專利名稱：促胰島素肽和營養(yǎng)物的用途，腸胃外營養(yǎng)組合物和藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腸胃外營養(yǎng)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
患各種各樣疾病的患者常常需要通過消化道以外的途徑攝取營養(yǎng)。需手術(shù)的患者、昏迷患者、有消化道疾病的患者、中風(fēng)患者以及治愈過程中的患者常常接受經(jīng)腸胃外施用的糖類和伴隨的脂類、電解質(zhì)、無機物、維生素和氨基酸的不同組合。盡管可以經(jīng)皮下、肌內(nèi)、腹膜或其它方法施用，但典型的是通過靜脈注射或輸注完成。
健康護理專業(yè)人員施用腸胃外營養(yǎng)時，要注意避免血糖過高(高血糖癥)。很多情況下，連那些代謝健康的患者都可完成腸胃外營養(yǎng)，并且通過共同施用胰島素可將血糖維持在恰當(dāng)水平。然而由于胰島素半衰期短，可引起血糖水平的顯著變化，所以這種施用有時存在嚴重的缺陷。因此對于要大量接受葡萄糖的患者，通常滴定其血糖水平并輸注相應(yīng)的胰島素來平衡血糖。由于輸注胰島素優(yōu)選是連續(xù)的，并通過一系列血糖測定來控制，所以這種滴定過程費時且費用高。
已證實營養(yǎng)不良的患者可大大得益于大量營養(yǎng)物的快速補給。通常采用口服法補給這些營養(yǎng)，使患者的健康和消化功能得以維持。必須用非口服營養(yǎng)途徑時，即使共同施用胰島素，發(fā)生高血糖癥及其伴隨的對滲透壓、腎組織、視網(wǎng)膜組織、血管和心血管系統(tǒng)有害作用的可能性也很大。因此傳統(tǒng)的營養(yǎng)治療常常不用胰島素，而要求經(jīng)腸胃外非常低速地施用營養(yǎng)物。當(dāng)一個典型患者接受這樣的腸胃外營養(yǎng)時，施用速度維持在低值，使血糖(葡萄糖)水平不超過約60-150mg/dl的正常生理范圍。低速施用保證了適度的安全性，避免了高血糖癥。速度通常為每小時50-150ml濃度為5-40wt/wt％的葡萄糖溶液。
然而，營養(yǎng)是使患者治愈和恢復(fù)的基本需求。患者若不能接受適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)，就會象傳統(tǒng)腸胃外營養(yǎng)多次發(fā)生的情況一樣，治愈時間延長，與患者最初不良營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)的附屬問題經(jīng)常發(fā)生。所以在避免高血糖癥的有害作用和避免重復(fù)或連續(xù)施用胰島素和滴定的情況下，常常要求以盡可能高的速度給患者補給腸胃外營養(yǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
通過本發(fā)明達到了這些和其他目的，本發(fā)明涉及一種用于最大程度的腸胃外營養(yǎng)而大體上無急性或慢性高血糖癥的組合物和方法。組合物在本發(fā)明的方法中的應(yīng)用使補給的必需營養(yǎng)物能滿足患者治愈組織的熱量需求，同時能維持適當(dāng)?shù)难撬健?br> 發(fā)明的組合物包括營養(yǎng)源和促胰島素肽。施用營養(yǎng)來源后，可直接或間接地提供糖類。營養(yǎng)源優(yōu)選包括己糖、戊糖、其醇等，尤其是那些在水性介質(zhì)中高度溶解的。例子包括葡萄糖、果糖、半乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇或其任意組合。還可任選包括氨基酸、電解質(zhì)、脂類、游離脂肪酸、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油、鹽和無機物。促胰島素肽包括胃抑制性肽和它的衍生物，胰高血糖素樣肽如GLP-1(1-37)和GLP-1(7-36)及其有促胰島素活性的衍生物，包括官能團修飾物如GLP-1(1-37)酰胺和GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-36)甲酯，它們的肽序列片段如GLP-1(7-34)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-35)，它們的肽序列取代物如GLP-1(7-34)Ala Phe Ala，它們的肽序列缺失物如去(Lys)GLP-1(7-37)酰胺，包括那些有非天然氨基酸殘基的肽序列類似物，以及它們的小有機分子模擬物。促胰島素肽可能是一種純的單一化合物，或是半純的單一化合物，或是化合物的任何混合物如GLP-1和GIP的混合物。營養(yǎng)源和促胰島素肽可組合在一個單一的水性介質(zhì)中或者可分別包含在各水性介質(zhì)中，優(yōu)選如試劑盒形式。此外，促胰島素肽可分別配制成片劑或持釋基質(zhì)形式，用來經(jīng)頰、皮下或其他吸收途徑補給。組合物中營養(yǎng)物和促胰島素肽的濃度在下面描述。
本發(fā)明的方法通過腸胃外施用營養(yǎng)源和促胰島素肽來完成?？赏ㄟ^以下方法完成施用將營養(yǎng)源和肽先組合，將它們由各自來源共同施用，將它們分別但伴隨施用或首先施用促胰島素肽而將它們分別、依次施用。可將前面描述的單獨肽化合物以及肽化合物的混合物作為促胰島素肽施用。施用營養(yǎng)物的途徑可以是任何腸胃外途徑如腹腔內(nèi)和靜脈內(nèi)，而促胰島素肽的途徑可以和營養(yǎng)物的途徑相同或不同。所用促胰島素肽的濃度可以是任意濃度，該濃度能產(chǎn)生和/或維持正在按照發(fā)明接受營養(yǎng)源的患者的正常血糖水平。營養(yǎng)源中營養(yǎng)物的濃度至少與典型用于腸胃外補給的濃度相同，施用速度至少相同于但優(yōu)選高于典型規(guī)定的速度，例如優(yōu)選能達到每個患者每天1000g葡萄糖或等同物的速度。促胰島素肽的合適劑量由其相對于血糖水平的S型的劑量-反應(yīng)曲線確定。因此促胰島素肽的施用服從閾值/增長/平臺的規(guī)律，并與營養(yǎng)源的施用速度相平衡，從而在營養(yǎng)源補給時達到或維持正常的血糖水平，此營養(yǎng)源的施用速度在無促胰島素肽的情況下會使血糖水平超過其正常范圍。營養(yǎng)源中的糖類濃度用其重量相對于營養(yǎng)源的全部重量描述，優(yōu)選在2％-50％葡萄糖或其等同物的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，計算促胰島素肽的施用速度，以提供和/或維持周期性血肽水平至少在每升血漿0.1pmol到0.1mmol之間。
本發(fā)明涉及一種用于患者腸胃外營養(yǎng)尤其是糖類營養(yǎng)而不引起患者血糖水平有害波動的組合物和方法。因此相對于傳統(tǒng)的腸胃外營養(yǎng)，本發(fā)明可達到更快的營養(yǎng)物補給，幾乎總是滿足患者治愈細胞的熱量需求，而患者血糖水平并無顯著變化。通過應(yīng)用組合物可達到這些意料不到的重要的醫(yī)療效果，該組合物包括促胰島素肽和營養(yǎng)物如糖類、氨基酸、脂類、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸、鹽、電解質(zhì)和/或無機物。
盡管促胰島素肽如GLP-1、GIP以及至少某些它們的片段、類似物、衍生物和其他相似的化合物為人所知已有一段時間，它們的應(yīng)用僅僅涉及糖尿病患者。尚無人提出它們在非糖尿病人中的應(yīng)用和作用。確實，用來治療糖尿病患者的促胰島素肽的建議性應(yīng)用表明，促胰島素肽在這些患者平常的血糖水平下將有胰島素刺激作用。根據(jù)這種建議，似乎在胰島素營養(yǎng)性施用時發(fā)生的困難在促胰島素肽的營養(yǎng)性應(yīng)用時也會發(fā)生。這種應(yīng)用需要滴定血糖水平并連續(xù)監(jiān)測肽的補給。
按照本發(fā)明，令人驚異地發(fā)現(xiàn)外源性施用的促胰島素肽并不顯著提高有正常(非糖尿病)血糖水平的患者的胰島素釋放。而且，按本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)當(dāng)通過非腸胃途徑對正常(非糖尿病)患者施用葡萄糖時，用于內(nèi)源性促胰島素肽產(chǎn)生、釋放、受體相互作用和/或過去受體事件的正常調(diào)節(jié)路徑和機制或者不出現(xiàn)或者被繞過。已發(fā)現(xiàn)這樣的非糖尿病患者經(jīng)歷血糖水平的變化超過其正常值時，例如通過非腸胃施用葡萄糖，由外源性施用的促胰島素肽引起的胰島素刺激作用會出現(xiàn)，從而將血糖水平降低到正常值。按照本發(fā)明，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)導(dǎo)致一種高效快速的營養(yǎng)方法，該方法可避免高血糖癥，還可避免由于胰島素過多、血糖過低引起的低血糖癥的危險。
按照本發(fā)明，促胰島素肽與營養(yǎng)質(zhì)組合應(yīng)用來提供腸胃外營養(yǎng)隨著外源性促胰島素肽的腸胃外補給，可既容易又顯著地達到血糖水平的穩(wěn)定。特別是在腸胃外施用營養(yǎng)物的過程中以這種方式高度調(diào)節(jié)胰島素的分泌，使血糖水平的增高顯著低于沒有促胰島素肽時的情況。因為已發(fā)現(xiàn)非糖尿病患者對促胰島素肽有耐受，直到葡萄糖水平超出其正常禁食血糖水平，又因為已發(fā)現(xiàn)血中胰島素水平隨著血糖水平的增加和血中促胰島素肽增加至平臺而繼續(xù)升高，又因為即使血中促胰島素肽水平保持在平臺水平，血中胰島素水平隨著血糖水平的增加而繼續(xù)升高，優(yōu)選可將待施用的促胰島素肽的數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)化而不考慮待補給的葡萄糖數(shù)量。所以，與無促胰島素肽的營養(yǎng)方案相比，通過實施本發(fā)明可在較短時間內(nèi)對患者施用更多的葡萄糖或其等同物，更加迅速滿意地滿足患者的熱量缺乏。按照本發(fā)明可達到這些結(jié)果，而沒有任何高血糖癥或低血糖癥引起的相應(yīng)的副作用。
按照本發(fā)明，施用的組合物可僅包括糖類如己糖或戊糖，具體的例子是葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇等。此外組合物可包括葡萄糖的間接來源如脂類、脂肪酸、甘油二酯、甘油單酯、甘油和/或氨基酸，它們通過糖異生作用可轉(zhuǎn)化為葡萄糖。電解質(zhì)和無機物如氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、葡糖酸鉀、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、醋酸鉀、多種維生素和微量元素如鉻也可以存在。組合物優(yōu)選包括可溶性糖類來源如葡萄糖或容易被機體轉(zhuǎn)化為葡萄糖的來源。本發(fā)明的組合物中包括的其他成分優(yōu)選包括載體物質(zhì)如人血清白蛋白和電解質(zhì)如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
可通過注射或輸注以及通過肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)、頰(僅用于肽)、鼻膜(僅用于肽)和其他非腸胃途徑補給組合物。營養(yǎng)物和促胰島素肽可通過相同或不同的途徑補給。通過靜脈內(nèi)途徑補給組合物或者通過靜脈內(nèi)途徑補給營養(yǎng)物和通過頰途徑補給肽尤其有益。
組合物中營養(yǎng)物的濃度和它們的補給速度設(shè)計為在24小時的時間內(nèi)補給比單獨應(yīng)用葡萄糖溶液可能達到的值更多的熱量。人們熟知的i.v.補給應(yīng)用中典型的標(biāo)準(zhǔn)的葡萄糖溶液為含有一些電解質(zhì)的5-40wt/wt％葡萄糖水溶液。通常按每小時50-100ml速度補給這種標(biāo)準(zhǔn)溶液，以便維持100-150mg/dl的正常血糖水平。盡管通過本發(fā)明方法可維持相同的血糖水平，現(xiàn)在可能應(yīng)用更高濃度的營養(yǎng)物溶液并以較快速度進行補給。特別是本發(fā)明的細合物可能含有大約50wt％那么多的葡萄糖或其等同物。補給速度可能提高從而補給2wt％、5wt％、10wt％、15wt％、25wt％、40wt％或50wt％葡萄糖或其等同物溶液，提供每個患者每天多達1000gm葡萄糖或其等同物。當(dāng)然需要加以注意，使補給高濃度溶液引起的注射部位的組織休克不會發(fā)生。
按照本發(fā)明，通過共同施用促胰島素肽可使血糖水平維持在正常值這些肽可以單獨的純的化合物或半純的化合物或各種肽的混合物的形式施用。因此，當(dāng)本申請書中應(yīng)用術(shù)語“促胰島素肽”時，它們表示包括各種純度的肽和單獨形式的各種肽以及任意組合的混合物。典型地，肽的補給能使血中肽濃度為picomoles/L到micromoles/L的數(shù)量級。可通過以下形式使促胰島素肽與營養(yǎng)物組合在施用前立刻與營養(yǎng)物組合；與營養(yǎng)物共同施用給患者，通過應(yīng)用用于肽的一條分開的管，該管通向共用施用管線或分開的管線；或者可與營養(yǎng)物在生產(chǎn)時組合，并保存在適當(dāng)條件下保護肽的完整。此外，可將促胰島素肽制備成藥學(xué)上可接受的吸收性的片劑，或者持釋基質(zhì)如聚交酯-乙交酯基質(zhì)。將這些固體形式設(shè)計為肽的短期到中期釋放和吸收，并為本領(lǐng)域所知如WO/96/07398、DE3822459和“藥物開發(fā)和工業(yè)藥學(xué)”，21(17)，2013-2019(1995)，其公開的內(nèi)容并入本文作參考。
對每個患者施用的促胰島素肽的方案和數(shù)量要依賴于看護醫(yī)生的判斷和患者的特殊情況。作為指導(dǎo)，如果以較大速度給患者補給葡萄糖或其營養(yǎng)等同物，達到每天約1000g葡萄糖，就要補給相應(yīng)較大量的一種或多種促胰島素肽，達到每分鐘每公斤患者體重約3pmol的平臺水平。促胰島素肽的這種S狀劑量-反應(yīng)曲線有一閾值水平，隨著劑量逐漸增加曲線達到前述的平臺水平。劑量-反應(yīng)曲線依賴于施用的葡萄糖數(shù)量和患者的血糖水平。當(dāng)患者的血糖水平在其正常范圍內(nèi)時，患者對促胰島素肽的作用有耐受。當(dāng)血糖水平超出非糖尿病患者的正常范圍時，S狀劑量-反應(yīng)即出現(xiàn)。在平臺水平或其以上時，胰島素刺激作用繼續(xù)并引起血中胰島素的增加，但是這種增加并不跟隨促胰島素肽的水平，而是跟隨血糖水平。
促胰島素肽在應(yīng)用前以分離的、無菌的固體狀態(tài)存在。應(yīng)用時，固態(tài)促胰島素肽優(yōu)選與無菌的水性緩沖介質(zhì)組合，形成nmol/L-mmol/L濃度范圍的促胰島素肽。此外，肽可與持釋基質(zhì)組合，例如已知可提供肽持釋的聚交酯、聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、水凝膠、微孔聚氨酯類、聚乙酸亞乙烯酯等?？煽刂七@些配制物以提供短期到中期的肽釋放。例如參看U.S.專利No.5,364,838、U.S.專利5,383,848，WO/96/07398、DE3822459、U.S.專利5,487,898、“藥物開發(fā)和工業(yè)藥學(xué)”，21(17)，2013-2019(1995)、“糖尿病護理”Vol，19(8)，843-848(1996)、“醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志”(Vol，38，pg.4257-4269)和WO/93/18785，其公開的內(nèi)容并入本文作參考。
按照本發(fā)明應(yīng)用的促胰島素肽的配方包括所有已知形式的GLP-1和GIP(胰高血糖素樣肽-1和胃抑制性肽)及它們的衍生物。特別是按照本發(fā)明可應(yīng)用GLP-1和它的衍生物，包括肽片段如GLP-1(1-36)、GLP-1(1-37)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)，含有氨基酸取代基的相似物如GLP-1(7-34)Ala Phe Ala，缺失序列如去(Lys)GLP-1(7-36)酰胺，有非天然氨基酸殘基(如?；撬釟埢ⅵ潞挺冒被釟埢虳-氨基酸殘基)的類似物，C-末端官能團修飾物如酰胺、酯，以及C-末端酮修飾物和N-末端官能團修飾物如?；陌?、席夫堿等以及exendin、腸高血糖素、糊精拮抗劑和以下描述的其他衍生物，如EP512042(Derwent 91-252609/34)、WO9325579A1(Derwent94-007457/01)、WO9318786(Derwent 93-3220451/40)、WO9011296(Derwent 90-320226/42)、U.S.專利No.5,545,618、JP63159323(Derwent 88-224231/32)、U.S.專利No.5,118,666、U.S.專利No.5,120,712、U.S.專利No.5,512,549、WO9606628和EP658568，其公開的內(nèi)容并入本文作參考。也包括促胰島素肽的傳統(tǒng)的小有機分子模擬物，它們能適應(yīng)促胰島素肽受體的位點。
這些促胰島素肽是已知的并描述于文獻中。它們可從天然來源中獲得，以及通過重組技術(shù)或自動的和經(jīng)典的合成技術(shù)生產(chǎn)而獲得。尤其可參考PCT專利申請書No.94/08125，該申請書描述了通過重組生物技術(shù)合成GLP-1(7-36)酰胺。促胰島素肽的純度可能從半純到高純之間變化。例如，根據(jù)一種分析方法可通過滴定獲得它們在不同純度狀態(tài)下的活性，該分析方法用于葡萄糖鹽水溶液中分離的大鼠胰腺B-細胞定量的胰島素釋放，由Schmidt在糖尿病學(xué)(Diabetologia)(1985)28704-707中講授。滴定將提供一個活性單位商數(shù)，此商數(shù)作為基礎(chǔ)來測定相對于純促胰島素肽數(shù)量的待施用半純促胰島素肽的等同量。
能用于本發(fā)明實施的促胰島素肽的貯存液包括等滲鹽溶液如0.9％NaCl溶液，它含有0.1-5％(體積/體積)的載體物質(zhì)如人血清白蛋白，伴隨有1nmol/L-1mmol/L的促胰島素肽如GLP-1(7-36)酰胺。應(yīng)用這種貯存液時可用一個20的系數(shù)稀釋，與營養(yǎng)物溶液一起輸注。促胰島素肽的合適輸注速度將在每分鐘每公斤患者體重0.01-50pmol肽的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每分鐘每公斤患者體重0.2-2.5pmol肽的范圍內(nèi)。與促胰島素肽共同施用的葡萄糖的施用速度特別優(yōu)選可達到每天1000g葡萄糖或其等同物，和/或達到每天約10-約800g氨基酸混合物。
特別適合按照本發(fā)明治療的患者包括有葡萄糖代謝異常如胰島素抵抗但無明顯糖尿病的患者，以及因為某種原因不能通過消化道接受營養(yǎng)的患者。這樣的患者包括手術(shù)患者、昏迷患者、中風(fēng)患者、有胃腸疾病的患者、有消化激素疾病的患者等。特別是肥胖患者、動脈粥樣硬化患者、血管病患者、妊娠性糖尿病患者、肝病如肝硬化患者、肢端肥大癥患者、糖皮質(zhì)激素過量如氫化可的松治療或庫興式病的患者、例如創(chuàng)傷、事故和手術(shù)等后可能發(fā)生的有激活的逆調(diào)節(jié)性激素的患者、高甘油三酯血癥患者和慢性胰腺炎患者按照本發(fā)明能輕易、恰當(dāng)?shù)氐玫綘I養(yǎng)而無低血糖癥或高血糖癥。給這樣的患者施藥的目的特別是提供一種能盡快地滿足患者營養(yǎng)和熱量需求的治療方法，而保持其血漿葡萄糖低于所謂的腎閾值即約160-180mg葡萄糖/dl血。盡管如以上所述，按照本發(fā)明也能治療血糖水平不恰好低于腎閾值的正?；颊?，但對于有葡萄糖代謝異常的患者如高血糖癥患者(其血漿葡萄糖水平恰好高于腎閾值)，這種治療方法也適合他們的情況。特別是有一定程度的高血糖癥、在周期性間隔內(nèi)低于腎閾值的患者可按照以下方案中任一種接受營養(yǎng)物和促胰島素肽的組合治療。也可按照以下方案中任一種治療沒有高血糖癥的正常患者。
方案A患者將接受促胰島素肽如GLP-1的固定的靜注劑量，為每分鐘每公斤患者體重1-2pmol。滴定共同施用給患者的靜注的營養(yǎng)物，以達到一個穩(wěn)定狀態(tài)的血漿葡萄糖水平，約150mg/dl或恰好低于患者的腎閾值。通過一條共同的靜注路線分別施用促胰島素肽和營養(yǎng)組合物。
方案B患者按照其營養(yǎng)需求接受固定數(shù)量的靜注營養(yǎng)物，并滴定促胰島素肽如GLP-1(7-37)，從每分鐘每公斤患者體重約0.4pmol開始上升到恰好低于最大值，最大輸注速度為每分鐘每公斤患者體重約3pmol。
方案C患者接受營養(yǎng)組合物中固定量的營養(yǎng)物(例如達到每天1000g葡萄糖)和與其組合的固定量的促胰島素肽(如GLP-1(7-34)，輸注速度為每分鐘每公斤患者體重2pmol)。通過分開的或共同的靜脈輸注路線施用它們。
為應(yīng)用本發(fā)明的組合物在最初階段中和治療過程中滴定或用其他方法定期跟隨患者的進展，患者可接受以下檢查。第一天約每隔1小時，以后約每隔5小時測定患者的血糖。在治療前和治療時要滴定患者血中胰島素和高血糖素的水平以任選地測定患者血中胰島素和高血糖素水平。為了測定患者的營養(yǎng)需要以及他的熱量水平是需要增加、減少還是維持，患者可任選地接受間接測熱法以測定其葡萄糖氧化率和能量消耗。
具體實施例方式
按照前面的描述，本發(fā)明的特點已得到充分表現(xiàn)。下面的實施例和資料提供了本發(fā)明一些方面的詳細的實施方案。然而本發(fā)明并不限于這些資料腸胃外營養(yǎng)時腸降血糖素通過外源性GLP-1(7-36)酰胺對胰島素分泌的刺激作用本記錄的目的是改善與腸胃外營養(yǎng)相關(guān)的問題。甚至對于沒有惱人的高血糖癥的代謝健康的人，輸注所需數(shù)量的葡萄糖經(jīng)常是不可能的(1)。所以對于非糖尿病患者有必要加入胰島素。這導(dǎo)致了很多費時費錢的對照實驗，并限制了葡萄糖吸收。
內(nèi)源性胰島素分泌不足的可能原因是缺乏腸降血糖素的刺激?？诜咸烟呛?，腸降血糖素通過釋放的腸道激素作用刺激胰島素的分泌。這種刺激作用比由血漿中代用品如單獨的葡萄糖和氨基酸的濃度增加引起的胰島素增加好的多。腸道來的這些腸降血糖素中的兩種GLP-1(7-37)(如酸)和GLP-1(7-36)酰胺，有很強的葡萄糖依賴性的促胰島素和高血糖素穩(wěn)定作用(glucagonostatic effect)。因為動物實驗已發(fā)現(xiàn)在正常(適度)血漿葡萄糖值時這些腸降血糖素對胰島素的分泌幾乎無任何影響，所以高劑量的腸降血糖素不會導(dǎo)致健康人的低血糖癥。
GLP-1(7-36酰胺)存在時可控制腸胃外營養(yǎng)過程中的胰島素分泌，這樣血漿葡萄糖的增加將少于沒有GLP-1的情況。所以比用其他方法在24小時內(nèi)可補給更多的葡萄糖。能較好地滿足腸胃外營養(yǎng)患者的熱量缺乏。
A部分研究實施如下?；颊甙▋煞N性別，年齡在18-75歲，依賴于腸胃外營養(yǎng)。如果患者有急性病(例如發(fā)燒)、胰島素依賴性糖尿病和肝腎功能限制(肌酸酐＞1.2mg/dl)、妊娠、貧血(血紅蛋白＜10g/dl)以及用機械性呼吸支持和兒茶酚胺，就把他們排除在外。每個患者參與了一個研究日。
為開始研究，應(yīng)當(dāng)經(jīng)中央靜脈不斷地輸注葡萄糖/氨基酸混合物(Aminomix，F(xiàn)rescnius AG)，而不輸注甘油三酯懸液，以便繼續(xù)已在進行中的腸胃外營養(yǎng)。劑量相當(dāng)于臨床測定的患者的熱量需求。血漿中天然存在的葡萄糖、游離脂肪酸、甘油三酯、氨基酸、胰島素、C-肽和GLP-1(7-36酰胺)的濃度水平應(yīng)每小時測定，用于以下4個小時的“穩(wěn)定狀態(tài)”。如果在這種“穩(wěn)定狀態(tài)”下葡萄糖濃度高于150mg/dl，在以下的4小時內(nèi)應(yīng)輸注無菌、無熱原的GLP-1(7-36酰胺)溶液(1.2pmol/kg/min)，應(yīng)每小時再測定以上所有數(shù)值。這個劑量相當(dāng)于腸降血糖素GLP-1(7-36)酰胺(0.3-0.4pmol/kg/min)的正?！按闷穭┝俊?2)和2型糖尿病的必需的藥物學(xué)劑量(1.2pmol/kg/min)(7，8)。預(yù)期本治療能刺激胰島素分泌，結(jié)果使血漿葡萄糖正?；?。本研究的補充是間接測熱法(Deltratrak，Datex，F(xiàn)inland)。所以在8小時的GLP-1(7-36)酰胺輸注的開始階段、4小時后、最后階段必須進行20min的測量。由這些測量也可能測定底物利用率(葡萄糖和脂類氧化，能量消耗)的變化。
B部分每個患者參與了3個研究日。
為開始研究，應(yīng)當(dāng)經(jīng)中央靜脈不斷地輸注葡萄糖/氨基酸混合物(Aminomix，F(xiàn)resenius AG)，而不輸注甘油三酯懸液，以便繼續(xù)已在進行中的腸胃外營養(yǎng)。按隨機的研究日順序輸注安慰劑、GLP-1(7-36)酰胺(0.6pmol/kg/min)并按照A研究結(jié)果可能升至1.2pmol/kg/min，以及胰島素(每小時2U)。在以后的6小時內(nèi)應(yīng)每半小時測定血漿葡萄糖濃度。應(yīng)增加葡萄糖的輸注，很快達到葡萄糖濃度的“穩(wěn)定狀態(tài)”即150mg/dl，并保持在此水平。為了補充本研究，應(yīng)每小時測定葡萄糖、游離脂肪酸、甘油三酯、氨基酸、胰島素、C-肽和GLP-1(7-36酰胺)。在6小時期間的開始和最后進行間接測熱法。
除了中央靜脈插管之外還必須放置一個外周靜脈插管，以便取血樣。緩慢輸注生理性NaCl保持靜脈“開放”。
應(yīng)當(dāng)將GLP-1(7-36)酰胺作為GMP產(chǎn)品接受，并作為無菌的貯存液(含1％人血清白蛋白的0.9％NaCl中)貯存在-30℃。輸注前取樣品，無菌過濾，用鱟分析(limulus assay)測試細菌生長和內(nèi)毒素。
在以下時間點取血樣0，60，120，180，240，300，360，420，480(研究A)和0，60，120，180，240，300，360，420，480，540，660，720(研究B)。
用變量的重復(fù)測定分析法進行統(tǒng)計分析，單因素ANOVA和t-檢驗作為補充。
實施例一個60歲的患者因為炎性腸病接受腸胃外喂養(yǎng)，體重75kg。經(jīng)中央靜脈導(dǎo)管通過浸劑(infusomate)補給腸胃外營養(yǎng)，浸劑含1.5升40％葡萄糖溶液，于24小時內(nèi)補給大約600g葡萄糖，以及1升10％商用氨基酸混合物。無GLP-1(7-36)酰胺時獲得的血糖值為160-190mg/dl。然后施用GLP-1(7-36)酰胺，即使繼續(xù)高速施用給患者葡萄糖，血糖水平降低到約100mg/dl。
GLP-1或GIP可用作配套的藥物。用正常生理鹽水以20∶1稀釋下述肽的貯存液，制備促胰島素肽藥劑。制備GLP-1的貯存液，它含50μg/ml，溶解在加有人血清白蛋白(終濃度1％vol/vol)的0.9％NaCl中。檢測溶液的細菌污染和熱原，可貯存3個月(在-30℃冷凍)。
權(quán)利要求
1.一種或多種促胰島素肽和營養(yǎng)有效量的至少一種或多種營養(yǎng)物在生產(chǎn)用于治療需要腸胃外營養(yǎng)的患者的腸胃外藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物具有下列特征中的一個或多個a)所述藥物足以在患者中產(chǎn)生不高于180、160或150mg/dl的血糖水平；b)所述促胰島素肽是GLP-1、其類似物或衍生物、其片段、或者小有機分子模擬物；c)所述促胰島素肽是GIP、其類似物或衍生物、其片段、或者小有機分子模擬物；d)所述促胰島素肽是exendin、其衍生物、或者小有機分子模擬物；e)所述營養(yǎng)物是糖類；f)所述營養(yǎng)物是氨基酸；g)所述營養(yǎng)物是脂類、游離脂肪酸、甘油單酯或甘油二酯、甘油、或者其任意組合；h)計算所述藥物施用達到每天每個患者1000g葡萄糖或葡萄糖等同物；i)所述促胰島素肽產(chǎn)生一個在1pmol/L血漿-1mmol/L血漿范圍內(nèi)的血肽水平；和j)所述促胰島素肽提供和/或維持周期性血肽水平至少在每升血漿0.1pmol到0.1mmol之間。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述糖類營養(yǎng)源是己糖、戊糖、己糖醇、戊糖醇、果糖、半乳糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇或其任意組合。
4.權(quán)利要求2的用途，其中所述糖類營養(yǎng)源是葡萄糖。
5.權(quán)利要求1-4任一項的用途，其中所述藥物包括在第一水性介質(zhì)中的營養(yǎng)源和在第二水性介質(zhì)或藥學(xué)上可接受的固體或凝膠藥片或持釋基質(zhì)中的一種或多種促胰島素肽。
6.權(quán)利要求1-5任一項的用途，其中促胰島素肽的標(biāo)準(zhǔn)濃度足以在患者血液中提供促胰島素肽的平臺水平。
7.權(quán)利要求1-6任一項的用途，其中所述營養(yǎng)物和促胰島素肽是連續(xù)地、共終點地施用。
8.權(quán)利要求1-7任一項的用途，其中所述促胰島素肽以每分鐘每公斤患者體重0.01-50pmol肽的速度施用。
9.一種腸胃外營養(yǎng)組合物，它包括營養(yǎng)有效量的一種或多種營養(yǎng)物和一種或多種促胰島素肽。
10.一種腸胃外營養(yǎng)組合物，它包括按照權(quán)利要求1-8任一項生產(chǎn)的藥物。
11.權(quán)利要求9或10的營養(yǎng)組合物，其中所述的營養(yǎng)源以每升2wt％-50wt％葡萄糖或葡萄糖等同物的濃度存在。
12.權(quán)利要求9-11任一項的營養(yǎng)組合物，其中所述促胰島素肽以1nmol/L-1mmol/L的濃度存在于組合物中。
13.一種腸胃外營養(yǎng)藥物，它包括一個試劑盒，其中該試劑盒含有權(quán)利要求9-12任一項的營養(yǎng)組合物，其中第一水性混合物是關(guān)于營養(yǎng)有效量的一種或多種營養(yǎng)物的，第二水性混合物或者藥學(xué)上可接受的固體或凝膠藥片或持釋基質(zhì)是關(guān)于一種或多種促胰島素肽的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種或多種促胰島素肽和營養(yǎng)有效量的至少一種或多種營養(yǎng)物在生產(chǎn)用于治療需要腸胃外營養(yǎng)的患者的腸胃外藥物中的用途，還公開了含有營養(yǎng)有效量的一種或多種營養(yǎng)物和一種或多種促胰島素肽的腸胃外營養(yǎng)組合物，以及含有該組合物的腸胃外營養(yǎng)藥物。
文檔編號A23L1/305GK1541708SQ20031011412
公開日2004年11月3日 申請日期1996年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月22日
發(fā)明者M·A·納克, M A 納克, F·W·瓦格納, 瓦格納 申請人:艾米林制藥公司, M·A·納克