分散體。然后通過除去介質(zhì)而將該分散體轉(zhuǎn)化成這些物質(zhì)的細(xì)顆粒干粉，參見WO 94/01090、WO 93/10768、EP 239949、EP 425892、DE 3742 473等。相應(yīng)地，EP 0 065 193 A2還公開了一種制備粉狀類胡羅卜素和類維生素A制品的方法，其中在升高的溫度下將難溶化合物迅速溶解于與水混溶的揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，通過迅速與溶脹性膠體的水溶液混合而使難溶化合物立即以膠體形式從所得的分子溶液中沉淀出來，所得分散體中不含所述溶劑和分散介質(zhì)。
DE 37 02 030 A1公開了制備粉狀的水分散性類胡羅卜素制劑的方法，其中將類胡羅卜素溶解于食用油中，并且油性溶液以小滴的形式存在。對于這種情況，在升高的溫度下迅速將類胡羅卜素連同重量為類胡羅卜素1.5～20倍的食用油和乳化劑溶解于與水混溶的揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，然后通過立即與保護(hù)膠體的水溶液混合而由所得分子溶液形成其中溶有類胡羅卜素的油以微分散相形式存在的兩相混合物。除去溶劑和水之后得到的粉狀類胡羅卜制劑包含溶解于食用油中的類胡羅卜素，并且油性溶液以小滴的形式分散在粉狀保護(hù)膠體基質(zhì)中。
其它例如EP 0 065 193 A2和DE 37 02 030 A1公開的方法得到了再分散性干粉，但是這些方法還是具有一些缺點(diǎn)。形成的膠體溶液非常稀，即在這些膠體溶液中固體濃度通常為0.5重量％至最大3重量％。這意味著為了制備藥用粉末或其它制品(如食品著色劑)的粉末，必須除去大量溶劑，尤其是水。最適合制備所述粉末的干燥方法是噴霧干燥，其可以很好地以實驗室規(guī)模實現(xiàn)。但是沒有任何甚至接近經(jīng)濟(jì)的制備方法能夠以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。為了制備僅僅100kg的噴霧干燥粉末，對于總固體含量為3重量％的膠體溶液而言必須噴霧干燥超過3000升的膠體溶液。
另一缺點(diǎn)是膠體溶液中存在的顆粒易于在所述溶液的儲存過程中聚集，導(dǎo)致顆粒尺寸增加，最終形成沉淀。這意味著膠體溶液必須迅速干燥而不經(jīng)過中間存儲過程。然而，其中當(dāng)制備后立即直接干燥固含量為1～3重量％的膠體溶液的在線變換方案要求在優(yōu)選方法中的噴涂干燥具有很大的不經(jīng)濟(jì)的噴霧能力。
另一缺點(diǎn)是常用的保護(hù)膠體是天然物質(zhì)或天然物質(zhì)的衍生物，例如酪蛋白或明膠，這些物質(zhì)的水溶液會迅速受到微生物攻擊。因此不能長期儲存難溶化合物的膠體溶液，除如果合適的話在費(fèi)力地除去微生物和/或添加防腐劑以減少微生物的情況以外。
已經(jīng)表現(xiàn)出的是用于提高分散體中固體含量的常規(guī)方法存在缺點(diǎn)。例如離心方法的缺點(diǎn)是本發(fā)明的低顆粒濃度和小顆粒尺寸需要的處理時間長、離心力大。
由于本發(fā)明中難溶化合物存在于膠體分散體中，這樣在處理過程中過濾層會逐漸被已經(jīng)濾出的膠體物質(zhì)覆蓋，從而導(dǎo)致過濾器緩慢阻塞，因此不能使用常規(guī)的(透過)過濾(diafiltration)。另外，非常高的顆粒濃度會導(dǎo)致膠體層沉積在過濾表面上，這會明顯有助于不希望且不可逆的顆粒聚集。
通過蒸餾除去液體介質(zhì)以提高固體含量也被證實是不利的，一方面由于它是必須在升高的溫度和/或減壓下進(jìn)行的耗能方法，另一方面由于分散的難溶化合物會受到熱應(yīng)力的損害。此外，基于蒸發(fā)液體的所有方法的重要缺點(diǎn)是在這種情況下僅有液體本身而不是溶解于其中的物質(zhì)被除去。因此少量的不可避免的雜質(zhì)會高度富集在最終制品中。對于分散體中固體含量為1％的情況來說，在噴霧干燥的最終制品中所述雜質(zhì)會濃縮至100倍。如果分散體中含有不同的分散劑或溶劑，那么當(dāng)蒸發(fā)時會出現(xiàn)不同速度的蒸餾，從而同時導(dǎo)致分散劑/溶劑組成發(fā)生變化，這對難溶化合物的膠體分散體的穩(wěn)定性來說是不利的。
WO 96/35414在實施例中描述了采用錯流過濾制備難溶活性成分的納米級顆粒的方法。然而，這種過濾方法不是用來濃縮分散體，而是用來純化分散體的，并且其量顯著增加。
已提到的問題清楚地表明盡管用已公開的方法得到的所述制劑具有優(yōu)點(diǎn)，但是不可能以工業(yè)規(guī)模經(jīng)濟(jì)地制備難溶化合物的水分散性干粉。
本發(fā)明的目的在于提供一種制備難溶化合物的水分散性干粉的方法，其可以避免已有技術(shù)的缺點(diǎn)。
應(yīng)當(dāng)尤其能夠控制該方法使得難溶化合物的不穩(wěn)定或易受損壞的溶液或分散體避免長期儲存。
該方法還可以允許經(jīng)濟(jì)地制備水分散性干粉。
我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)，切向過濾或錯流過濾特別適合于濃縮含有膠體形式的難溶化合物的分散體，并且同時滿足必要條件經(jīng)濟(jì)、處理時間短、可避免微生物攻擊并防止聚集。用該方法可以避免蒸餾方法的所有缺點(diǎn)及透濾方法的主要缺點(diǎn)。
因此本發(fā)明涉及一種制備難溶于水的化合物的水分散性干粉的方法，其包括以下步驟a)制備含有在分散劑中以微分散形式存在的難溶化合物的分散體b)通過切向過濾方式濃縮所述難溶化合物的分散體和c)除去殘留分散劑。
本發(fā)明還涉及基于難溶化合物的水分散性干粉的制劑，其中水分散性干粉可以通過本發(fā)明的方法制備。
在除去分散劑之前濃縮分散體會導(dǎo)致分散劑的量減少，而除去分散劑必須消耗時間和能量。這樣可以縮短用于除去分散劑的時間，從而所得的分散體可以立即干燥，而不必進(jìn)行中間存儲過程，并且不需要使用不經(jīng)濟(jì)的大尺寸干燥設(shè)備。
本發(fā)明方法的步驟a)，即制備含有在分散劑中以微分散形式存在的難溶化合物的分散體，原則上講可以以任何方式進(jìn)行。已經(jīng)介紹了用于制備這類分散體的許多方法，參見開頭引用的已有技術(shù)。然而，優(yōu)選通過被稱為混合室微粉化(mixing chamber micronization)的方法制備這種分散體，其中混合室微粉法例如在EP 0 065 193 A2或DE 37 02 030 A1中已有描述。這些申請中公開的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明，特別是涉及工藝管理和涉及所用溶劑或分散劑、保護(hù)膠體以及其他添加劑、以及涉及所用化合物彼此間濃度和比例的內(nèi)容。因此，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明通過以下方法來制備含有微分散形式的難溶化合物的分散體于50～200℃下、如果合適的話在升高的壓力下、在少于10秒鐘內(nèi)將難溶化合物溶解于揮發(fā)性的與水混溶的有機(jī)溶劑中，并在0～50℃下通過迅速與溶脹性膠體的水溶液混合而立即使膠體形式的難溶化合物從所得的分子溶液中沉淀出來。因此，對于這種情況，難溶化合物以微分散顆粒的形式存在于由與水混溶的揮發(fā)性有機(jī)溶劑和水組成的分散劑中。
作為選擇，優(yōu)選通過以下方法來制備含有微分散形式的難溶化合物的分散體于50～240℃下、如果合適的話在升高的壓力下將難溶化合物連同重量為難溶化合物1.5～20倍的食用油以及乳化劑迅速溶解于揮發(fā)性的與水混溶的有機(jī)溶劑中，并在0～50℃下通過立即與保護(hù)膠體的水溶液混合而將所得分子溶液中的親水性溶劑組分轉(zhuǎn)移至水相中，其中導(dǎo)致含有溶解的難溶化合物的疏水性油相作為微分散相。因此，對于這種情況，所述分散體是具有油顆粒作為微分散顆粒的兩相混合物。所述難溶化合物以油顆粒的形式存在于溶液中。所述分散劑由與水混溶的揮發(fā)性有機(jī)溶劑和水組成。
優(yōu)選的與水混溶的揮發(fā)性溶劑是醇類、酯類、縮醛類和醚類，特別是丙酮、1，2-丁二醇1-甲基醚、1，2-丙二醇1-正丙基醚、乙醇、正丙醇、異丙醇及其混合物。
合適的保護(hù)膠體是任何被證實用于此目的保護(hù)膠體，例如明膠、淀粉、葡聚糖、膠質(zhì)、阿拉伯膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽、全脂奶、脫脂奶、奶粉或其混合物。聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和藻酸鹽類也是優(yōu)選的膠體。
此外還可以向膠體中加入增塑劑(例如糖或糖醇)來提高最終制品的機(jī)械穩(wěn)定性。此外可以根據(jù)需要加入防腐劑和/或氧化穩(wěn)定劑。合適的化合物是在各個情況中如上文提及的專利申請?zhí)岬降奈镔|(zhì)。合適的食用油特別是在20～40℃下為液體的油類。實例是植物油，例如玉米油、椰子油、麻油、花生油、豆油或棉籽油。其它合適的油或脂肪是豬油、牛脂和乳脂。食用油的用量通常為難溶化合物重量的1.5～20倍，優(yōu)選3～8倍，如果制備的是干粉，那么難溶化合物的制劑中總的油含量不應(yīng)當(dāng)超過60重量％。
在EP 065 193 A2和DE 37 02 030 A1中同樣描述了制備該分散體的合適的設(shè)備。
步驟a)中分散體的顆粒通常具有的尺寸為0.01～100μm，特別為0.02～10μm。特別優(yōu)選的分散體是其中分散顆粒的平均粒度為0.01～5μm，優(yōu)選為0.05～0.8μm的那些。這些分散體可以按照例如EP 065 193、EP 239949、EP 425 892或DE 37 02 030所述的方式獲得。如果這種難溶化合物呈膠體形式，那么分散顆粒通常比所述難溶化合物溶解于分散油滴中時的小。然而，本發(fā)明的方法并不限于具有這類粒度的化合物。
含有膠體形式的難溶化合物的分散體僅可以以低固體含量制得。如果沒有對分散體進(jìn)行濃縮，那么難溶化合物的含量通常為1～3重量％。然而，本發(fā)明并不限于具有這類固體含量的分散體，但是當(dāng)固體含量較高時本發(fā)明具有優(yōu)勢，當(dāng)然首先是固體含量低于1重量％時具有優(yōu)勢。
難溶于水的化合物優(yōu)選是水中溶解度(25℃)≤10克/升、特別≤5克/升、特別優(yōu)選≤1克/升的那些。
難溶于水的化合物可以是有機(jī)或無機(jī)化合物。優(yōu)選的是制藥、飲食、化妝和殺蟲用的活性成分，不過對其化學(xué)類型沒有任何限制?；钚运幬锍煞莅ê蔂柮?、維生素、維生素原、酶、植物藥物及植物提取物。優(yōu)選的活性成分類型和活性成分是-止痛劑/抗風(fēng)濕藥，可待因、雙氯酚酸、芬太尼、氫嗎啡酮、布洛芬、吲哚美辛、左旋美沙酮、嗎啡、萘普生、氰苯雙哌酰胺、吡羅昔康、曲馬多-抗過敏藥，阿司咪唑、吡啶茚胺、多西拉敏、氯雷他定、美可洛嗪、非尼拉敏、特非那定-抗生素/化學(xué)治療劑，紅霉素、新霉素、夫西地酸、利福平、四環(huán)素、氨苯硫脲、短桿菌素-抗癲癇藥，卡馬西平、氯硝西泮、甲琥胺、苯妥英、丙戊酸-抗真菌藥，克霉唑、氟康唑、伊曲康唑-鈣通道阻滯劑，大洛地平、伊拉地平-類皮質(zhì)激素，醛固酮、倍他米松、布地縮松、地塞米松、氟可龍、氟氫可的松、羥基可的松(hydroxycortisone)、甲基潑尼松龍、潑尼松龍-催眠藥/鎮(zhèn)靜劑，苯并二氮類、環(huán)巴比妥、甲喹酮、苯巴比妥-免疫抑制劑，硫唑嘌呤、環(huán)孢素-局部麻醉劑，苯佐卡因、布坦卡因、依替卡因、利多卡因、丁氧普魯卡因、丁卡因
-抗偏頭痛藥，如氫化麥角胺、麥角胺、麥角乙脲、美西麥角-麻醉劑，氟哌利多、依托咪酯、芬太尼、氯胺酮、甲乙炔巴比妥、異丙酚、硫噴妥-眼部用藥，乙酰唑胺、倍他洛爾、氫甲苯心安、卡巴膽堿、卡替洛爾、環(huán)峻、環(huán)噴托脂、雙氯非那胺、乙去氧尿啶、后馬脫品、左布諾洛爾、福來君、吲哚洛爾、噻馬洛爾、托吡卡胺-植物類藥，金絲桃素、蕁麻科植物的葉子(urtica folia)、朝鮮薊(artichoke)、牡荊、美升麻、鬼爪(devil’s claw)、金雀花、薄荷油、桉樹、白屈菜、常春藤、醉椒根(kava-kava)、松果菊、纈草、矮棕櫚、奶薊草、銀杏、庫拉索蘆薈(Aloe barbadensis)、大蒜、人參、鋸齒棕、白毛茛(HydrastisCanadensis)、蔓越桔(Vaccinium macrocarpon)或者這些物質(zhì)的混合物-蛋白酶抑制劑，沙奎那韋、吲哚納韋、利托那韋、奈非那韋、帕利那韋、替普那韋或者這些蛋白酶抑制劑的組合物-性激素及其拮抗劑同化激素類藥(anabolica)、雄激素、抗雄激素、雄二醇、黃體酮(progestins)、黃體酮(progesterone)、雌激素、抗雌激素(如他莫替芬)-維生素、維生素原、抗氧劑，例如類胡羅卜素或類胡羅卜素族如β-胡羅卜素、角黃素、蝦青素、番茄烴或硫辛酸、維生素A、維生素Q-細(xì)胞抑制劑/抗轉(zhuǎn)移藥如白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、雌莫司汀、依托泊苷、氟尿嘧啶、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、紫杉醇、長春堿、長春新堿、長春地辛。
根據(jù)本發(fā)明通過切向過濾法(步驟b))對步驟a)中得到的分散體進(jìn)行濃縮，濃縮后固體含量優(yōu)選為1～20重量％。切向過濾法是本身已知的篩濾法，并且其與透濾法相比不會迫使待過濾介質(zhì)直接達(dá)到過濾層上以形成濾餅，而是使其保持連續(xù)運(yùn)動。由于待過濾介質(zhì)的連續(xù)運(yùn)動，故還使用術(shù)語“動態(tài)過濾”。由于過濾介質(zhì)(即過濾表面)被連續(xù)地沖洗干凈，因此可以抑制濾餅的形成或者至少大大地延遲濾餅的形成。待過濾介質(zhì)的運(yùn)動可以通過用泵使該介質(zhì)連續(xù)循環(huán)而達(dá)到，或者使用經(jīng)過設(shè)計的過濾器使得待過濾介質(zhì)可以連續(xù)地流經(jīng)該過濾器，并在其通過該過濾器的過程中完全或充分地除去液體介質(zhì)。
過濾過程在膜上進(jìn)行，所述膜的孔尺寸根據(jù)待除去顆粒的粒度而選擇。當(dāng)待除去顆粒的粒度為約0.01～0.1μm時，所用術(shù)語為超濾；當(dāng)待除去顆粒的粒度為約0.1～10μm時，所用術(shù)語為微濾。因此這種方法非常適合保留膠體顆粒，即用于濃縮膠體分散體。
由于機(jī)械方面的原因，微濾膜和超濾膜通常被施加于作為支撐體的單層或多層結(jié)構(gòu)上，所述支撐體由相同或不同材料制成。分離層可以由有機(jī)聚合物、陶瓷、金屬或碳組成。所述膜在實踐中被歸入所謂的膜組件中。適于這一點(diǎn)的組件幾何結(jié)構(gòu)是在過濾的溫度和壓力條件下能夠保持機(jī)械穩(wěn)定的那些。合適的實例是平面、管狀、多通道組件、毛細(xì)管狀或卷繞的幾何結(jié)構(gòu)。
為了提高過濾效率，切向過濾通常以壓力過濾方式進(jìn)行，壓力通常為0.2～1MPa。流速通常為約2～4m/s，透過速率依孔尺寸和過濾壓力而定可達(dá)每平方米過濾膜每小時3000升。
步驟b)中的濃縮代表了整個過程中的步驟，因而希望所需的處理時間可以重復(fù)并容易預(yù)測。由于濾餅的形成和過濾孔阻塞導(dǎo)致過濾速率或多或少地降低，因而常規(guī)過濾方法是無法估計的。對比切向過濾法，在處理過程中通過膜分離的液體量基本保持恒定，并且同樣可以阻礙過濾孔的阻塞。另一優(yōu)點(diǎn)在于該過程可以在非常溫和的條件下進(jìn)行，從而阻礙可能的顆粒生長。此外還可以在封閉體系和如果需要甚至在無微生物條件下進(jìn)行，這對于易受微生物攻擊的保護(hù)膠體而言是希望達(dá)到的。
已經(jīng)表明特別適于本發(fā)明中濃縮膠體分散體的膜是由聚醚砜或再生纖維素制備的，該膜可以例如從Millipore以BIOMAX(聚醚砜)和ULTRACEL獲得。然而，同樣可以使用來自其它制造商的膜和由其它材料制得的膜，例如通常用于超濾的那些膜?？梢垣@得多種過濾孔尺寸的過濾膜。因此在本發(fā)明方法中適用于濃縮的過濾膜尤其是分子量的排除極限高于約MW100000的那些膜，即高于此分子量的顆粒會被膜截住并保留在濃縮的膠體分散體(即截留物)中。優(yōu)選的是MW排除極限為500000～1000000的膜。
由于市場上可獲得大量不同的過濾膜，從而實際上可以獲得任何所需過濾孔尺寸和任何所需過濾材料的過濾膜，因此可以根據(jù)每種情況中待濃縮的膠體溶液來調(diào)節(jié)切向過濾。過濾膜已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化并可以以穩(wěn)定的品質(zhì)獲得該膜。這些膜可以以即用型過濾裝置市售獲得，即過濾膜被加入到金屬或塑料托架中，該托架同時具有待濃縮膠體溶液用的連接裝置和濾出液體(濾液)用的出口?？梢允惺郢@得從實驗室規(guī)模到工業(yè)規(guī)模的相應(yīng)的成套設(shè)備以適于各項任務(wù)。
本發(fā)明的特殊實施方案是將通過切向過濾法濃縮膠體分散體與膠體顆粒的可逆增大過程結(jié)合起來。待除去組分與待保留顆粒間的分子量差別較大意味著它們可以相互分離且出現(xiàn)的問題較少。因此對于以膠體形式存在的難溶化合物而言，在切向過濾之前將其可逆地與形成較大聚集體結(jié)合起來是有利的。因而可以選擇孔徑較大的過濾膜，從而顯著提高過濾速率。
可以采用多種方法來實現(xiàn)膠體顆粒的可逆聚集，例如通過加入無機(jī)和/或有機(jī)鹽(“鹽析”)、通過升高或降低溫度、或者通過改變膠體分散體的pH值。也可以采用這些方法的組合。
這樣可以通過初始膠體顆粒(優(yōu)選尺寸為50～800nm)的可逆聚集來形成尺寸為微米級到毫米級的聚集體。因此顯示出高過濾速率的具有非常大孔的膜足以用于濃縮過程。
聚集必須是可逆的，即聚集前膠體分散體中難溶化合物的初始粒度分布必須可以恢復(fù)。在個別情況中可以通過前述方法中的常規(guī)實驗來實現(xiàn)。當(dāng)使用離子型保護(hù)膠體(例如酪蛋白)時，合適的方法是改變pH值。這種陰離子型保護(hù)膠體僅在中性或弱堿性pH值下是可溶或膠體可溶的。在酸性pH環(huán)境中會使酪蛋白的羧基官能質(zhì)子化，從而導(dǎo)致沉淀/絮凝。該過程可以通過提高pH值來逆轉(zhuǎn)。因此用酪蛋白作為保護(hù)膠體制備的難溶化合物的制劑可以通過降低pH值而使其輕易地沉淀出來，并可在這種狀態(tài)下非常充分地(即迅速地)濃縮。當(dāng)除去所需量的溶劑后，可以再次提高pH值，從而可再次獲得初始的膠體分散體。
對于非離子型保護(hù)膠體來說，優(yōu)選用于可逆聚集的其它方法有，例如加入濃縮的鹽溶液，或加入水溶性的鹽本身。
本領(lǐng)域中已知用于聚集膠體分散體的方法，并只需要在個別情況中檢查它們的可逆性?？梢栽诰奂念w粒重新分散后干燥所述分散體。
在本發(fā)明的方法中可以通過根據(jù)單位時間內(nèi)制備的膠體分散體的量來調(diào)整切向過濾裝置的通過量，以避免在干燥前長期放置膠體分散體?？梢圆唤?jīng)過中間儲存過程而直接對所得量的膠體分散體進(jìn)行濃縮，并可以不經(jīng)過另外的中間儲存過程而將其供入干燥工藝。當(dāng)濃縮后或者甚至濃縮前分散體的存儲穩(wěn)定性不夠時，這一點(diǎn)是特別有利的。
本發(fā)明的方法可以以間歇式、半連續(xù)式或者連續(xù)式的方式實現(xiàn)。因而可能的方式是這樣一種方式其中制備一批起始分散體，制備后直接對該批料進(jìn)行濃縮，在達(dá)到所需濃度后立即除去該濃縮批料的分散劑，即本發(fā)明方法中的單個步驟可以間歇地進(jìn)行。作為選擇，各個步驟本身也可以連續(xù)地進(jìn)行，即例如起始分散體可以連續(xù)或間歇地制備，并連續(xù)地將其供入切向過濾裝置，在達(dá)到所需濃度后將其供入干燥設(shè)備。優(yōu)選用于該目的切向過濾裝置的設(shè)計應(yīng)當(dāng)使得流經(jīng)過濾裝置一次時就能達(dá)到所需濃度。
干粉可以由濃縮分散體通過常規(guī)的方法(例如DE-OS 25 34 091中公開的方法)通過噴霧干燥、移走顆粒或在流化床中干燥而制備。優(yōu)選的干燥方法是噴霧干燥?？梢栽跊]有另外的預(yù)處理(例如通過蒸餾法脫除溶劑，即所有仍舊存在的分散劑在噴霧塔中被脫除)情況下對濃縮分散體進(jìn)行噴霧干燥。水分散型干粉通常在噴霧塔底部產(chǎn)生干燥的自由流動形式。如果合適的話，可以有利地在流化床中對經(jīng)噴霧干燥而僅僅部分干燥的粉末進(jìn)行徹底干燥。
下面通過實施例對本發(fā)明做更詳細(xì)的描述，但這些實施例被認(rèn)為是說明性而非限定性的。
實施例1制備含有35.7重量％輔酶Q10和64.3重量％酪蛋白的水分散性干粉。
首先，通過如EP-0 065 193 A2所述的混合室微粉化制備具有所述成分的膠體水溶液。該膠體溶液(在濃縮之前)含有0.6質(zhì)量％輔酶Q10活性成分，并具有重心在約200nm處的粒度分布，所有顆粒均小于1μm。在溶液儲存24小時后該分布仍然沒有改變，即該溶液相對而言是儲存穩(wěn)定的。
通過切向過濾法濃縮所述膠體溶液，條件如下
所用過濾膜易于清洗。室溫下用0.1N NaOH洗滌(約10分鐘)可以完全恢復(fù)到最初狀態(tài)(初始NWP的92.7％＝標(biāo)準(zhǔn)化的水滲透性)。這說明少量或沒有制品透過該膜，并且僅有較少量的制品能被吸附于膜上。
因而配方A可以于溫和的條件下在相對短的處理時間內(nèi)濃縮至12倍，而且在此期間不必接收制品的大量損失。
實施例2制備具有以下組成的水分散性干粉
按照與實施例1類似的方法制備含有上述成分的膠體水分散體。β-胡羅卜素活性成分的含量(濃縮前)為1.1質(zhì)量％。粒度分布呈雙峰。一些顆粒的直徑小于1μm，該情況中粒度分布的重心在約200nm處。另一個粒度分布的重心在約16μm處，并且粒徑小于20μm。當(dāng)溶液儲存24小時后，該分布仍然保持不變，即該溶液相對而言是儲存穩(wěn)定的。
通過切向流動過濾的濃縮條件
粒度分布與濃縮過程前的狀態(tài)相比，濃縮后沒有觀察到粒度分布發(fā)生變化。
因而該分散體可以于溫和的條件下在非常短的處理時間內(nèi)濃縮至20倍，而且在此期間不必接收制品的大量損失?？梢栽?小時內(nèi)由200升初始溶液制備10升濃縮物。1m2的過濾膜就可滿足這種需求。所用的膜易于清洗僅用水在室溫下洗滌(10分鐘左右)就可以完全恢復(fù)到初始狀態(tài)(初始NWP的93.7％＝標(biāo)準(zhǔn)化的水滲透性)。這說明少量或沒有制品透過該膜，并且僅有很少的制品能被吸附于膜上。
實施例4按照與實施例1類似的方法用保護(hù)膠體酪蛋白(65重量％)和活性成分輔酶Q10(35重量％)來制備固體含量為0.5重量％的含有活性成份的微黃色膠體溶液。然后通過逐步加入鹽酸(2mol/l)而將該溶液酸化至pH＝1，從而使得膠體溶液中的固體完全絮凝。通過真空過濾(紙質(zhì)過濾膜或玻璃濾片)將該沉淀物濾出；濾出物為無色。于室溫下將除去的沉淀物在攪拌條件下以0.5％總固體含量的濃度再次分散到稀釋的氫氧化鈉溶液中(0.1mol/L)，從而再次得到微黃色的膠體溶液。然后可以用少量的鹽酸在不產(chǎn)生絮凝的情況下將該堿性膠體溶液調(diào)節(jié)至pH為7。
用Malvern Mastersizer粒度測試儀測試得到的膠體溶液的粒度分布。在用HCl酸化前初始溶液的平均粒度為0.2μm(90％低于0.4μm)；沒有檢測到超過1μm的顆粒。用HCl處理并再次分散在稀釋的NaOH中形成的沉淀物的平均粒度分布為0.3μm(90％低于0.5μm)，僅有1.5％的顆粒超過1μm。
權(quán)利要求
1.一種由難溶于水的化合物制備水分散性干粉的方法，其包括以下步驟a)制備含有在分散劑中以微分散形式存在的難溶于水的化合物的分散體，b)通過切向過濾方式濃縮所述難溶于水的化合物的分散體和c)除去殘留分散劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用由水和與水混溶的揮發(fā)性有機(jī)溶劑組成的分散劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中制備含有0.5～3重量％難溶于水的化合物的分散體，并將所述分散體濃縮至該固體含量的10～40倍。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中制備分散顆粒的粒度為0.01～5μm、優(yōu)選0.05～0.8μm的分散體系。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在切向過濾中使用由聚醚砜或再生纖維素制備的過濾膜。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中在切向過濾中使用分子量排除極限高于100 000、優(yōu)選為500 000～1 000 000的過濾膜。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中通過噴霧干燥除去所述分散劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述分散體的制備、所述分散體的濃縮及所述分散劑的除去以連續(xù)的方式進(jìn)行。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中存在于所述分散體系中的微分散顆粒在濃縮之前可逆地聚集，并在濃縮之后微分散。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中通過如下方式使所述分散顆粒聚集-加入無機(jī)和/或有機(jī)鹽，和/或-改變分散體的溫度，和/或-改變分散體的pH值。
11.基于難溶于水的化合物的水分散性干粉的制劑，其中水分散性干粉可以通過權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由難溶于水的化合物制備水分散性干粉的方法，其中制備含有在分散劑中以微分散形式存在的難溶于水的化合物的分散體、通過切向過濾方式濃縮所述難溶于水的化合物的分散體、和除去殘留分散劑。本發(fā)明還涉及基于這些水分散性干粉的制劑。
文檔編號A23L1/302GK1627936SQ03803458
公開日2005年6月15日 申請日期2003年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月8日
發(fā)明者J·羅森波格, T·漢特克, J·布賴滕巴赫 申請人:阿伯特有限及兩合公司