專利名稱：包含生物素的新穎的營養(yǎng)藥物性組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的營養(yǎng)藥物性(nutraceutical)組合物，所述組合物包含生物素及至少一種額外成分，所述生物素作為活性成分，用于治療或預(yù)防糖尿病，或其它與葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)相關(guān)的病況，例如X綜合征和肥胖；所述額外成分選自泛硫乙胺(pantethine)或其代謝物、EGCG、植烷酸(phytanic acid)、硫辛酸(lipoic acid)和普利醇(policosanol)。本發(fā)明在一個方面涉及包含生物素和至少一種額外成分的組合物，所述生物素的量足以給予服用者每kg體重0.01mg至每kg體重約3mg的每日劑量，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇；本發(fā)明在此方面還涉及此類組合物作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑在所述治療或預(yù)防中的用途，例如，作為包含維生素和礦物質(zhì)的復(fù)合維生素制劑的添加劑，所述維生素和礦物質(zhì)對維持正常代謝功能來說是必需的，但其卻不能在體內(nèi)被合成。在另外一個方面，本發(fā)明涉及此類生物素組合物及其用途，其中，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸。
本發(fā)明的組合物特別適用于治療1型糖尿病和2型糖尿病，以及在具有前糖尿病的個體或葡萄糖耐受不良(IGT)或肥胖的個體中預(yù)防2型糖尿病。
所述包含活性組分組合的組合物，具有針對葡萄糖代謝和胰島素敏感性的不同作用機(jī)制，因此為糖尿病的治療提供了附加的和/或協(xié)同的效果，所述活性組分是生物素和至少一種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
本文中使用的術(shù)語“營養(yǎng)藥物性”表示了在營養(yǎng)領(lǐng)域及制藥領(lǐng)域應(yīng)用中的有效性。因此，所述新穎的營養(yǎng)藥物性組合物可作為食物和飲料的補(bǔ)充劑，也可作為藥物制劑用于腸道或非腸道應(yīng)用，所述制劑可以是固體制劑，例如膠囊或藥片，或是液體制劑，例如溶液或懸浮液。從前文明顯可知，術(shù)語“營養(yǎng)藥物性組合物”也包含含有生物素和至少一種額外成分的食物和飲料，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇，以及含有前述活性組分的補(bǔ)充劑組合物。
糖尿病是一種常見的慢性疾病，迄今為止沒有治療方法。糖尿病的發(fā)病率和流行程度正呈指數(shù)增長，在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家其是最普遍的代謝紊亂之一。糖尿病是多種致病因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，其特征為碳水化合物、蛋白質(zhì)及脂肪代謝受損，這與胰島素分泌不足和/或與胰島素抗性相關(guān)。這會導(dǎo)致空腹及餐后的血清葡萄糖升高，如果未被治療則會導(dǎo)致并發(fā)癥。此疾病有兩大類，胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetesmellitus，IDDM，1型)和非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependentdiabetes mellitus，NIDDM，2型)。
1型糖尿病及2型糖尿病與高血糖、高膽固醇血和高脂血相關(guān)。1型及2型糖尿病中，對胰島素的不敏感性和胰島素的絕對缺乏會導(dǎo)致肝臟、肌肉和脂肪組織對葡萄糖的利用減少，并且導(dǎo)致血液中葡萄糖水平升高。由于微血管和大血管疾病的風(fēng)險增加，未受控制的高血糖與增加的死亡率和過早死亡率相關(guān)，所述疾病包括腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、高血壓、中風(fēng)和心臟病。新近證據(jù)表明，嚴(yán)格血糖控制是預(yù)防1型糖尿病和2型糖尿病的上述并發(fā)癥的主要因素。因此，通過藥物或治療進(jìn)行最優(yōu)血糖控制，是治療糖尿病的重要手段。
對2型糖尿病的治療最初涉及膳食及生活方式的改變，當(dāng)上述措施無法保持足夠的血糖控制時，就會用口服的降血糖制劑和/或外源胰島素對病人進(jìn)行治療。目前用于治療2型糖尿病的口服藥物制劑包括加強(qiáng)胰島素分泌的藥物(磺脲制劑)、增進(jìn)胰島素在肝臟中作用的藥物(縮二胍制劑)、增加胰島素敏感性的制劑(噻唑烷二酮類)以及作用于抑制葡萄糖吸收的制劑(α-葡糖苷酶抑制劑)。然而，由于胰腺細(xì)胞功能的逐漸喪失導(dǎo)致高血糖逐漸惡化，目前可利用的藥物通常不能長期保持足夠的血糖控制。能夠保持目標(biāo)血糖水平的病人比例在一定時間之后會顯著降低，因此必須施用額外/另外的藥物制劑。此外，所述藥物可能具有不想要的副作用，而且其同高無效率和高復(fù)發(fā)率聯(lián)系在一起。最后，降血糖藥物的使用可能對控制血液中葡萄糖水平有效，但其卻可能無法預(yù)防糖尿病的所有并發(fā)癥。因此，目前用于治療所有類型的糖尿病的方法不能達(dá)到令血糖量正常的目標(biāo)，也無法預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥。
因此，雖然被選用于治療1型及2型糖尿病的方法基本都基于施予胰島素和口服降血糖藥物，但人們卻需要副作用極小的安全有效的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，用于糖尿病的治療和預(yù)防。很多病人都對另外的療法感興趣，所述療法能將與高劑量藥物相關(guān)的副作用降至最小，并能產(chǎn)生額外的臨床效益。糖尿病人對被認(rèn)為是“自然的”治療特別感興趣，所述治療具有溫和的抗糖尿病效果，而且沒有大的副作用，其可被用作輔助治療。2型糖尿病是逐漸發(fā)展的慢性疾病，其通常不為病人所知，直到產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的損傷。因此，人們對于發(fā)展可用于預(yù)防糖尿病發(fā)展的膳食補(bǔ)充劑的興趣也在增加，所述預(yù)防針對風(fēng)險人群，尤其是處于糖尿病發(fā)展的高風(fēng)險狀態(tài)的老年人。此外，2型還是一種并發(fā)疾病，其源自多種器官位點上同時存在的缺陷肌肉和脂肪組織中對胰島素作用的抗性、胰腺對胰島素的分泌有缺陷、肝臟中葡萄糖無限制的產(chǎn)生伴隨脂肪異常和內(nèi)皮功能障礙。因此，鑒于2型糖尿病中的多種病理生理損傷，組合療法對其控制來說是有吸引力的手段。
以每kg體重大約0.01mg至每kg體重大約3mg的每日劑量使用生物素，尤其是與分別發(fā)揮不同作用機(jī)理的泛硫乙胺或其代謝物、EGCG和/或植烷酸組合使用，有助于使糖尿病患者獲得并保持目標(biāo)血糖水平。
上文列出的活性組分的組合是優(yōu)選的，因為它們具有不同作用，以利用額外/協(xié)同及多器官效應(yīng)。由于不同的活性組分具有獨特的作用機(jī)制，故而所述組合不僅能改善血糖控制，而且在某些情況下能使藥物劑量更少，不利效應(yīng)也被降至最低。因為它們具有獨特的機(jī)制和作用位點，上述膳食補(bǔ)充劑的特定組合還能利用額外/協(xié)同效應(yīng)，以獲得較之單種制劑效果更好的降葡萄糖效果。因此，雖然被選用于治療1型及2型糖尿病的方法基本都基于施予胰島素和施予口服降血糖藥物，但合適的營養(yǎng)療法對于成功治療糖尿病來說也有著很高的重要性。
下面描述了本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中每種活性組分的功能
生物素生物素補(bǔ)充劑增強(qiáng)了對肝中葡萄糖的清除，這導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中葡萄糖濃度降低，誘導(dǎo)了肝PEPCK活性的降低。PEPCK是限速的胞質(zhì)酶，其催化肝中葡萄糖異生的第一個關(guān)鍵步驟。肝PEPCK活性降低導(dǎo)致肝葡萄糖輸出減少。根據(jù)本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)，口服(2-16mg/天)或注射(0.1mg/天)生物素，會提高糖尿病KK小鼠(NIDDM模型)、鏈脲霉素糖尿病大鼠(IDDM)和具有前糖尿病的Otsuka Long-Evans Tokushima脂肪型(Otsuka Long-Evans Tokushima fatty，OLETF)大鼠(NIDDM)的口服葡萄糖耐受。對人類的初步研究表明，補(bǔ)充生物素后，1型及2型糖尿病患者的空腹血液葡萄糖水平降低。
因此，高劑量的生物素會使1型及2型糖尿病患者的高血糖有所改善。生物素降低肝葡萄糖輸出，有利于受葡萄糖激發(fā)的胰島素分泌。因此，生物素與能增強(qiáng)外周胰島素敏感性的產(chǎn)品的組合，對糖尿病的治療頗有價值。此類產(chǎn)品特別是植烷酸和硫辛酸。
EGCG表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)是發(fā)現(xiàn)于綠茶中的主要兒茶素。在大鼠中，綠茶兒茶素會抑制在進(jìn)食富含淀粉或蔗糖的食物后血漿中葡萄糖和胰島素水平的增加，所述抑制是劑量依賴性的。根據(jù)本發(fā)明的生物素和EGCG的組合對以下病人特別有用葡萄糖耐受不良的病人、由于年老發(fā)展出餐后葡萄糖增加的年長病人以及未得到確診的糖尿病人。
泛硫乙胺在對人類的研究中，口服泛硫乙胺會導(dǎo)致總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)膽固醇的逐漸減少，以及高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)膽固醇的增加。因此，其會導(dǎo)致更優(yōu)的Chlo/HDL比率，這就降低了心血管疾病的風(fēng)險。糖尿病伴隨增加3至4倍的冠心病風(fēng)險。2型糖尿病對血漿中脂肪的情況有不利影響，其使得導(dǎo)致動脈粥樣化的脂肪水平增加，例如低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)，而且其會降低高密度脂蛋白(HDL)的水平，HDL是抗動脈粥樣化的脂肪。動脈粥樣硬化的癥狀并不僅僅在具有糖尿病的個體中常見，其還會導(dǎo)致顯著而長期的并發(fā)癥。因此，含有泛硫乙胺的口服補(bǔ)充劑有助于糖尿病患者的脂肪水平正?；?，降低冠心病和血栓的風(fēng)險。除泛硫乙胺之外，泛硫乙胺的代謝物，例如半胱胺，也可用于本發(fā)明。
硫辛酸硫辛酸(1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸，1，2-dithiolane-3-pentaenoicacid)在從葡萄糖產(chǎn)生能量的線粒體特異性途徑中起重要作用，并可能對葡萄糖氧化的速率產(chǎn)生潛在影響。硫辛酸會激發(fā)培養(yǎng)的肌肉和脂肪細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運。此外，向葡萄糖不耐受動物及非胰島素依賴型糖尿病動物施用硫辛酸，還會增強(qiáng)骨骼肌的基礎(chǔ)葡萄糖吸收和胰島素激發(fā)的葡萄糖吸收。另外，硫辛酸增進(jìn)了2型患者體內(nèi)的葡萄糖清除，硫辛酸可被添加到本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中，以預(yù)防和/或治療糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，并作為具有增加胰島素敏感性活性的制劑。
植烷酸濃度在大約10μM至大約100μM范圍內(nèi)的植烷酸(3，7，11，15-四甲基十六烷酸)能增加大鼠原代肝細(xì)胞(primaryhepatocyte)對葡萄糖的吸收。與特異性的PPAR-γ激動藥例如環(huán)格列酮(ciglitazone)相比，植烷酸對前脂肪細(xì)胞到成熟脂肪細(xì)胞的分化僅施加較小的作用。因此，攝入的植烷酸可協(xié)助增加胰島素敏感性，并可通過對PPARs和RXR的激活，作為針對2型糖尿病和X綜合征的預(yù)防性措施。
普利醇普利醇是從植物蠟(plant waxes)，主要是甘蔗中分離和純化出來的一級脂肪醇的混合物。所述混合物的脂肪醇是CH3-(CH2)n-CH2OH醇，其鏈長在18至40個碳原子間變化。所述混合物中典型的脂肪醇是二十八烷醇、二十六烷醇、二十七烷醇、三十烷醇和三十二烷醇。在動物模型、健康的志愿者以及具有II型高膽固醇血癥的患者中都已顯示出，普利醇能導(dǎo)致膽固醇降低。因此，其對于與2型糖尿病相關(guān)的血脂異常來說是有用的。
本發(fā)明中的營養(yǎng)藥物性組合物中還可以加入復(fù)合維生素及礦物質(zhì)補(bǔ)充劑，以獲得足夠數(shù)量的必需營養(yǎng)物，所述營養(yǎng)物在某些膳食中是缺乏的。復(fù)合維生素及礦物質(zhì)補(bǔ)充劑還可用于疾病預(yù)防和防止?fàn)I養(yǎng)缺乏及缺陷，所述營養(yǎng)缺乏及缺陷是由于生活方式以及通常不充分的飲食模式造成的，所述不充分的飲食模式有時可見于糖尿病。此外，氧化脅迫也已被暗示與胰島素抗性的發(fā)展有牽連?；钚匝躅?reactive oxygen species)可能通過擾亂胰島素受體信號級聯(lián)過程來破壞由胰島素激發(fā)的葡萄糖吸收。用抗氧化劑，例如α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸(維生素C)，來控制氧化脅迫對于治療糖尿病來說可能是有價值的。因此，復(fù)合維生素補(bǔ)充劑可添加到上述活性物質(zhì)中，以保持良好的平衡營養(yǎng)。
本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物含有生物素，其數(shù)量足以以每天每kg體重約0.01mg至每kg體重約3mg的劑量施予服用者，優(yōu)選為每天每kg體重約0.1mg至約0.5mg。因此，在所述營養(yǎng)藥物性組合物是食物或飲料的情況下，其中含有的生物素的量適合在每份約0.03mg至每份約50mg的范圍內(nèi)。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個固體劑量單位，例如每一藥片或膠囊中，可以含有約0.35mg至約200mg，或者在液體制劑中含有相當(dāng)?shù)膭┝浚蛘哂纱蠹s0.35mg的每日劑量至大約200mg的每日劑量。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物進(jìn)一步地含有泛硫乙胺。所述組合物中泛硫乙胺的量可以是能向被施予組合物的服用者提供每kg體重約1mg至每kg體重約50mg的每日劑量。食物或飲料適于含有每份約20mg至每份約800mg的泛硫乙胺。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個劑量單位，例如每一膠囊或藥片可以含有約20mg至約1000mg的泛硫乙胺，或者對液體制劑而言，從約70mg的每日劑量至約3500mg的每日劑量。
如果本發(fā)明的組合物中存在EGCG，那么EGCG的量可以是能向被施予組合物的服用者提供每kg體重約0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量。食物或飲料適于含有每份約5mg至每份約500mg的EGCG。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個劑量單位，例如每一膠囊或藥片可以含有約10mg至約500mg的EGCG，或者對液體制劑而言，從約20mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
如果本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中存在植烷酸，那么植烷酸的量可以是能向被施予組合物的服用者提供每kg體重約1mg至每kg體重約100mg的每日劑量。食物或飲料適于含有每份約20mg至每份約2000mg的植烷酸。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個劑量單位，例如每一膠囊或藥片可以含有約30mg至約500mg的植烷酸，或者對液體制劑而言，從約70mg的每日劑量至約7000mg的每日劑量。以其生物等同衍生物形式存在的植烷酸也是可以使用的，例如酯，例如其甲酯或乙酯。
如果本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中存在硫辛酸，那么硫辛酸的量可以是能向被施予組合物的服用者提供每kg體重約0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量。食物或飲料適于含有每份約5mg至每份約500mg的硫辛酸。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個劑量單位，例如每一膠囊或藥片可以含有約5mg至約800mg的硫辛酸，或者對液體制劑而言，從約5mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
如果本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中存在普利醇，那么普利醇的量可以是能向被施予組合物的服用者提供每kg體重約0.002mg至每kg體重約1.5mg的每日劑量的量。食物或飲料適于含有每份約0.1mg至每份約20mg的普利醇。如果所述營養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個劑量單位，例如每一膠囊或藥片可以含有約0.1mg至約30mg的普利醇，或者對液體制劑而言，從約0.1mg的每日劑量至約100mg的每日劑量。
本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物優(yōu)選包含生物素和泛硫乙胺的組合。還優(yōu)選的是包含生物素和植烷酸的組合物；包含生物素和EGCG的組合物；包含生物素和硫辛酸的組合物；包含生物素、植烷酸和EGCG的組合物；包含生物素、植烷酸和泛硫乙胺的組合物；包含生物素、泛硫乙胺和EGCG的組合物；以及包含生物素、植烷酸、泛硫乙胺和EGCG的組合物。
劑量范圍(對70kg的人而言)生物素0.7mg/天至210mg/天EGCG20mg/天-2100mg/天泛硫乙胺70mg/天-3500mg/天植烷酸70mg/天-7000mg/天硫辛酸20mg/天-2100mg/天普利醇0.15mg/天-100mg/天下述實施例將進(jìn)一步地闡述本發(fā)明。
A.可以用下列組分按照傳統(tǒng)配制工序來制備藥物組合物實施例1軟明膠膠囊使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備軟明膠膠囊活性組分生物素30mg、泛硫乙胺100mg其它組分甘油、水、明膠、植物油實施例2硬明膠膠囊使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備硬明膠膠囊活性組分生物素30mg、泛硫乙胺100mg其它組分填料數(shù)量足夠的乳糖或纖維素或纖維素衍生物潤滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(0.5％)實施例3 藥片使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備藥片活性組分生物素20mg、泛硫乙胺50mg其它組分微晶纖維素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
B.可以使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來制備食物產(chǎn)品實施例4 有30％果汁的軟飲活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素，以及可選地，有一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-200mg硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量240mlI.用下述組分制備軟飲復(fù)合物果汁濃縮物和水溶性香料[g]橙汁濃縮物60.3°白利糖度(Brix)，5.15％酸度 657.99檸檬濃縮物43.5°白利糖度，32.7％酸度95.96水溶性橙味香料13.43水溶性杏味香料6.71水26.461.2顏料β-胡蘿卜素10％ CWS 0.89水67.651.3酸和抗氧化劑抗壞血酸 4.11無水檸檬酸0.69水43.18
1.4穩(wěn)定劑果膠 0.20安息香酸鈉2.74水65.601.5油溶性香料油溶性橙味香料0.34蒸餾得到的甜橙油 0.341.6活性組分以上文提到的濃度存在的活性組分(這指上文提到的活性組分生物素以及一種或多種下述物質(zhì)EGCG、泛硫乙胺、硫辛酸和/或植烷酸)。
果汁濃縮物和水溶性香料在沒有空氣摻入的條件下混合起來。顏料被溶于去離子水中。抗壞血酸和檸檬酸溶于水中。安息香酸鈉溶于水中。攪拌下加入果膠，煮沸令其溶解。冷卻所述溶液。油溶性香料和甜橙油預(yù)先混合起來。1.6中提到的活性組分被干燥地混合起來，然后優(yōu)選攪拌添加到果汁濃縮物混合物(1.1)中。
為制備所述的軟飲復(fù)合物，3.1.1至3.1.6的所有部分都被混合到一起，然后用Turrax再用高壓均質(zhì)機(jī)(p1＝200bar，p2＝50bar)對其進(jìn)行均質(zhì)。
II.用下述組分來制備瓶裝糖漿[g]軟飲復(fù)合物 74.50水 50.00糖漿，60°白利糖度 150.00所述瓶裝糖漿的組分被混合到一起。用水將所述瓶裝糖漿稀釋到1L，成為現(xiàn)成可用的飲料。
變化
可以對所述飲料進(jìn)行巴氏消毒來代替使用安息香酸鈉。所述飲料還可經(jīng)過碳酸化。
實施例5五谷面包活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素以及一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-2000mg硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量50g[％]五谷粉(5 cereal flour) 56.8水 39.8酵母2.3鹽 1.1所述酵母被溶于一部分水中。將所有組分混合到一起制成面團(tuán)。在揉捏過程結(jié)束時加鹽。發(fā)酵之后，對面團(tuán)進(jìn)行再次處理，并將其分開，然后制成塊狀。烘焙之前，用水沖刷所述的塊表面，并撒上面粉。
工藝參數(shù)揉捏螺旋揉捏系統(tǒng) 第一檔4分鐘，第二檔5分鐘面團(tuán)發(fā)酵 60分鐘面團(tuán)溫度 22℃-24℃發(fā)酵時間 30分鐘烘焙烤箱荷蘭式烤箱烘焙溫度250℃/220℃烘焙時間50-60分鐘實施例6 Milano類型的曲奇餅活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素以及一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-2000mg硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量30g[g]小麥面粉，550型 41.0糖 20.5脂肪/黃油20.5全蛋(液) 18.0檸檬香料 足夠量烘焙劑 足夠量在攪拌條件下將所有組分緩慢加入，制成甜酥點心團(tuán)(sweet shortpastry)。
之后，將所述點心團(tuán)冷藏(4℃)至少2小時，之后將其抹平成厚度為大約5mm。烘焙前切成小塊，在表面刷上蛋黃。
烘焙烤箱鼓風(fēng)式烤箱(fan oven)烘焙溫度180℃
烘焙時間 15分鐘實施例7 吐司面包活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素以及一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-2000mg硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量100g[％]小麥面粉，550型 55.4水 33.2酵母 2.8鹽 1.1脂肪/黃油5.5麥芽 0.6乳化烘焙劑 1.4所述酵母被溶于一部分水中。所有組分被混合到一起，形成面團(tuán)。在揉捏過程結(jié)束時加入鹽。之后，對所述面團(tuán)進(jìn)行再次處理，將其分開，放置于烘焙用烤模上以發(fā)酵。烘焙之后，所述的塊直接從模子里取出。
工藝參數(shù)揉捏螺旋揉捏系統(tǒng)第一檔5-6分鐘，第二檔3-4分鐘面團(tuán)發(fā)酵無面團(tuán)溫度22℃-24℃
發(fā)酵時間 40分鐘烘焙烤箱 荷蘭式烤箱烘焙溫度 220℃烘焙時間 35-40分鐘實施例8酸奶-凝固型(set type)，3.5％的脂肪活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素以及一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-2000mg硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量225g[％]全脂奶(3.8％的脂肪)90.5脫脂奶粉 2.0糖 5.0培養(yǎng)物 2.5所述的奶被加熱至35℃，然后加入奶粉、穩(wěn)定劑、糖和活性組分。該混合物被加熱至65℃以溶解所有組分。然后在高壓均質(zhì)機(jī)中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下對將所述混合物進(jìn)行均質(zhì)。再在80℃下對該乳狀物進(jìn)行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45℃后，加入天然酸奶/培養(yǎng)物，混勻。再將該混合物裝入若干杯子，在45℃下發(fā)酵3-4小時，直到pH達(dá)到4.3，然后將其貯藏在4℃下。
實施例9 酸奶-攪拌型，3.5％的脂肪活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素以及一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-2000mg硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量225g[％]全脂奶(3.8％的脂肪) 90.2脫脂奶粉2.0穩(wěn)定劑 0.3糖 5.0培養(yǎng)物 2.5所述的奶被加熱至35℃，然后加入奶粉、穩(wěn)定劑、糖和活性組分。該混合物被加熱至65℃以溶解所有組分，然后在高壓均質(zhì)機(jī)中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下對所述混合物進(jìn)行均質(zhì)。再在80℃下對該乳狀物進(jìn)行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45℃后，加入天然酸奶/培養(yǎng)物，混勻，接著在45℃下發(fā)酵3-4小時，直到pH達(dá)到4.3。經(jīng)過冷卻及有力的攪拌之后，所述酸奶被裝進(jìn)若干杯子，在4℃貯藏。
實施例10 冰淇淋，8％的脂肪活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素以及一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-2000mg
硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量85g[g]全脂奶(3.7％的脂肪) 600.00鮮奶油(35％的脂肪)166.00脫脂奶粉 49.10糖109.0080％的葡萄糖漿70.00冰淇淋穩(wěn)定劑 5.00香料 足夠量顏料 足夠量將糖、脫脂奶粉和穩(wěn)定劑加入到奶和鮮奶油中，混勻，加熱至45℃。然后將活性組分以及葡萄糖漿和貯存液形式的顏料加進(jìn)去。該混合物被加熱進(jìn)行巴氏消毒(80℃，20分鐘)。然后進(jìn)行均質(zhì)步驟。之后，該混合物在持續(xù)攪拌下被冷卻，在5℃下加入香料。將該混合物在5℃下成熟至少4小時，再通過冰淇淋機(jī)(膨脹率overrun為100％)。所述冰淇淋被裝入若干杯子，貯藏于-20℃至-30℃。
實施例11 酒膠糖(wine gum)活性組分該食物產(chǎn)品中加入了生物素以及一種或多種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
生物素每份0.03mg-50mg泛硫乙胺每份20mg-800mgEGCG每份5mg-500mg植烷酸每份20mg-2000mg硫辛酸每份5mg-500mg普利醇每份0.1mg-20mg典型份量30g明膠，200 Bloom80.0水I125.0冰糖 290.0水II 120.0葡萄糖漿DE 38 390.0檸檬酸 10.0香料 2.0顏料 足夠量預(yù)產(chǎn)量(yield ca.) 1000.0將明膠分散于水I中，攪拌，通過蒸氣浴加熱或使用微波爐令其溶解。將糖和水II混合，煮沸直到獲得澄清溶液。從熱源上移開。趁著溶解有糖的溶液還是熱的，將其與糖漿混合。緩慢加入明膠溶液。保持靜置，直至表面泡沫能被除去，并達(dá)到60℃-65℃。在攪拌下加入香料、檸檬酸和顏料溶液以及活性組分。將其倒入淀粉盤(starch tray)上印制的模子中，在室溫放置至少48小時。移走淀粉粉末，用油或蠟拋光。在室溫干燥并裝入密封小袋中。
實施例12在C57BLKS/J db/db小鼠(n＝7-8/組)中開展了5周的實驗，檢測了生物素和植烷酸的組合清除葡萄糖的功效以及其各自單獨清除葡萄糖的功效。該2型糖尿病晚期模型具有嚴(yán)重的高血糖，其被廣泛用于測定抗糖尿病化合物的功效。
從Jackson實驗室(Bar Harbor，ME，USA)獲得了雄性的db/db小鼠。8周齡的成年小鼠被用于本實驗。小鼠被單只培養(yǎng)于帶墊子的塑料籠中，其可獲得充足的標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物食物和自來水。對所述動物居所進(jìn)行溫度控制(24℃)、濕度控制(55％)和光線控制(12小時的亮-暗循環(huán))。所述動物被隨機(jī)分為四組。生物素和植烷酸作為混合添加飼料(feed-ad-mix)施予所述動物。(占膳食1％的)玉米油作為生物素和植烷酸的載體物質(zhì)，單獨使用時其作為安慰劑。第1組被施予安慰劑，第2組被施予劑量為8mg/kg體重(BW)/天的生物素，第3組獲得劑量為300mg/kg BW/天的植烷酸，第4組則獲得劑量分別為8mg/kg BW/天和300mg/kg BW/天的生物素和植烷酸。處理四周之后，對口服葡萄糖負(fù)荷(1g/kg體重)之后90分鐘、120分鐘、150分鐘及180分鐘時的葡萄糖清除情況進(jìn)行檢測。從尾部血管獲得90分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘時的血樣，以測定血液中的葡萄糖水平。血液中的葡萄糖是用葡萄糖分析儀(Glucotrend Premium，Roche Diagnostics，Rotkreuz，Switzerland)來測量的。所有數(shù)據(jù)都以每個膳食組內(nèi)動物數(shù)據(jù)平均值的形式來展示。膳食組間平均差異的統(tǒng)計顯著性通過單向方差分析(analysis of variance，ANOVA)來檢測。如果發(fā)現(xiàn)了顯著性差異，則用Dunnett’s的多重比較法(multiple comparison)來進(jìn)行每個組與對照組的比較。P值小于0.05就被認(rèn)為是有顯著性的。所有分析采用Statistica(ver.5.5A，StatSoft，Inc)來開展。
葡萄糖負(fù)荷(1g/kg體重)期間，經(jīng)過生物素和植烷酸的組合處理的動物血液葡萄糖水平在所有時間點都比對照組低。不管是用生物素還是用植烷酸進(jìn)行單一治療，都無法引起葡萄糖水平的顯著性降低。
生物素和植烷酸組合的處理對葡萄糖清除速率(glucose removal rate，GRR)施加了出人意料的協(xié)同效應(yīng)。GRR被定義為葡萄糖被從血液中清除并被指引到外周組織的速度。應(yīng)用葡萄糖負(fù)荷之后90分鐘、120分鐘、150分鐘和180分鐘，對經(jīng)過生物素和植烷酸的組合處理的動物而言，其血液葡萄糖水平降低的程度比預(yù)測的要高，所述預(yù)測是通過由生物素或植烷酸單一療法引起的降低來進(jìn)行的。上述事實表明，在經(jīng)過生物素和植烷酸的組合處理的動物中，GRR被協(xié)同性提高。為對GRR做出評估，所述的葡萄糖水平被表示作每組葡萄糖水平較之對照組的百分比變化。表1中給出了GRR的值。預(yù)測的GRR被定義為用生物素和植烷酸進(jìn)行單一治療時獲得的GRR值的和。
表1OGTT 90分鐘、120分鐘、150分鐘和180分鐘時，db/db小鼠的葡萄糖清除速率(葡萄糖較之對照減少的％)，所述小鼠經(jīng)過了生物素處理、植烷酸處理或兩種化合物的組合的處理。
*與對照有顯著性差異(p值小于0.05)表1顯示，對補(bǔ)充有生物素和植烷酸的組合的組而言，其效果比單獨服用生物素及植烷酸的組的效果之和要高。因此，生物素和植烷酸的組合對葡萄糖代謝具有協(xié)同效果。
實施例13在肝葡萄糖代謝相關(guān)基因的協(xié)同調(diào)控上，對生物素與EGCG及半胱胺組合的效果進(jìn)行了研究。選用Affymetrix GeneChip高密度寡核苷酸微陣列技術(shù)，對H-4-II-E大鼠肝細(xì)胞中的總體基因表達(dá)情況進(jìn)行測定。在一種組合處理條件下其調(diào)控模式顯示出協(xié)同作用的基因被篩選出來，葡萄糖內(nèi)穩(wěn)定(homeostasis)標(biāo)志基因被選出，以進(jìn)行進(jìn)一步的分析。肝臟的碳水化合物代謝受嚴(yán)格的調(diào)節(jié)。兩種特殊的酶，葡糖激酶(glucokinase，GK)和葡糖-6磷酸酶(glucose-6 phosphatase，Glc-6-Pase)，使肝臟在葡萄糖內(nèi)穩(wěn)定中發(fā)揮了極其重要的作用。因為葡萄糖的過量產(chǎn)生是導(dǎo)致人類糖尿病和空腹高血糖的重要因素，所以，通過Glc-6-Pase對葡糖-6-磷酸水解的調(diào)節(jié)，就成了葡萄糖釋放到循環(huán)系統(tǒng)中這一過程遠(yuǎn)端決定速度的酶步驟。在糖尿病動物模型中已有肝Glc-6-Pase mRNA水平顯著增加的報道。因此，能夠令Glc-6-Pase催化亞基減少表達(dá)的化合物或化合物的組合可以被認(rèn)為能令高血糖回復(fù)正常及預(yù)防糖尿病狀態(tài)。以前就有顯示，EGCG能降低H-4-II-E細(xì)胞中Glc-6-Pase mRNA的水平。生物素能誘導(dǎo)GK在大鼠肝細(xì)胞中的表達(dá)也是已知的。
細(xì)胞培養(yǎng)H-4-II-E細(xì)胞是從American Type Culture Collection(ATCC)獲得的，其被培養(yǎng)于培養(yǎng)基199(Invitrogen，Basel，Switzerland)中，所述培養(yǎng)基中補(bǔ)充有10％的胎牛血清，所述培養(yǎng)在37℃下于潮濕的含5％CO2的空氣中進(jìn)行。對在亞匯合狀態(tài)(subconfluence)的細(xì)胞進(jìn)行有規(guī)律地傳代，使用具有低傳代數(shù)的細(xì)胞。為進(jìn)行最后的試驗，對細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶化，以1×106細(xì)胞/孔的密度將其接種至6孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，并在培養(yǎng)基199及0.1％的BSA(Invitrogen)中再培養(yǎng)6小時，之后加入化合物。EGCG被應(yīng)用于DMSO中；半胱胺先溶于1M的HCl中，再應(yīng)用到刺激培養(yǎng)基中；生物素則直接溶解到培養(yǎng)基中。24小時的處理后，獲取總RNA。
高密度寡核苷酸陣列雜交遵循Affymetrix GeneChip陣列方案(Affymetrix，Santa Clara，Ca，USA)，制備了總共24個樣品。簡言之，通過使用Qiagen RNeasy MiniKit和柱上無RNase的DNase I消化(Qiagen，Basel，Switzerland)來提取細(xì)胞中的總RNA。對T7-(T)24引物(5’-GGCCAGTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGAGGCGG-(dT)24-3’)和10μg總RNA進(jìn)行退火，并在DTT、dNTPs和1x的反應(yīng)緩沖液存在的情況下，用Superscript II反轉(zhuǎn)錄酶(400U)來合成第一鏈cDNA。在dNTPs存在的情況下，通過向含有1x第二鏈緩沖液的最終反應(yīng)體系中加入E.coli DNA聚合酶(40U)、E.coli連接酶(10U)和RNase H(2U)來合成第二鏈。最后用T4 DNA聚合酶(10U)(SuperscriptTMMicroarrayCustomized Kit，Invitrogen，Basel，CH)來補(bǔ)平鏈末端。通過苯酚/氯仿抽提來純化cDNA，隨后用T7 RNA聚合酶(MegascriptTMT7 Kit，Ambion，Texas，USA)，加上bio-16-UTPs和bio-11-CTPs(RocheMolecular Biochemicals，Penzberg，Germany)，來開展3小時的體外轉(zhuǎn)錄。RNeasy純化后，用40mM Tris醋酸(pH 8.1)、100mM醋酸鉀和30mM的醋酸鎂在95℃下對10μg獲得的cRNA進(jìn)行35分鐘的片段化。按照Affymetrix GeneChip表達(dá)分析技術(shù)手冊(Expression Analysis TechinicalManual)所述來制備雜交混合液，其中含有100mM的MES緩沖液、1M的NaCl、20mM的EDTA、0.01％的Tween 20、樣品cRNA、片段化的細(xì)菌對照spikes、生物素化oligo 984、鯡魚精DNA(0.5μg/μl；Invitrogen)和乙?；疊SA(0.25μg/μl；Promega，Madison，WI，USA)。然后在45℃下將樣品雜交到Affymetrix GeneChipRat 230(SubA)上，所述雜交持續(xù)16小時。最后，用EukGE-WS2v3程序在GeneChipFluidics 400工作站(Affymetrix)中對陣列進(jìn)行洗滌，采用抗體擴(kuò)增方案，用鏈霉抗生物素蛋白R-藻紅蛋白(streptavidinR-phycoerythrin，SAPE)進(jìn)行兩次染色。
數(shù)據(jù)分析通過共焦激光掃描(Hewlett Packard，Palo Alto，Ca，USA)收集原始的熒光數(shù)據(jù)，用Affymetrix Microarray Suite(MAS 4.0)對其進(jìn)行分析。用RACE-A分析工具(Roche，Basel，Switzerland)來開展數(shù)據(jù)加工。對所有陣列進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，所述標(biāo)準(zhǔn)化針對所有用到的陣列的平均差異(Average Difference，AvgDiff)值總和的平均數(shù)來進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)化后的AvgDiff值低于4的，被自動賦予4這個值。從重復(fù)的樣品中計算得到平均差異的平均值(mean average difference values，MeanAvgDiff)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。處理組給予賦形劑(V；0.1％DMSO)，作為單種化合物應(yīng)用的50μM EGCG(A)、1μM生物素(B)、50μM半胱胺(C)，以及EGCG/生物素的組合(D)和半胱胺/生物素的組合(E)；每項實驗都開展三次。最大協(xié)同因子(SF)＞+/-1并在p＜0.05的不成對t檢驗中具有顯著性水平的基因被篩選出，以作全面分析。處理組內(nèi)的相對基因表達(dá)等于平均差異的平均值(MeanAvgDiff)。當(dāng)所述實驗重復(fù)進(jìn)行時，相應(yīng)的平均值為X、Y、M、V；其中賦形劑處理條件是V，單種化合物是X或Y，多元組合為M。協(xié)同因子(SF)被認(rèn)為是多元的基因表達(dá)減去賦形劑比上附加(additive)基因表達(dá)減去賦形劑的比率，因此SF＝(M-V)/((X-V)+(Y-V))。
結(jié)果用賦形劑(0.1％DMSO)，作為單種化合物給予的50μM EGCG、1μM生物素、50μM半胱胺，或者EGCG/生物素的組合和半胱胺/生物素的組合對H-4-II-E大鼠肝細(xì)胞進(jìn)行24小時的刺激?？俁NA樣品被加工成cRNA探針，并與Affymetrix rat 230(SubA)陣列雜交。用AffymetrixMAS 4.0程序進(jìn)行對原始熒光數(shù)據(jù)的計算。從RACE-A程序產(chǎn)生的基因篩選列表中獲得葡糖-6-磷酸酶基因表達(dá)的MeanAvgDiff表達(dá)水平、標(biāo)準(zhǔn)差(SD)和SF值。
表2
*p＜0.05(不成對學(xué)生t檢驗)用Affymetrix GeneChip方法來測定葡糖-6-磷酸酶催化亞基的表達(dá)水平(Affymetrix Id1370725_a_at)。通過對重復(fù)樣品進(jìn)行兩兩比較，計算出平均差異的平均值(MeanAvgDiff)。
Glc-6-Pase使肝臟產(chǎn)生葡萄糖的活性，在短期空腹階段增加，這與肝中葡萄糖異生的增加一致。另一方面，使肝細(xì)胞可以利用葡萄糖的GK活性會在空腹期間降低。在進(jìn)食狀態(tài)下，對這兩種酶活性短期調(diào)節(jié)的機(jī)制會在餐后階段發(fā)生。肝對葡萄糖的過量生產(chǎn)是胰島素依賴型糖尿病和非胰島素依賴型糖尿病中空腹高血糖的主要誘因。葡萄糖產(chǎn)生過程的遠(yuǎn)端酶步驟由葡糖-6-磷酸酶復(fù)合物催化。從表2中可見，經(jīng)過EGCG/生物素或半胱胺/生物素處理的H-4-II-E細(xì)胞中顯示，葡糖-6-磷酸酶催化亞基的信使RNA出人意料地協(xié)同降低。因此，表2中的數(shù)據(jù)顯示，令人驚奇地，生物素以與EGCG或與泛硫乙胺代謝物半胱胺協(xié)同的方式發(fā)揮作用，對大鼠肝細(xì)胞中的葡萄糖代謝主要限速酶中的一種的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。因而，此類組合治療會減少葡萄糖的產(chǎn)生，因此將減輕高血糖及預(yù)防糖尿病。
權(quán)利要求
1.一種組合物，所述組合物包含生物素和至少一種額外成分，所述生物素的數(shù)量足以給予服用者每kg體重0.01mg至每kg體重約3mg的每日劑量，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中存在生物素和至少一種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中存在泛硫乙胺。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中含有的泛硫乙胺的數(shù)量足以給予服用者每kg體重1mg至每kg體重約50mg的每日劑量。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的組合物，其中存在EGCG。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中含有的EGCG的數(shù)量足以給予服用者每kg體重0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量。
7.如權(quán)利要求1-6中任意一項所述的組合物，其中存在植烷酸。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中含有的植烷酸的量足以給予服用者每kg體重1mg至每kg體重約100mg的每日劑量。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的組合物，其中存在硫辛酸。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中存在的硫辛酸的量足以給予服用者每kg體重0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量。
11.如權(quán)利要求1-10中任意一項所述的組合物，其中存在普利醇。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中存在的普利醇的量足以給予服用者每kg體重0.002mg至每kg體重約1.5mg的每日劑量。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項所述的組合物，其為劑量單位形式。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述劑量單位形式是固體劑量單位形式。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.35mg至約200mg的生物素。
16.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的劑量單位形式是液體劑量單位形式。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.35mg至約200mg的生物素。
18.如權(quán)利要求1-12中任意一項所述的組合物，其為食物或飲料，或是用于食物或飲料的補(bǔ)充劑組合物。
19.一種食物或飲料，其中包含每份約0.03mg至約50mg的生物素以及至少一種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
20.一種食物或飲料，其中包含每份約0.03mg至約50mg的生物素以及至少一種額外成分，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸和硫辛酸。
21.生物素和至少一種額外成分在制造營養(yǎng)藥物性組合物中的用途，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇，其中用到的所述生物素的數(shù)量足以提供每kg體重0.01mg至每kg體重3mg的每日劑量。
22.生物素和至少一種額外成分在制造營養(yǎng)藥物性組合物中的用途，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸和硫辛酸，其中用到的所述生物素的數(shù)量足以提供每kg體重0.01mg至每kg體重3mg的每日劑量。
23.如權(quán)利要求19-22中任意一項所述的用途，其中所述的營養(yǎng)藥物性組合物是食物或飲料，或是用于食物或飲料的補(bǔ)充劑組合物。
24.如權(quán)利要求23所述的用途，其中所述的營養(yǎng)藥物性組合物被計劃用于治療1型糖尿病和2型糖尿病，以及在具有前糖尿病的個體或具有葡萄糖耐受不良(IGT)的個體或肥胖個體中預(yù)防2型糖尿病。
25.如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述的營養(yǎng)藥物性組合物是用于治療1型糖尿病和2型糖尿病，以及在具有前糖尿病的個體或具有葡萄糖耐受不良(IGT)的個體或肥胖個體中預(yù)防2型糖尿病的藥物組合物。
26.一種方法，所述方法用于治療1型糖尿病和2型糖尿病，以及在具有前糖尿病的個體或具有葡萄糖耐受不良(IGT)的個體或肥胖個體中預(yù)防2型糖尿?。凰龇椒ò▽⑸锼睾椭辽僖环N額外成分一起施予需要此種治療的服用者，所述生物素的每日劑量是每kg體重0.01mg至每kg體重約3mg，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。
27.一種方法，所述方法用于治療1型糖尿病和2型糖尿病，以及在具有前糖尿病的個體或具有葡萄糖耐受不良(IGT)的個體或肥胖個體中預(yù)防2型糖尿??；所述方法包括將生物素和至少一種額外成分一起施予需要此種治療的服用者，所述生物素的每日劑量是每kg體重0.01mg至每kg體重約3mg，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸和硫辛酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了營養(yǎng)藥物性組合物，所述組合物包含生物素和至少一種額外成分，所述生物素的量足以給予服用者每kg體重0.01mg至每kg體重約3mg的每日劑量，所述額外成分選自泛硫乙胺或其代謝物、EGCG、植烷酸、硫辛酸和普利醇。所述組合物可用于治療1型糖尿病和2型糖尿病，并可用于在具有前糖尿病的個體或葡萄糖耐受不良或肥胖的個體中預(yù)防2型糖尿病。
文檔編號A23L2/38GK1678203SQ03819982
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月23日
發(fā)明者曼弗雷德·路德維格·埃格斯多費爾, 丹尼爾·雷德爾斯多夫, 桑德拉·雷娜塔·泰克賽拉, 彼得·韋伯 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司