專利名稱：異黃酮化合物的制藥用途以及含有它們的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是1997年8月29日遞交的申請?zhí)枮?7198690.8、發(fā)明名稱為“使用異黃酮的治療方法和含有異黃酮的組合物”的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明是關于涉及、含有、包含和/或包括一定的異黃酮化合物的治療用途、方法、化合物、制劑、飲料和食品。
本發(fā)明中的異黃酮化合物用通式I表示。
其中Z代表H，R1代表H、或RACO，其中RA代表C1-10烷基或一種氨基酸，R2代表H、OH、或ORB，其中RB代表一種氨基酸或CORA，這里RA同前面所定義，W代表H，A代表H或OH，B選自如下3個基團， 或W代表H，A和B一起形成選自下面結(jié)構的六元環(huán)， 或W、A和B與其所相連的基團一起形成如下結(jié)構式，
或W和A與其所相連的基團一起形成如下結(jié)構式， 并且B是 其中R3代表H；CORA，其中RA同前所定義；CO2RC，其中RC是C1-10烷基；或CORB，其中RB同前所定義，R4代表H；CORD，其中RD代表H、OH、C1-10烷基或氨基酸；CO2RC，其中RC同前所定義；CORE，其中RE代表H、C1-10烷基或氨基酸；COOH；CORC，其中RC同前所定義；或CONHRE，其中RE同前所定義，R5代表H；CO2RC，其中RC同前所定義；或CORCORE，其中RC和RE同前所定義，并且當兩個R5基團連接在同一基團上時，它們可以是相同或不同的基團，R6代表H或羥基C1-10烷基，X優(yōu)選為O，但是可以為N或S，Y是
其中R7代表H或C1-10烷基。
假如在通式I化合物中R1、W和Z代表HR2代表H或OHA和B一起形成一個六元環(huán) Y同前所定義并且R7代表H或OCH3，那么這些化合物是特定排除的，并且假如方法是治療或預防絕經(jīng)綜合癥或經(jīng)前緊張綜合癥的方法時，那么在通式I化合物中當R1代表H，W和Z代表H，并且R2代表H或OH，A和B一起形成一個六元環(huán) 或A代表OH并且B是 Y同前所定義，R7代表H時，這些化合物是特定排除的，假如方法是治療癌癥或類風濕性關節(jié)炎的方法時，那么在通式I化合物中當R1和W代表H，Z代表H或OCH3，并且R2代表H或OH，A和B一起形成一個六元環(huán) Y同前所定義，R4代表CO2H或CO2CH2CH3，并且R7代表H時，這些化合物是特定排除的。
優(yōu)選的通式I化合物選自具有以下結(jié)構的化合物


其中R8代表CORD，其中RD同前所定義，R9代表CO2RC或CORE，其中RC和RE同前所定義，R10代表CORC或CORCORE，其中RC和RE同前所定義，R11代表H或OH，R12代表H；COOH；CO2RC，其中RC同前所定義；或CONHRE，其中RE同前所定義，R13代表OH；ORB，其中RB同前所定義；或CORA，其中RA同前所定義，R14代表H或CORA，其中RA同前所定義，R15代表CORA，其中RA同前所定義，R16代表H、CORB或CO2RC，其中RB和RC同前所定義，R17代表H或羥基C1-10烷基，R18代表H或C1-10烷基，“”表示一個單鍵或雙鍵。
烷基可以是直鏈或支鏈烷基。C1-10烷基優(yōu)選含有1-5個碳原子，更優(yōu)選甲基、乙基或丙基。
一些上述的化合物可以通過名稱查閱，二氫黃豆苷原(化合物1，其中R8是H)、二氫金雀異黃素(化合物2和5)、去氫-O-去甲安哥拉紫檀素(化合物11)、四氫黃豆苷原(化合物8)、牛尿酚和去氫牛尿酚(化合物10)、O-去甲安哥拉紫檀素(ODMA，化合物13)和6-羥基-O-去甲安哥拉紫檀素(6-羥基-ODMA，化合物14)。
本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物，特別是結(jié)構式1-19所表示的化合物在治療、預防、改善、防御、和/或防治絕經(jīng)綜合癥包括熱潮紅、焦慮、和抑郁癥、情緒不穩(wěn)、盜汗、頭痛、和尿失禁；骨質(zhì)疏松癥；經(jīng)前期綜合癥包括流質(zhì)潴留、周期性乳腺痛、和痛經(jīng)；雷納德(Reynaud)綜合癥；Reynaud現(xiàn)象；伯格氏?。还跔顒用}痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；乳癌；子宮癌；卵巢癌；睪丸癌；大腸癌；子宮內(nèi)膜癌；前列腺癌；子宮癌；動脈粥樣硬化；阿耳茨海默氏?。谎装Y包括炎性腸病、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏??；風濕病包括類風濕性關節(jié)炎；痤瘡；脫發(fā)包括男性脫發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬和與氧化劑反應有關的疾病包括癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎、陽光誘導的皮膚損傷或白內(nèi)障方面具有特別的作用和效力。
一方面，本發(fā)明提供了治療、預防、改善、防御、和/或防治絕經(jīng)綜合癥包括熱潮紅、焦慮、和抑郁癥、情緒不穩(wěn)、盜汗、頭痛、和尿失禁；骨質(zhì)疏松癥；經(jīng)前期綜合癥包括流質(zhì)潴留、周期性乳腺痛、和痛經(jīng)；Reynaud綜合癥；Reynaud現(xiàn)象；伯格氏??；冠狀動脈痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；乳癌；子宮癌；卵巢癌；睪丸癌；大腸癌；子宮內(nèi)膜癌；前列腺癌；子宮癌；動脈粥樣硬化；阿耳茨海默氏??；炎癥包括炎性腸病、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏病；風濕病包括類風濕性關節(jié)炎；痤瘡；脫發(fā)包括男性脫發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬和與氧化劑反應有關的疾病包括癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎、陽光誘導的皮膚損傷或白內(nèi)障的方法，其中包括將有效治療劑量的一種或多種通式I的化合物，可單獨或與一種或多種可藥用載體和/或賦形劑一起對受治療者給藥。
其中R1、R2、Z、W、A和B同前所定義。
優(yōu)選一種或多種結(jié)構式1-19的化合物用于治療、預防、改善絕經(jīng)綜合癥包括熱潮紅、焦慮、和抑郁癥、情緒不穩(wěn)、盜汗、頭痛、和尿失禁；骨質(zhì)疏松癥；經(jīng)前期綜合癥包括流質(zhì)潴留、周期性乳腺痛、和痛經(jīng)；Reynaud綜合癥；Reynaud現(xiàn)象；伯格氏??；冠狀動脈痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；乳癌；子宮癌；卵巢癌；睪丸癌；大腸癌；子宮內(nèi)膜癌；前列腺癌；子宮癌；動脈粥樣硬化；阿耳茨海默氏病；炎癥包括炎性腸病、潰瘍性結(jié)膜炎、克羅恩氏?。伙L濕病包括類風濕性關節(jié)炎；痤瘡；脫發(fā)包括男性脫發(fā)(遺傳性脫發(fā))；牛皮癬和與氧化劑反應有關的疾病包括癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎、陽光誘導的皮膚損傷或白內(nèi)障(為方便起見，下文稱為“適應癥”)。癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎、陽光誘導的皮膚損傷或白內(nèi)障通常被認為與氧化劑應激反應有關。本發(fā)明包括治療與氧化劑應激反應有關的疾病。
本發(fā)明的第二個方面是通式I的化合物在制造用于治療、改善、防御、預防、和/或防治一種或多種所說的適應癥的藥物中的用途。特別優(yōu)選的是，使用一種或多種結(jié)構式1-19的化合物來治療、預防、改善、防御、和/或防治所說的適應癥。
本發(fā)明的第三個方面是一種或多種通式I的化合物在治療、改善、防御、預防、和/或防治一種或多種這些適應癥中的用途。結(jié)構式1-19的化合物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的第四個方面包括一種用于治療、預防、改善、防御和/或防治所說的適應癥的治療劑，其中既可以僅含有一種或多種通式I的化合物，也可以同時含有一種或多種載體或賦形劑。結(jié)構式1-19的化合物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的第五個方面涉及一種治療組合物，其中含有一種或多種通式I的化合物和一種或多種藥用載體和/或賦形劑。組合物優(yōu)選含有一種或多種結(jié)構式1-19的化合物。
本發(fā)明的第六個方面涉及一種飲料或食品，其中含有一種或多種通式I的化合物。優(yōu)選食品中含有一種或多種結(jié)構式1-19的化合物。
本發(fā)明的第七個方面涉及一種微生物培養(yǎng)物或含有一種或多種微生物株的食品，其中的微生物能產(chǎn)生一種或多種通式I的化合物。所說的微生物優(yōu)選能產(chǎn)生一種或多種結(jié)構式1-19的化合物。
本發(fā)明的第八個方面涉及一種或多種微生物，其能產(chǎn)生一種或多種通式I的化合物。微生物優(yōu)選是一種純培養(yǎng)物，所述的培養(yǎng)物可以與其它能產(chǎn)生通式I化合物的一種或多種培養(yǎng)物混合和/或用其接種。通式I的化合物優(yōu)選選自一種或多種結(jié)構式1-19的化合物。
本發(fā)明進一步涉及通式I的化合物。所說的化合物優(yōu)選包含結(jié)構式1-19的化合物。
本發(fā)明中的化合物特別適用于治療與雌激素作用、雄激素作用、血管舒張(vasolidatory)和痙攣作用、炎性作用和氧化作用有關或由其導致的疾病。
在本發(fā)明中，通式I的化合物進行治療所需的劑量與許多因素有關，包括具體應用、所用化合物的性質(zhì)、進行治療的疾病的狀態(tài)、給藥方式和病人的狀況。通常，每個病人給藥的日劑量是0.1mg-2g；典型的日劑量是0.5mg-1g；優(yōu)選50mg-200mg。
通式I的化合物可以以常規(guī)方式和劑量使用。例如，見Goodman andGilman，治療的藥理學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics，1299)(第7版，1985)。所用的具體劑量與進行治療的疾病的狀態(tài)、受治療者的狀況、給藥途徑以及其它如上所述的已知因素有關。
制備用于治療所說的適應癥的藥物組合物，是將通式I的化合物(為方便起見，下文稱為“活性化合物”)與一種或多種本領域所熟知的可藥用或可獸藥用載體和/或賦形劑混合。
當然，載體必須是藥物可接受的，也就是與制劑中的其它任何成份都相配伍，并且必須對受治療者無害。載體或賦形劑可以是固體或液體，或兩者都是，并且優(yōu)選制成化合物為一個單位劑量的制劑，例如，一種片劑，其中可以含有0.5％-59％重量比的活性化合物，或高達100％重量比的活性化合物。本發(fā)明中的制劑可以含有一種或多種活性化合物，可以使用任何熟知的藥學技術來制備，基本上包括將組分混合，可選擇地包括一種或多種輔助成分。
本發(fā)明中的制劑包括適于口服、直腸、眼內(nèi)、口腔(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、靜脈內(nèi))和透皮給藥的制劑，雖然在任何具體的病例中，最適合的給藥途徑與所治療的疾病的特性和嚴重程度以及所用特定活性化合物的性質(zhì)有關。
適于口服給藥的制劑可以制成單個的單位，例如膠囊、扁囊劑、錠劑、或片劑，其中每一單位中含有預定劑量的活性化合物；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液或懸浮液；水包油乳液或油包水乳液。這些制劑可以用合適的藥物學方法制備，其中包括將活性化合物與合適的載體(可能含有一種或多種如上所述的輔助成分)混合這一步驟。通常，本發(fā)明中的制劑是這樣制備的，將活性化合物與液體或分散的很細的固體載體或既與液體又與固體載體均勻而緊密地混合，然后，如果需要的話，將得到的混合物定形，例如制成一個單位劑量形式的制劑。例如，片劑可以通過將含有活性化合物的粉末或顆粒壓片或鑄模制備到，其中所述的粉末或顆粒中可選擇地含有一種或多種輔助成分。壓片可以通過將自由流動的化合物例如粉末或顆粒在合適的機器中壓制而成，其中所述的粉末或顆粒中可選擇地混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑。模制片可以通過將用惰性液體粘合劑潤濕的粉末狀化合物在合適的機器中鑄模來制備。
適于口腔(舌下)給藥的制劑包括活性化合物存在于調(diào)味基質(zhì)中的錠劑，調(diào)味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；活性化合物存在于惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的軟錠劑。
本發(fā)明中適于腸胃外給藥的組合物通常包含活性化合物的無菌含水制劑，制劑優(yōu)選與打算接受給藥者的血液等滲。雖然也可以通過皮下、肌內(nèi)、或真皮內(nèi)注射來達到給藥效果，但是這些制劑優(yōu)選靜脈給藥。通常，可以通過將活性化合物與水或甘氨酸緩沖液混合，然后將得到的溶液滅菌并且調(diào)到與血液等滲來制備這些制劑。根據(jù)本發(fā)明的注射制劑通常含有0.1％-60％w/w的活性化合物，并且以0.1ml/min/kg的速度給藥。
適于直腸給藥的制劑優(yōu)選制成含有單位劑量的栓劑。這些栓劑可以通過將活性化合物與一種或幾種常規(guī)固體載體，例如椰子油混合，然后將得到的混合物定形來制備。
適于對皮膚局部給藥的制劑或組合物優(yōu)選制成軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠、或油劑?？墒褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇、和其兩種或多種的組合物?；钚曰衔锏臐舛韧ǔＪ?.1％-0.5％w/w，例如0.5％-2％w/w。這些組合物的實例包括皮膚用化妝品乳膏。
適于透皮給藥的制劑可以制成單個的貼劑，其適于與受藥者的表皮長時間緊密地接觸。這種貼劑可適當?shù)睾凶鳛榫彌_水溶液的活性化合物，例如，所說的活性化合物在這種緩沖水溶液中的濃度是0.1M-0.2M。
適于透皮給藥的制劑也可以通過離子電滲療法釋放活性化合物(見，例如，藥理學研究(Pharmaceutical Research)3(6)，318(1986))，并且典型的使用形式是活性化合物任選的緩沖水溶液。合適的制劑中包含檸檬酸鹽或bis/tris緩沖液(PH6)或乙醇/水，并且含有0.1M-0.2M的活性成份。
活性化合物可以以食品的形式提供，例如以加入、混合、包衣、結(jié)合或其它途徑加到食品中去。術語食品是指從最廣義上講，包括液體食品，例如包括乳制品在內(nèi)的飲料，和其它食品，例如健康條狀食品、甜點等。含有本發(fā)明化合物的食品能依據(jù)標準方法容易地制備。
本發(fā)明的化合物具有有效的抗氧化劑活性，因此能廣泛地應用于藥學和獸藥學、化妝品例如能防止皮膚衰老的護膚乳膏、防曬劑、食品、健康飲料、洗發(fā)劑以及類似物中。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物與維生素E能互相協(xié)同作用以保護脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和其它生物分子不被氧化。相應地，本發(fā)明進一步提供了一種組合物，其中含有一種或多種通式I的化合物、維生素E、和可選擇地含有藥物、獸藥或化妝品可接受載體和/或賦形劑。
治療方法、用途和組合物可以是對人或動物進行給藥，所說的動物是，例如寵物和家養(yǎng)動物(例如狗和貓)、鳥(例如小雞、火雞、鴨子)、家畜(例如牛、綿羊、豬和山羊)等。
通式I的化合物可以按照下面的步驟制備A.將黃豆苷原、金雀異黃素或其衍生物用吸附在碳酸鈣上的鈀氫化，反應式如下 其中A’代表H或R1，R1、R8、R11和X同前所定義?；衔?、3、4、5、6和7可以用這種方法制備?；衔?-7是化合物2-4的烯醇式。
B.將黃豆苷原和黃豆苷原衍生物用氫硼化鈉還原，反應式如下 其中R9和X同前所定義?；衔?可以用這種方法制備。
C.將黃豆苷原和黃豆苷原衍生物用吸附在炭上的鈀作為催化劑氫化。

其中R11和R12同前所定義?；衔?0可以用這種方法制備。
D.將間苯二酚或其衍生物?；?，然后用溴化鋰脫氫 化合物11和14可以用這種方法制備?；衔?2可以用相似的方法制備。
E.將1、3和5三取代苯用4-羥基苯基異丙酸或其衍生物?；?。
其中R13和R15同前所定義?；衔?5和16可以用這種方法制備。
F.結(jié)構式17、18和19的化合物可以依據(jù)下面的反應方案制備。


其中R11、R17和R18同前所定義。
G.將人尿用高效液相色譜法分離/尿的高效液相色譜餾份/將細菌培養(yǎng)物的上清液用氣液色譜法分離以得到純的結(jié)構式1-19的化合物。產(chǎn)物用質(zhì)譜法鑒定。結(jié)構式1-19的化合物可以使用Joannou et al(1995)甾體化合物生物化學分子生物學雜志(j.Steroid.Biochem.Molec.Biol.)54，167-184中的方法純化，在此引入作為參考。
本發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)，異黃酮在身體分泌物中的存在，更具體地說，異黃酮代謝物在受治療者尿中的存在，與特定的治療反應、醫(yī)療狀態(tài)、或缺乏特定的醫(yī)療狀態(tài)有關。確定由人體分泌的不同異黃酮的特定生物指紋，可使治療方法能夠被執(zhí)行。
下面將用非限制性的實施例來描述本發(fā)明的實施方案。
實施例1黃豆苷原和金雀異黃素依據(jù)Wahala的方法(芬蘭化學通訊(Finnish Chem.Lett.)1989，16，79)，用三氟化硼合乙醚作為催化劑，使間苯二酚和4-羥基-苯乙酸發(fā)生Friedel-Crafts?；磻艿玫近S豆苷原，然后用DMF和甲磺酰氯處理，得到72％的產(chǎn)率。雖然金雀異黃素從商業(yè)上可得到，但是非常昂貴。然而，它能用與制備黃豆苷原相同的方法合成，其中用1，3，5-三羥基苯代替間苯二酚。
其中當R代表H時，產(chǎn)物是黃豆苷原，當R代表OH時，產(chǎn)物是金雀異黃素。
二氫黃豆苷原和二氫金雀異黃素(各自為化合物2和3)用吸附在碳酸鈣上的鈀作為催化劑來氫化黃豆苷原和金雀異黃素，以很好的產(chǎn)率得到了二氫黃豆苷原和二氫金雀異黃素。
其中當R代表H時，產(chǎn)物是二氫黃豆苷原，當R代表OH時，產(chǎn)物是二氫金雀異黃素。
四氫黃豆苷原(化合物8)用硼氫化鈉還原黃豆苷原，得到了四氫黃豆苷原。
牛尿酚衍生物(化合物10)牛尿酚衍生物是通過用吸附在炭上的鈀作為催化劑來氫化黃豆苷原衍生物得到的(芬蘭化學通訊(Finnish Chem.Lett.)1989，16，79)。
6-羥基-O-去甲安哥拉紫檀素(化合物14)將4-羥基苯基異丙酸用1，3，5-三羥基苯?；?，得到了6-羥基-O-去甲安哥拉紫檀素。
2-去氫-O-去甲安哥拉紫檀素(化合物11)如下面的反應式所示，將間苯二酚酰化，然后氫化就得到了去氫-O-去甲安哥拉紫檀素。
結(jié)構式17、18和19的化合物用如下的方法制備化合物17 結(jié)構式17的化合物是依據(jù)下面的反應方案制備的
其中R11、R17和R18同前所定義。
如上所示，吲哚I-2是依據(jù)Black等人(澳大利亞化學雜志(Aust.J.Chem.)33(1980)343-350頁)的方法制備的，在此引入作為參考。
吲哚I-4是通過Vilsmeier反應制備的。當3-位C上具有吸電子基團時，與2-位C相比，親電性攻擊優(yōu)選發(fā)生在7-位C上。吲哚I-4的醛基通過與格氏試劑I-3進行親核加成而生成仲醇，然后被MnO2氧化成酮I-5，再在弱堿中生成結(jié)構式17的化合物。
化合物18 結(jié)構式18的化合物是依據(jù)下面的反應方案制備的
其中R24、R25和R26同前所定義。
吲哚I-4中的7-醛基與格氏試劑I-5進行親核加成生成醇I-6，醇I-6被MnO2氧化生成結(jié)構式18的化合物。
化合物19 結(jié)構式19的化合物是依據(jù)下面的反應方案制備的 其中R11、R17和R18同前所定義。
實施例2
包含氮和硫原子的雜環(huán)系統(tǒng)是依據(jù)下面的反應方案合成的 其中R’代表H或-OC1-10烷基，R”代表OH或-OC1-10烷基，R代表H或-OC1-10烷基。
其中R’、R”和R同前所定義。
實施例31合成ODMA(O-去甲安哥拉紫檀素2，4，4’-三羥苯基-α-甲基二苯乙酮)?；衔?3。
1.12-(對甲氧苯基)丙酸將對甲氧苯基乙基酮(2.39g，14.5mmol)、90％醋酸鉛(IV)(6.45g，14.5mmol)、原甲酸三乙酯(15ml)和70％高氯酸(1.2ml，29mmol)的混合物在55℃加熱18小時。把混合物冷卻，在減壓條件下將原甲酸三乙酯除去。將剩余物溶解在CHCl3中，剩余沉淀過濾除去。然后用水洗滌CHCl3溶液，再蒸發(fā)得到粗制的酯。將粗制的酯產(chǎn)物溶解在10％KOH1∶1水∶甲醇溶液中，然后加熱回流3小時。冷卻后，將甲醇通過減壓蒸發(fā)除去，然后用乙醚(3×25ml)洗滌水溶液。把水溶液用2N H2SO4酸化，再用乙醚(3×25ml)洗滌。將第二次乙醚洗滌級份合并，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得到丙酸(1.66g，63％)。
1.22，4，4’-三甲氧基-α-甲基二苯乙酮將2-(對甲氧苯基)丙酸(0.39g，4mmol)和1，3-二甲氧基苯(0.5g，0.5ml，4mmol)在多磷酸(PPA)(10g)中混合，反應混合物在75℃、機械攪拌條件下加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，再進一步機械攪拌12小時。用冰水結(jié)束反應，用CHCl3(3×25ml)萃取產(chǎn)物。將CHCl3層干燥(Na2SO4)，然后在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法(洗脫劑7∶2 CH2Cl2∶Et OAc)純化，得到純的2，4，4’-三甲氧基-α-甲基二苯乙酮(0.68g，58％)。

1.32，4，4’-三羥苯基-α-甲基二苯乙酮(O-去甲安哥拉紫檀素或ODMA)將2，4，4’-三甲氧基-α-甲基二苯乙酮(0.312g，1.04mmol)溶于干燥的CH2Cl2(10ml)中。向此溶液中緩慢地加入5當量的1.0M BBr3己烷溶液(1.3g，5.2ml，5.2mmol)，反應混合物在通入氮氣、室溫條件下攪拌6天。用冰水結(jié)束反應，攪拌1小時后用乙醚(3×25ml)萃取產(chǎn)物。將乙醚層干燥(Na2SO4)，然后在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法(洗脫劑7∶1 CH2Cl2∶EtOAc)純化，得到純的2，4，4’-三羥苯基-α-甲基二苯乙酮(0.68g，58％)。
2合成4’甲氧基6-OH-ODMA(4’甲氧基6-OH-O-去甲安哥拉紫檀素2，4，6，4’-四羥苯基-α-甲基二苯乙酮)2.1用POCl3與間苯三酚和對甲氧基苯丙酸合成將2-(對甲氧苯基)丙酸(0.1g，0.55mmol)和1.1當量的1，3，5-三羥基苯(間苯三酚)(0.077g，0.61mmol)溶于干燥的四氫呋喃(THF)(2ml)中。把新蒸餾的POCl3(1.0ml)加入到此溶液中，反應混合物在室溫下攪拌4天。用冰水結(jié)束反應，用乙醚(3×10ml)萃取產(chǎn)物。將乙醚層干燥(Na2SO4)，然后在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法(洗脫劑7∶2 CH2Cl2∶Et OAc)純化，得到兩種產(chǎn)物，即酯(1)和所要的4’甲氧基6-OH-ODMA(2)。

3二氫黃豆苷原(化合物1)的合成3.1 黃豆苷原(Daidzein)的合成 在通入氮氣條件下，將間苯二酚(29mmol)和4-羥基苯乙酸(29mmol)溶于新蒸餾的三氟化硼合乙醚(20mol當量)中。得到的混合物在70℃、攪拌狀態(tài)下加熱過夜。反應用TLC(80％Et2O/己烷)監(jiān)視。將得到的混合物冷卻至室溫，然后滴加N，N-二甲基甲酰胺(46.2ml)。將混合物再加熱至50℃30分鐘。然后滴加甲磺酰氯(7ml溶于10mlDMF)，把得到的混合物在60℃-70℃加熱，直到LC(80％Et2O/己烷)表明反應已經(jīng)結(jié)束，約需10小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入400ml冰水中。把沉淀過濾。收集濾液并且干燥。將粗產(chǎn)物在94％乙醇(含水)中重結(jié)晶，得到了相當純的黃豆苷原(3g)，產(chǎn)率為44％。
3.2 二氫黃豆苷原的合成
將10％Pd/C(0.657g)小心地加入黃豆苷原(0.657g，2.58mmol)甲醇溶液(60ml)中，然后加入甲酸銨(0.652g，10.3mmol)。把混合物加熱到50℃-60℃并且在此溫度下攪拌1小時。反應用TLC(CH2Cl2/EtOAc＝7∶2或70％Et2O/己烷)和GC監(jiān)視。反應完全后，將Pd/C過濾除去并且把濾液濃縮，得到的主產(chǎn)物是二氫黃豆苷原的粗產(chǎn)物(0.558g)，副產(chǎn)物是四氫黃豆苷原的反/順式異構體。用標準方法將二氫黃豆苷原純化。
也可以使用其它制備二氫黃豆苷原的方法，例如Jain，A.C.和Mehta美國化學會志(A.，J.Chem.Soc.)Perkin Trans.1，1986，215中的方法。
4四氫黃豆苷原反/順式異構體(化合物8)的合成4-1 四氫黃豆苷原反/順式異構體的合成 4-2 四氫黃豆苷原反/順式異構體的合成 將二氫黃豆苷原(0.001g，0.004mmol)溶于200L二噁烷和40L水中。加入硼氫化鈉(0.002g，0.053mmol)，將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。用一滴醋酸中和過量的硼氫化鈉，混合物通入氮氣蒸發(fā)至干燥。將剩余物用EtOAc提取，有機層用水洗滌并且蒸發(fā)至干燥。氣相色譜表明大多數(shù)二氫黃豆苷原已經(jīng)轉(zhuǎn)化成通過GC-MS[M+384.(G.E.Joannou，G.E.Kelly，A.Y.Reeder，M.Waring和C.Nelson.甾體生物化學分子生物學雜志(J.Steroid.Biochem.Molec.Biol.)Vol.54，No3/4，167-184頁，1995)]所證實的四氫黃豆苷原。也可以用硼氫化鈉二噁烷/水(5∶1)將二氫黃豆苷原還原來合成四氫黃豆苷原(參見G.E.Joannou，G.E.Kelly，A.Y.Reeder，M.Waring和C.Nelson. 甾體生物化學分子生物學雜志(J.Steroid.Biochem.Molec.Biol.)Vol.54，No 3/4，167-184頁，1995)。
5去氫牛尿酚的合成(化合物10) 將四氫黃豆苷原混合物(0.02336g)懸浮在干燥的苯(5ml)中，加入對甲苯磺酸(0.0487g)。將得到的混合物在95℃加熱35分鐘，然后將苯蒸發(fā)掉，用HPLC(MeOH/H2O＝60∶40)純化粗產(chǎn)物，得到了去氫牛尿酚和牛尿酚。用H NMR、GS-MS和高分辨率MS證實了去氫牛尿酚的生成。
6二氫金雀異黃素(化合物2和5)的合成 將金雀異黃素(Genistein)(Sigma公司，0.0023g，0.0085mmol)溶于EtOH(2ml)中，在攪拌狀態(tài)下加入10％Pd/C(0.0023g)和甲酸銨(0.0027g，0.043mmol)。把得到的混合物攪拌過夜。GC表明所有的起始原料都已轉(zhuǎn)化成通過GC、GC-MS和NMR數(shù)據(jù)所確認的二氫金雀異黃素。還原產(chǎn)物用HPLC純化。
實施例4如Kelly等人在臨床化學動態(tài)(Clinica Chemica Act)(1993)9-22中所描述的方法那樣，將志愿者的尿用氣相色譜-質(zhì)譜法(GC-MS)法篩析，在此引入此文獻以作參考。選擇那些尿中含有超過0.5μm并且通常為2.5-50m或更多的個體來進行進一步的實驗。從那些個體中獲得糞便樣本，使用標準的糞便培養(yǎng)條件來得到微生物培養(yǎng)物。使用GC-MS檢測能分泌感興趣化合物的生物體。分離能分泌每一種結(jié)構式1-19化合物至少50μg的生物體。將這些生物體進行微生物發(fā)酵以生產(chǎn)結(jié)構式1-19的化合物。當生物體是選自乳酸桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌、擬桿菌屬、白色念珠菌和其它酵母、厭氧球菌、瘤胃球菌屬、真細菌、消化鏈球菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、雙歧桿菌、消化球菌屬、鏈球菌屬和/或厭氧鏈球菌屬、格蘭氏陰性兼性菌、梭形桿菌屬時，它們可直接用于食品組合物例如乳制品中以生產(chǎn)結(jié)構式1-19的化合物。
實施例5將結(jié)構式1-19的化合物與大豆粉基質(zhì)(可從可食用加強蛋白StMarys，Australia獲得的脫脂大豆粉)混合以制備治療制劑。
制備含有40mg-200mg活性化合物的一系列藥物制劑。
為了實現(xiàn)本實施例的目的，以上面提到的大豆粉或不含膽固醇的酸乳為基質(zhì)，制備含有200mg每一種結(jié)構式1-19的活性化合物的明膠膠囊和片劑。
實施例6A.治療血管疾病-絕經(jīng)綜合癥、熱潮紅、高血壓、動脈粥樣硬化和男性陽萎用大鼠主動脈環(huán)進行的血管反應性實驗通常被認為能直接預測候選化合物治療上述血管疾病的生物學效果(Karapapanis，S.等人(1994)Heptology)。根據(jù)Karapapanis的方法(如上)，在血管收縮劑去甲腎上腺素存在的情況下，測定在主動脈環(huán)中對限制劑反應的抑制作用。二氫黃豆苷原(化合物1)、二氫金雀異黃素(化合物2和5)、四氫黃豆苷原(化合物8)、ODMA(化合物13)和牛尿酚(化合物10)都表現(xiàn)出了有效的對去甲腎上腺素反應的抑制作用，也就是說，它們能抑制血管收縮劑的反應。
接下來的臨床實驗是用來證實這些化合物在治療上述疾病方面的治療價值。
B治療激素應答癌-治療與激素有關的癌，包括乳房癌、卵巢癌、睪丸癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌使用特征很明確的人應答癌細胞系K562和HL60測定本發(fā)明中的化合物抑制激素應答癌細胞生長的活性?？拱┖Y分試驗測定了對細胞增殖的抑制，這種抑制導致終未分化細胞的死亡。細胞死亡是由于編程性細胞死亡或壞死，ODMA(化合物13)和牛尿酚(化合物10)或有效的抑制劑抑制了細胞系K563和HL60的生長，因此從此結(jié)果中能直接預測出這些化合物能抑制與激素有關的癌例如上面提及的癌的生長。四氫黃豆苷原(化合物8)表現(xiàn)出很強的抑制細胞系HL60的作用。
接下來的臨床實驗是用來證實這些化合物在治療上述疾病方面的治療價值。
C與癌癥治療有關的抗氧化劑實驗；與膽固醇氧化有關的疾病，例如動脈粥樣硬化血管病；心肌梗塞、中風、心臟??；關節(jié)炎和白內(nèi)障已經(jīng)有許多研究表明，具有抗氧化劑活性的化合物能用于治療上面所述的疾病(見例如McLaughlan等人(1995)生物化學協(xié)會會報(Biochem.Soc.Trans.)23(2)2575；和van’t Veer等人(1996)癌癥流行病生物標記物進展(Cander Epidemiol Biomarkers Prev.)5(6)441-7)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗氧化劑活性。
四氫黃豆苷原(化合物8)和去氫牛尿酚(化合物10)是非常有效的抗氧化劑。下面進行與這些化合物有關的測試1.LDL抗氧化測試-此項測試是測定化合物直接清除自由基或螯合過渡金屬元素的能力。在同樣條件下，與作為陽性對照的抗壞血酸鹽相比，滯后時間越長，化合物抗氧化活性就越強。這些測試是依據(jù)Esterbauer等人Free.Rad.Res.Coms.(1989)6，67-75中的方法進行的。簡言之，將LDL(0.25mg/ml)與10μm活性化合物以及4μm Cu++一起培養(yǎng)，通過HPLC分析來測定LDL的氧化情況。測定結(jié)果如下樣本滯后時間-分鐘比對照增加的％對照20抗壞血酸鹽 50 150四氫黃豆苷原＞140＞600去氫牛尿酚 ＞140＞600這項重要發(fā)現(xiàn)表明，四氫黃豆苷原和去氫牛尿酚是非常有效的抗氧化劑，并且因此被認為可以有效地治療癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎、陽光誘導的皮膚損傷或白內(nèi)障、以及其它由氧化性損傷導致的疾病。
2.氧化還原測試-此項測試是測定在存在維生素E的條件下，化合物防止LDL脂質(zhì)氧化的能力。本項測試是一種生理測試，維生素E(α-生育酚)與LDL一起存在于血流中，并且LDL氧化被認為是造成動脈粥樣硬化的主要因素之一。測得值越小，氧化還原活性就越高。高的氧化還原活性表示化合物能與α-生育酚在LDL中相互作用，也許是通過還原α-生育酚自由基而相互作用的。本項測試間接地測定了化合物與α-生育酚在正經(jīng)受緩和而化學控制的氧化作用的人LDL中協(xié)同作用的能力。氧化作用是通過當內(nèi)源性α-生育酚消耗了20％時，測定膽甾醇酯氫過氧化物的積聚量來評價的。使用丁基羥基甲苯(BHT 10μm)作為陽性對照。氧化還原指標是這樣測定的存在測試樣本時LDL的相對氧化程度除以測試化合物不存在時LDL的相對氧化程度?；钚曰衔锸寡趸€原指標降低。測試是依據(jù)Bowry，V.W.等人(1995)生化雜志(J.Bio.Chem.)270(11)5756-5763中的方法進行的。這些測試表明化合物1-19能與維生素E協(xié)同作用以防止脂質(zhì)、蛋白和其它生物物質(zhì)的氧化。
與作為陽性對照的抗氧化劑(BHT)相比， 測試結(jié)果表明，作為實例的去氫牛尿酚(化合物10)是特別優(yōu)秀的抗氧化劑，去氫牛尿酚的氧化還原指標是4.5±1.2，BHT的是6.3。
上面的測試結(jié)果表明，化合物1-19，特別是去氫牛尿酚能與維生素E協(xié)同作用以阻止氧化反應。這是一項重要的發(fā)現(xiàn)，因為在以前維生素E已經(jīng)被認為具有與促進氧化相反的活性并且能減少脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化。含有一種或多種化合物1-19和維生素E的組合物可以用來治療癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎、陽光誘導的皮膚損傷或白內(nèi)障、以及其它能用抗氧化劑治療的適應癥。
3.與α-生育酚(TRAA)的協(xié)同作用-本項測試直接評定了測試樣本在氯化十六烷基三甲銨(HTAC)或SDS分子團中減少α-生育酚自由基的能力。使用抗壞血酸鹽作為陽性對照。以存在測試樣本時α-生育酚自由基的相對衰減速度常數(shù)除以不存在測試樣本時α-生育酚自由基的相對衰減速度常數(shù)來表示測定結(jié)果。TRAA接近單體被認為具有很差的協(xié)同活性，而活性化合物的測定值很高，這是因為它們與α-生育酚混合后能立即將其自由基清除掉。
測試是依據(jù)Witting等人(1996)脂質(zhì)研究雜志(J.Lipid Res.，)37，853-867中的方法進行的。這些測試結(jié)果表明化合物1-19，特別是去氫牛尿酚(化合物10)，二氫黃豆苷原和二氫金雀異黃素能與α-生育酚相互協(xié)同作用。
4.LDL受體實驗-治療動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風和高血壓。本項實驗將證實向上調(diào)節(jié)LDL受體的化合物能使循環(huán)中的LDL減少，并且因此能減少動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風和高血壓的發(fā)病可能。依據(jù)Stephan Z.F.和Yurachek，E.C.(1993)脂質(zhì)研究雜志(J.LipidRes.，)34，325-330中的方法進行測定，結(jié)果表明結(jié)構式1-19的化合物能有效地增加肝細胞對LDL的攝取，這直接預示著人血流中循環(huán)的LDL會減少。ODMA和牛尿酚在這方面表現(xiàn)出了特別好的活性。
實施例7治療痤瘡一個自青春期以來就生長痤瘡的18歲女孩，對避孕藥丸或局部用乳膏沒有任何反應，并且出于安全原因拒絕使用異維生素A酸(Roacutane)，用大豆異黃酮提取物對她給藥，所述的提取物中含有金雀異黃素、黃豆苷原、芒柄花黃素和雞豆黃素A，如通過尿分析所證實的那樣，它們轉(zhuǎn)變成其代謝物，即化合物1、2、5、8、10、11、13和14。每天給藥40mg，每天給藥2次，2周內(nèi)痤瘡癥狀、顏色和一般外觀有了顯著的改善。
一個自青春期以來就生長痤瘡的40歲男子，對局部用乳膏沒有任何反應，并且出于安全原因拒絕使用異維生素A酸，用如前面所描述的大豆異黃酮提取物給藥。如通過尿分析所證實的那樣，這些異黃酮轉(zhuǎn)變成其代謝物，即化合物1、2、5、8、10、11、13和14。出乎意料的是，他報告說在2周內(nèi)他的痤瘡有了戲劇性的改善，起了在約20年中從來沒有觀察到的變化。
隨后的臨床實驗已經(jīng)證實了上述化合物在治療痤瘡方面的治療價值。
接下來的臨床實驗是用來證實上述化合物在治療上述疾病方面的治療價值。
實施例8將異黃酮提取物以16mg的日劑量對一個患有前列腺癌的67歲老年男子給藥，所述的異黃酮提取物是從紅花草中提取的，其中含有金雀異黃素、黃豆苷原、芒柄花黃素和雞豆黃素A。接下來進行前列腺癌手術以后，針對提取的前列腺組織的病理報告表明，編程性細胞死亡發(fā)生率增加了(Stephens，F(xiàn).O.(1997)澳大利亞醫(yī)學聯(lián)盟雜志(J.Aus.Med.Assoc.167，3，138-140))。對此病人的尿樣進行的分析表明其中含有前面提及的代謝物，這表示這些化合物與此病人的病情改善有關，因為前列腺切除部分有變性變化，尤其編程性細胞死亡作用表示雄激素喪失和對雌激素治療有反應。
實施例9用一組病人進行實驗，其中包括具有乳癌病史的婦女(已經(jīng)進行過手術或輻射治療，或兩種治療都已進行過)和具有很強的乳癌家族連續(xù)性的婦女，也就是說，她們的母親或同胞已經(jīng)患過乳癌。這項實驗是測定將化合物1-19每天通過皮膚貼劑透皮給藥是否能防止乳癌發(fā)生或能防止接受癌治療后的癌轉(zhuǎn)移。
制備的貼劑中含有能迅速透皮吸收的親脂性載體乳膏。這種乳膏包括一種含有甘油和花生油的甘油冷膏。將從結(jié)構式1-19的任一個化合物中選擇的活性化合物與親脂性乳膏混合，使每一片貼劑中包含10mg-100mg活性化合物。每天將這種貼劑貼在皮膚上，并且能快速吸收。兩個小時后拿掉貼劑。非彼即此，這種貼劑也可以每天貼很長時間。
經(jīng)過一年的實驗周期后，發(fā)現(xiàn)這組高危病人沒有表現(xiàn)出任何乳癌或其它癌轉(zhuǎn)移的跡象。
在另外相似的一組高危病人中也顯示了這種治療的有效性。將化合物11、13和14用與上面相同的方式和劑量對病人透皮給藥。經(jīng)過6個月的實驗周期后觀察到了相同的有益結(jié)果。
實施例10用一組正患有良性前列腺肥大(BPH)和不同程度前列腺癌的病人進行實驗來測定結(jié)構式1-19的化合物給藥的效果。給藥方案與實施例3相同，包括每天服用一粒含有200mg活性化合物的明膠膠囊。實驗發(fā)現(xiàn)相關的癌標記物(PAS，前列腺特異抗原)生成的速度有了顯著下降。癌腫塊又一次表現(xiàn)出退化，或表現(xiàn)為沒有進一步生長。在另一個實驗中，一個患有BPH的45歲男子具有尿路梗阻和尿頻癥狀。每日服用40mg紅花草異黃酮提取物后，癥狀消失。尿樣分析表明尿中含有上述的代謝物。
給一個患有晚期腸癌的病人每日靜脈注射2g溶于無菌生理鹽水的結(jié)構式14的化合物，治療3周。病人的疼痛和不適顯著降低，并且也觀察到了癌標記物的減少。在治療期間癌腫塊的生長也被抑制。
用與治療上面的病人相同的手段治療另一個患有相同疾病的病人，只是2g的活性化合物是通過快速濃注的方式給藥。得到的結(jié)果與上面一段中描述的一樣。
在另外的一系列實驗中，患有晚期腸癌的病人每日快速濃注(靜脈內(nèi)或肌內(nèi))2g一種選自結(jié)構式1-19的化合物。實驗周期過后，結(jié)果表明疼痛和不適有顯著降低。血液分析表明癌腫塊標記物(癌胚胎抗原(CEA))減少了，并且癌腫塊生長速度下降了。
實施例11用患有男性脫發(fā)的病人進行實驗。每一受試者每天在頭皮上涂有含有50mg活性化合物的惰性藥用凝膠。一個月的實驗周期過后，在治療區(qū)域觀察到淺色的短絨毛或頭發(fā)殘茬。本項實驗表明這些化合物能有效地治療脫發(fā)，并且通過長期敷用可以使頭發(fā)再生。
在本說明書中，除非上下文需要，否則術語“包含”，或其變化例如“含有”或術語“包括”或其變化，是指其包含規(guī)定的成份或組分或成份或組分的組合，但不排除任何其它成份或組分或成份或組分的組合。從這方面考慮，在對權利要求保護范圍的解釋上，將一個或多個技術特征加入到任一權利要求中的實施方案應被認為在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)，因為本發(fā)明所要求保護的必要技術特征包含在這些實施方案中。
本領域普通技術人員能認識到，除了那些特別描述的實施方案以外，本發(fā)明容許作出變化和更改。需要知道的是，本發(fā)明包括所有不超出其宗旨和保護范圍的變化和更改。本發(fā)明也包括所有在說明書所提到或指出的步驟、特征、組合物和化合物，單獨地或共同地，和兩個或多個所說的步驟或特征的所有組合。
權利要求
1.通式I的化合物用于制備治療或預防、改善、防御、和/或防治一種或多種下列適應癥的藥物的用途絕經(jīng)綜合癥包括熱潮紅、焦慮和抑郁癥、情緒不穩(wěn)、盜汗、頭痛、和尿失禁；骨質(zhì)疏松癥；經(jīng)前期綜合癥包括流質(zhì)潴留和周期性乳腺痛、和痛經(jīng)；雷納德綜合癥；雷納德現(xiàn)象；伯格氏?。还跔顒用}痙攣；偏頭痛；高血壓；良性前列腺肥大；動脈粥樣硬化；阿耳茨海默氏病；炎癥包括炎性腸病、潰瘍性結(jié)膜炎、和克羅恩氏?。伙L濕病包括類風濕性關節(jié)炎；痤瘡；脫發(fā)包括男性脫發(fā)、遺傳性脫發(fā)；牛皮癬和/或與氧化劑反應有關的疾病包括癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎、或白內(nèi)障；所述通式I的化合物為 其中Z代表H，R1代表H、或RACO，其中RA代表C1-10烷基或一種氨基酸，R2代表H、OH、或ORB，其中RB代表一種氨基酸或CORA，這里RA同前面所定義，W代表H，A代表H或OH，B選自如下3個基團， 或W代表H，A和B一起形成選自下面結(jié)構的六元環(huán)， 或W、A和B與其所相連的基團一起形成如下結(jié)構式， 或W和A與其所相連的基團一起形成如下結(jié)構式， 并且B是 其中R3代表H；CORA，其中RA同前所定義；CO2RC，其中RC是C1-10烷基；或CORB，其中RB同前所定義，R4代表H；CORD，其中RD代表H、OH、C1-10烷基或氨基酸；CO2RC，其中RC同前所定義；CORE，其中RE代表H、C1-10烷基或氨基酸；COOH；CORC，其中RC同前所定義；或CONHRE，其中RE同前所定義，R5代表H；CO2RC，其中RC同前所定義；或CORCORE，其中RC和RE同前所定義，并且當兩個R5基團連接在同一基團上時，它們可以是相同或不同的基團，R6代表H或羥基C1-10烷基，X優(yōu)選為O，但是可以為N或S，Y是 其中R7代表H或C1-10烷基。假如在通式I化合物中R1、W和Z代表HR2代表H或OHA和B一起形成一個六元環(huán) Y同前所定義并且R7代表H或OCH3，那么這些化合物是特定排除的，并且假如所述藥物是用于治療或預防絕經(jīng)綜合癥或經(jīng)前緊張綜合癥時，那么在通式I化合物中當R1代表H，W和Z代表H，并且R2代表H或OH，A和B一起形成一個六元環(huán) 或A代表OH并且B是 Y同前所定義，R7代表H時，這些化合物是特定排除的；假如所述藥物是用于治療癌癥或類風濕性關節(jié)炎時，那么在通式I化合物中當R1和W代表H，Z代表H或OCH3，并且R2代表H或OH，A和B一起形成一個六元環(huán) Y同前所定義，R4代表CO2H或CO2CH2CH3，并且R7代表H時，這些化合物是特定排除的。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其中所說的通式I化合物選自具有下面結(jié)構的化合物 其中R8代表CORD，其中RD同前所定義，R9代表CO2RC或CORE，其中RC和RE同前所定義，R10代表CORC或CORCORE，其中RC和RE同前所定義，R11代表H或OH，R12代表H；COOH；CO2RC，其中RC同前所定義；或CONHRE，其中RE同前所定義，R13代表OH；ORB，其中RB同前所定義；或CORA，其中RA同前所定義，R14代表H或CORA，其中RA同前所定義，R15代表CORA，其中RA同前所定義，R16代表H、CORB或CO2RC，其中RB和RC同前所定義，R17代表H或羥基C1-10烷基，R18代表H或C1-10烷基， 表示一個單鍵或雙鍵。
3.根據(jù)權利要求2的用途，其中所說的藥物是用于治療絕經(jīng)綜合癥、高血壓、動脈粥樣硬化、男性陽萎、經(jīng)前期綜合癥、或周期性乳腺痛的，所述藥物含有一種或多種結(jié)構式1、3、8、10、11、13或14的化合物與可藥用載體或賦形劑。
4.根據(jù)權利要求2的用途，其中所說的藥物是用于治療熱潮紅、焦慮和抑郁癥、情緒不穩(wěn)、盜汗、頭痛和尿失禁。
5.根據(jù)權利要求2的用途，其中所說的藥物是用于治療癌、心肌梗塞、中風、關節(jié)炎或白內(nèi)障，所述藥物含有一種或多種結(jié)構式1、3、8、10、13或14的化合物與可藥用載體和/或賦形劑。
6.根據(jù)權利要求2的用途，其中所述化合物為化合物10。
7.根據(jù)權利要求2的用途，其中所述化合物為化合物1、2、5、8、10、13，所述藥物可用于治療絕經(jīng)綜合癥、熱潮紅、高血壓、動脈粥樣硬化和男性陽痿。
8.根據(jù)權利要求2的用途，其中所述化合物為化合物8和10，所述藥物可用于治療動脈粥樣硬化血管病、心肌梗塞、中風、心臟病、關節(jié)炎和白內(nèi)障。
9.根據(jù)權利要求2的用途，其中所述化合物為化合物1、2、5、8、10、11、13和14，所述藥物可用于治療痤瘡。
10.一種抗氧化劑組合物，其中包含一種或多種如權利要求1或2所定義的通式I化合物和一種或多種生理和/或化妝品可接受載體和/或賦形劑。
11.一種抗氧化劑組合物，其中包含一種或多種如權利要求1所定義的通式I化合物和維生素E以及可選擇地含有可藥用載體或賦形劑。
12.根據(jù)權利要求11的抗氧化劑組合物，其中所說的一種或多種通式I化合物包含一種或多種權利要求2中定義的化合物1-19。
13.根據(jù)權利要求10的組合物，其中包括皮膚用乳膏或凝膠，所述的皮膚用乳膏或凝膠中含有一種或多種權利要求2中定義的化合物1-19。
14.根據(jù)權利要求10的組合物，其中包括一種固體劑量單位組合物，所述的固體劑量單位組合物中含有一種或多種權利要求2中定義的化合物1-19。
15.一種食品或飲料，其中含有一種或多種如權利要求1所定義的通式I化合物。
16.根據(jù)權利要求16的食品或飲料，其中所說的通式I化合物選自權利要求2中定義的化合物1-19。
全文摘要
本發(fā)明描述了治療方法、組合物和食品，其中含有通式(I)所表示的異黃酮化合物，其中各基團的定義如說明書中所述。
文檔編號A23L2/52GK1559401SQ20041004854
公開日2005年1月5日 申請日期1997年8月29日 優(yōu)先權日1996年8月30日
發(fā)明者G·E·凱里, G·E·喬那諾, G E 凱里, 喬那諾 申請人:諾沃根研究有限公司