專利名稱：新穎的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物，其包含作為活性成份的白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)藥物性(nutraceutical)”表示了同時(shí)在營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域及醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用中的有效性。因此，新穎的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物可作為食物和飲料的添加劑，也可作為藥物制劑用于腸道或非腸道應(yīng)用，所述藥物制劑可以是固體制劑，例如膠囊或藥片，或是液體制劑，例如溶液或懸浮液。從前文明顯可知，術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物”也包括含有上面指明的活性成份的食物和飲料。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物”包含如下結(jié)構(gòu)通式所包括的化合物 其中，A表示碳-碳雙鍵，其可以是順式的或反式的，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地表示氫、羥基或經(jīng)醚化或酯化的羥基。雖然符號(hào)A所指代的碳-碳雙鍵可以是順式的或反式的，但上述結(jié)構(gòu)式I應(yīng)被理解為還包括順式/反式混合物。然而，其中A是反式碳-碳雙鍵的結(jié)構(gòu)式I所示的化合物是優(yōu)選的。
經(jīng)醚化或酯化的羥基可以來(lái)自未被取代的或被取代的、直鏈或帶有支鏈的、具有1至26個(gè)碳原子的烷基，或來(lái)自未被取代的或被取代的、直鏈或帶有支鏈的、具有1至26個(gè)碳原子的脂肪族、芳烷族(araliphatic)或芳香族羧酸。經(jīng)醚化的羥基進(jìn)一步地可以是糖苷基團(tuán)，經(jīng)酯化的羥基進(jìn)一步地可以是葡糖苷酸或硫酸酯基團(tuán)。如結(jié)構(gòu)式I所示的化合物的例子是白藜蘆醇(Resveratrol，R1、R3和R5＝氫，R2、R4和R6＝羥基)；四羥反式芪(Piceatannol)(R3和R5＝氫，R1、R2、R4和R6＝羥基)以及丹葉大黃素(Rhapontigenin)(R5＝氫，R1、R3、R4和R6＝羥基，R2＝甲氧基)。本發(fā)明最基本的興趣是針對(duì)(反式)白藜蘆醇的。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“EGCG”包括(-)-表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯((-)-Epigallocatechin gallate)和/或其一種或多種衍生物(經(jīng)酯化的形式、糖苷、硫酸酯)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“多不飽和脂肪酸”(本文中業(yè)稱為PUFA)指經(jīng)酯化的(例如，作為甘油三酯或乙酯)或以游離形式存在的多不飽和脂肪酸，特別是，omega-3多不飽和脂肪酸，例如二十碳五烯酸(5，8，11，14，17-二十碳五烯酸，EPA)和二十二碳六烯酸(4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，DHA)，或者omega-6-多不飽和脂肪酸，例如γ-亞麻酸(6，9，12-十八碳三烯酸，GLA)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“維生素K”包含葉綠醌(維生素K1)，以及具有類似于維生素K1的生理活性的萘醌醇(naphthoquinol)或萘醌，特別是，維生素K2和K3。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“維生素E”是基于6-色原烷醇(6-chromal)的一組化合物，其包括外消旋維生素E(D，L-α-生育酚)或天然維生素E，以及具有維生素E生物活性的其衍生物，例如其它生育酚或生育三烯酚(tocotrienol)或羧酸酯，例如乙酸、丙酸、丁酸或琥珀酸維生素E酯。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“染料木黃酮”包括苷元(4’，5，7-三羥基異黃酮)及其衍生物，例如染料木黃酮糖苷、染料木黃酮硫酸酯、染料木黃酮葡糖苷酸。
本發(fā)明組合物的活性成份具有不同的作用機(jī)制，因而能在對(duì)上文指明的疾病的預(yù)防或治療中提供協(xié)同作用，尤其是炎癥性疾病。
炎癥性疾病是全世界最重要的健康問(wèn)題之一。炎癥通常是體內(nèi)組織對(duì)于外界物質(zhì)或有害刺激入侵宿主時(shí)產(chǎn)生的局部保護(hù)應(yīng)答。致炎癥的因素是感染源，例如細(xì)菌、病毒和寄生蟲(chóng)；物理因素，例如灼傷或輻射；化學(xué)物質(zhì)，例如毒素、藥物或工業(yè)試劑；以及免疫反應(yīng)，例如過(guò)敏或自身免疫應(yīng)答。
兩類主要的藥物，皮質(zhì)類固醇(cortiocosteroid)和非固醇類抗炎藥(NSAID)被用于治療炎癥性疾病。NSAID和皮質(zhì)類固醇主要提供對(duì)癥狀的緩解。對(duì)皮質(zhì)類固醇的使用已減少，因?yàn)槿藗儗?duì)其長(zhǎng)時(shí)期使用的副作用的擔(dān)憂加劇。NSAID屬于最廣泛使用的藥物，主要用于治療疼痛和炎癥，尤其是關(guān)節(jié)炎。但是，對(duì)上述藥物的長(zhǎng)期使用都受其嚴(yán)重的副作用所限，例如嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥、腎臟毒性或哮喘反應(yīng)。因此，人們需要一種新型的、具有較弱副作用或沒(méi)有副作用的抗炎試劑?？紤]到炎癥性疾病，特別是風(fēng)濕性紊亂的重要性，人們需要適合用于治療非急性風(fēng)濕癥的抗炎植物化學(xué)制劑?；加醒装Y性疾病的病人對(duì)于具有溫和抗炎作用而沒(méi)有較大副作用的被認(rèn)為是“天然的”治療有著特別的興趣，這種治療可用作疾病預(yù)防或輔助治療。
炎癥的特征在于疼痛、紅腫、發(fā)熱以及受影響區(qū)域最終的功能喪失。上述癥狀是免疫系統(tǒng)細(xì)胞間發(fā)生的一系列復(fù)雜相互作用的結(jié)果。細(xì)胞的反應(yīng)使得三族主要的炎癥介質(zhì)間產(chǎn)生相互作用的網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)(例如細(xì)胞因子、酶(例如蛋白酶、過(guò)氧化物酶)、主要的基礎(chǔ)蛋白質(zhì)(MPC)、粘附分子(ICAM、VCAM)，脂類介質(zhì)(例如，類二十烷、前列腺素、白細(xì)胞三烯、血小板激活因子(PAF))，活性氧類(例如，過(guò)氧化氫、超氧化物陰離子O2-、一氧化氮(NO))。但是，上述炎癥介質(zhì)中的很多也是正常細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)者。因此，炎癥反應(yīng)的缺乏將導(dǎo)致宿主受到威脅(即感染)，而過(guò)度的發(fā)炎又會(huì)導(dǎo)致若干種由上述介質(zhì)過(guò)量產(chǎn)生所部分介導(dǎo)的炎癥性疾病。對(duì)其治療需要維持過(guò)量和不足的炎癥反應(yīng)之間的平衡。具有輕微抗炎活性而作用機(jī)制又有所不同的天然產(chǎn)物例如白藜蘆醇與EGCG、染料木黃酮、維生素E、omega-3 PUFA(例如，二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)、琉璃苣油(gamma-麻酸)、維生素K之間的組合，非常有利于保持這樣的平衡。
由于炎癥介質(zhì)生物合成過(guò)度造成的急性及慢性炎癥與數(shù)種疾病相關(guān)，例如關(guān)節(jié)炎(例如骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、哮喘、炎癥性腸道疾病、炎癥性皮膚病(例如，牛皮癬、過(guò)敏性皮炎)和其它具有炎癥性質(zhì)的慢性疾病，例如動(dòng)脈硬化、心臟病、糖尿病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer’s病及其早期癥狀，例如輕微的認(rèn)知受損。
風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是慢性的關(guān)節(jié)炎癥性疾病。其特征在于滑膜發(fā)炎以及嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲入關(guān)節(jié)。隨著病程發(fā)展，炎癥導(dǎo)致滑膜增生，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下面的骨頭產(chǎn)生損害，以及隨后導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形和功能喪失。哮喘和風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分子水平上的特征在于細(xì)胞因子(cytokines)、趨化因子(chemokines)、激肽及其受體、粘附分子以及炎癥性酶(例如誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)和誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶(COX-2))的長(zhǎng)期不平衡表達(dá)。前炎癥細(xì)胞因子在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展中還扮演著重要的角色。牛皮癬是最常見(jiàn)的皮膚問(wèn)題之一，其影響1-3％的人口。炎癥性腸道疾病是用于描述潰瘍性結(jié)腸炎或Crohn’s病的通用術(shù)語(yǔ)。
動(dòng)脈硬化目前被認(rèn)為是血管壁的炎癥性疾病，而非簡(jiǎn)單的血管內(nèi)脂類堆積的過(guò)程。動(dòng)脈硬化由血管受損后的炎癥所導(dǎo)致。動(dòng)脈硬化斑塊中存在有被激活的巨噬細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的激活導(dǎo)致類二十烷和細(xì)胞因子的釋放，其與內(nèi)皮細(xì)胞受損，以及動(dòng)脈硬化斑塊的形成和最終破裂相關(guān)。最后，循環(huán)炎癥標(biāo)志，例如C反應(yīng)蛋白(CRP)、纖維蛋白原以及白細(xì)胞介素成批增長(zhǎng)，冠心病風(fēng)險(xiǎn)變高。若干項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，CRP濃度增高與冠心病和血管問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此炎癥看起來(lái)在動(dòng)脈粥樣化形成的起始和發(fā)展過(guò)程中都扮演了重要的角色。此外，2型糖尿病和肥胖是冠心病和動(dòng)脈硬化發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因子。上述情況與胰島素抵抗、氧化脅迫和炎癥相關(guān)。對(duì)動(dòng)物模型和人進(jìn)行的大量研究表明，炎癥、對(duì)胰島素不敏感性以及脂類代謝紊亂是有聯(lián)系的。炎癥介質(zhì)，例如血漿白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子alpha(TNF-α)和CRP在2型糖尿病和肥胖中都有增加。脂肪組織可以合成細(xì)胞因子，例如TNF-α和IL-6，它們能導(dǎo)致肥胖患者的炎癥。因此，抗炎試劑可以在對(duì)動(dòng)脈硬化、糖尿病和肥胖的預(yù)防和治療中發(fā)揮作用。
流行病學(xué)研究表明，服用非固醇類抗炎藥(NSAID)的人群，較之不服用NSAID的人群，結(jié)腸、直腸、胃、食道和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。在動(dòng)物模型中，NSAID顯著地減少了腫瘤的發(fā)展。在人類的乳腺、結(jié)腸、肺和胰腺癌中都已發(fā)現(xiàn)前列腺素的水平增加。此外，COX-2，也在一系列腫瘤中過(guò)量表達(dá)。因此，COX抑制劑可能可以用于癌癥預(yù)防和治療。
炎癥情況還可能與Alzheimer’s病的病理相關(guān)。在Alzheimer’s病患者的腦部發(fā)現(xiàn)了炎癥的證據(jù)。其特征在于細(xì)胞因子水平增高以及膠質(zhì)因子被激活。流行病學(xué)研究已經(jīng)表明，較之未服用NSAID的病人，服用NSAID的病人Alzheimer’s病的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)較低。NSAID的保護(hù)性作用暗示，環(huán)氧化酶可能與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。因此，炎癥介質(zhì)的過(guò)量產(chǎn)生受到抑制，可以預(yù)防和/或減緩Alzheimer’s病的病程。
因此，炎癥不僅僅與經(jīng)典的炎癥性疾病(例如，關(guān)節(jié)炎、哮喘、腸道疾病)相關(guān)，其還與很多慢性病(例如，動(dòng)脈硬化、心臟病、糖尿病、代謝綜合征X、癌癥、Alzheimer病)相關(guān)。
包含活性成份，即白藜蘆醇或衍生物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、omega-3 PUFA(二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)、琉璃苣油(gamma-亞麻酸)和維生素K的額外成分的組合物，對(duì)治療或預(yù)防具有炎癥情況的疾病是特別有用的。此外，復(fù)合維生素和礦物質(zhì)添加劑可以加入到本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物中，以獲得足夠量的必要營(yíng)養(yǎng)成分，其是某些膳食中所缺乏的。復(fù)合維生素和礦物質(zhì)添加劑還可以用于預(yù)防或治療由生活方式導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)缺乏及缺陷等疾病。
本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物含有的白藜蘆醇的量足以以約0.5mg/天至約2000mg/天的劑量施予成年人類(體重約70kg)，優(yōu)選為約5mg/天至約500mg/天。因此，在所述營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是食物或飲料的情況下，其中含有的白藜蘆醇的量適合在每份(serving)約0.2mg至每份約500mg的范圍內(nèi)。如果所述營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個(gè)固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約0.5mg至約500mg，或者在液體制劑中含有約0.5mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，EGCG的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在10mg/天至2000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約2mg至大約500mg的EGCG。如果所述營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個(gè)固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約5mg至約500mg的EGCG，或者在液體制劑中含有約10mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，PUFA的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在10mg/天至4000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約5mg至大約1000mg的PUFA。如果所述營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個(gè)固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約10mg至約1000mg的PUFA，或者在液體制劑中含有約10mg的每日劑量至約4000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，染料木黃酮的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在0.5mg/天至2000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約0.5mg至大約500mg的染料木黃酮。如果所述營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個(gè)固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約0.5mg至約500mg的染料木黃酮，或者在液體制劑中含有約0.5mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，維生素E或其衍生物的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在5mg/天至2000mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約2mg至大約500mg的維生素E。如果所述營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個(gè)固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約5mg至約1000mg的維生素E，或者在液體制劑中含有約5mg的每日劑量至約2000mg的每日劑量。
優(yōu)選地，維生素K的使用濃度使得成年人類(體重約70kg)的每日消耗在10μg/天至50mg/天之間。每份食物或飲料適合含有大約2μg至大約20mg的維生素K。如果所述營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是藥物制劑，那么此類制劑的每個(gè)固體劑量單位(例如每一藥片或膠囊)中，可以含有約10μg至約25mg的維生素K，或者在液體制劑中含有約10μg的每日劑量至約50mg的每日劑量。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“份(serving)”表示一定量的食物或飲料，其通常作為一餐被成年人一次性正常消化，其范圍例如可以是大約100g至大約500g。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，組合物可用作為營(yíng)養(yǎng)添加劑，例如，作為復(fù)合維生素制劑的添加劑，所述制劑包含維持正常代謝功能所必需的、卻無(wú)法在體內(nèi)合成的維生素和礦物質(zhì)，特別是用于治療或預(yù)防炎癥性疾病的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，組合物可以是藥物組合物，優(yōu)選是腸道應(yīng)用的，其可以是固體或液體的蓋侖(galenical)制劑。固體蓋侖制劑的例子是藥片、膠囊(例如硬或軟殼的明膠膠囊)、藥丸、藥袋(sachet)、粉末、顆粒等，其中含有活性成份以及傳統(tǒng)的蓋侖載體。任何傳統(tǒng)的載體材料都可使用。載體材料可以是適于口服的有機(jī)或無(wú)機(jī)惰性載體材料。合適的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油等。此外，添加劑，例如香味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑等，可以按照可被接受的藥物組合形式來(lái)加入。當(dāng)個(gè)別活性成份適于以單一組合物的形式服用的時(shí)候，它們還可以以單獨(dú)的劑量形式被服用。
本發(fā)明的組合物中，活性成份的特定組合包括白藜蘆醇和EGCG；白藜蘆醇和維生素E；白藜蘆醇和PUFA(EPA；DHA；GLA)；白藜蘆醇、維生素E、EGCG；白藜蘆醇、維生素K、EGCG；白藜蘆醇、維生素E、PUFA(EPA；DHA；GLA)；白藜蘆醇、EGCG、維生素E和PUFA(EPA；DHA；GLA)；白藜蘆醇、維生素E、PUFA(EPA；DHA；GLA)、染料木黃酮；白藜蘆醇、EGCG、維生素E、染料木黃酮、PUFA(EPA；DHA；GLA)；最優(yōu)選的是有或沒(méi)有維生素E的白藜蘆醇、EGCG、PUFA(EPA；DHA；GLA)的組合；以及白藜蘆醇、EGCG、維生素E、染料木黃酮、PUFA(EPA；DHA；GLA)的組合。
為確定化合物或其組合的抗炎癥性質(zhì)，在所述化合物存在的情況下，體外用炎癥激發(fā)物對(duì)合適的細(xì)胞或細(xì)胞系(例如，全血、巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞)進(jìn)行激活。這會(huì)導(dǎo)致前列腺素(即，環(huán)氧化酶-2的產(chǎn)物)和一氧化氮(由誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶合成)的分泌。由于化合物的抗炎癥效果，它們將會(huì)降低這兩種代謝產(chǎn)物的水平。類似地，用定量PCR或微芯片分析(micro-array analysis)技術(shù)對(duì)炎癥途徑的基因表達(dá)進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？寡装Y化合物能降低它們的表達(dá)水平。化合物的加合和/或協(xié)同效應(yīng)將在特定的炎癥參數(shù)的水平上，以及更為普遍的與細(xì)胞炎癥應(yīng)答相關(guān)的基因表達(dá)的水平上被鑒定出來(lái)。
通過(guò)測(cè)定對(duì)一氧化氮和/或PGE2合成的抑制，在被激活的巨噬細(xì)胞中可以顯示出白藜蘆醇和EGCG或EPA的組合療法的抗炎癥效果。
為誘導(dǎo)體外“炎癥應(yīng)答”，將鼠科動(dòng)物巨噬細(xì)胞RAW264.7接種入微滴定板或12孔板中，用脂多糖(LPS)對(duì)其進(jìn)行激活，其中測(cè)試物質(zhì)可以存在或不存在梯度數(shù)量。媒介(vehicle)濃度(即DMSO)保持恒定。合適的時(shí)間段(4至24小時(shí))后，收集培養(yǎng)物上清液。通過(guò)ELISA和Griess反應(yīng)，對(duì)分泌到培養(yǎng)基中的前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(NO)生成的亞硝酸鹽分別進(jìn)行定量。對(duì)給定濃度的測(cè)試物質(zhì)而言，計(jì)算對(duì)PGE2或NO生產(chǎn)的抑制百分比(較之LPS激活的細(xì)胞的最大產(chǎn)量)。
結(jié)果被展示于下表1和2中表1LPS激活的巨噬細(xì)胞中，白藜蘆醇和EGCG對(duì)NO和PGE2生產(chǎn)的作用
表2LPS激活的巨噬細(xì)胞中，白藜蘆醇和EPA對(duì)NO生產(chǎn)的作用
用白藜蘆醇和EGCG的組合治療對(duì)巨噬細(xì)胞中NO和PGE2的生產(chǎn)施加了協(xié)同作用(表1)。白藜蘆醇和二十碳五烯酸(EPA)對(duì)被激活的巨噬細(xì)胞中NO的生產(chǎn)也有協(xié)同作用(表2)。因此，表1和表2的數(shù)據(jù)顯示，白藜蘆醇和EGCG以及白藜蘆醇和EPA的組合對(duì)炎癥應(yīng)答的減輕有協(xié)同作用。
下述實(shí)施例將更進(jìn)一步地闡述本發(fā)明。
A.可以用下列組分按照傳統(tǒng)配制工序來(lái)制備藥物組合物實(shí)施例1 軟明膠膠囊使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來(lái)制備軟明膠膠囊活性成份白藜蘆醇10mg、EPA 200mg、維生素E 50mg其它組分甘油、水、明膠、植物油實(shí)施例2 硬明膠膠囊使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來(lái)制備硬明膠膠囊活性成份白藜蘆醇10mg、EGCG 100mg、染料木黃酮5mg、維生素E 50mg、維生素K 1mg其它組分填料數(shù)量足夠的乳糖或纖維素或纖維素衍生物潤(rùn)滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(0.5％)
實(shí)施例3 藥片使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來(lái)制備藥片活性成份白藜蘆醇5mg、EGCG 50mg、維生素E 20mg其它組分微晶纖維素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
B.可以使用下列組分按照傳統(tǒng)工序來(lái)制備食物產(chǎn)品實(shí)施例4 含30％果汁的軟飲活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-200mgEGCG每份2mg-200mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-500mg染料木黃酮每份0.2mg-50mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量240mlI.用下述組分制備軟飲復(fù)合物果汁濃縮物和水溶性香料[g]橙汁濃縮物60.3°白利糖度(Brix)，5.15％酸度 657.99檸檬濃縮物43.5°白利糖度，32.7％酸度 95.96水溶性橙味香料 13.43
水溶性杏味香料6.71水26.461.2顏料[g]β-胡蘿卜素10％CWS0.89水67.651.3酸和抗氧化劑抗壞血酸 4.11無(wú)水檸檬酸0.69水43.181.4穩(wěn)定劑果膠 0.20苯甲酸鈉 2.74水65.601.5油溶性香料油溶性橙味香料0.34蒸餾得到的甜橙油 0.341.6活性成份以上文提到的濃度存在的活性成份(這指上文提到的活性成份白藜蘆醇以及以下物質(zhì)中的一種或多種EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K)。
果汁濃縮物和水溶性香料在沒(méi)有空氣摻入的條件下混合起來(lái)。顏料被溶于去離子水中?？箟难岷蜋幟仕崛苡谒?。苯甲酸鈉溶于水中。攪拌下加入果膠，煮沸令其溶解。冷卻所述溶液。油溶性香料和甜橙油預(yù)先混合起來(lái)。1.6中提到的活性成份被干燥地混合起來(lái)，然后優(yōu)選攪拌添加到果汁濃縮物混合物(1.1)中。
為制備所述的軟飲復(fù)合物，3.1.1至3.1.6的所有部分都被混合到一起，然后用Turrax再用高壓均質(zhì)機(jī)(p1＝200bar，p2＝50bar)對(duì)其進(jìn)行均質(zhì)。
II.用下述組分來(lái)制備瓶裝糖漿[g]軟飲復(fù)合物 74.50水 50.00糖漿，60°白利糖度 150.00所述瓶裝糖漿的組分被混合到一起。用水將所述瓶裝糖漿稀釋到1L，成為現(xiàn)成可用的飲料。
變化可以對(duì)所述飲料進(jìn)行巴氏消毒來(lái)代替使用苯甲酸鈉。所述飲料還可經(jīng)過(guò)碳酸化。
實(shí)施例5 五谷面包活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量50g[％]五谷粉(5cereal flour)56.8
水39.8酵母 2.3鹽1.1所述酵母被溶于一部分水中。將所有組分混合到一起制成面團(tuán)。在揉捏過(guò)程結(jié)束時(shí)加鹽。發(fā)酵之后，對(duì)面團(tuán)進(jìn)行再次處理，并將其分開(kāi)，然后制成塊狀。烘焙之前，用水沖刷所述的塊表面，并撒上面粉。
工藝參數(shù)揉捏螺旋揉捏系統(tǒng) 第一檔4分鐘，第二檔5分鐘面團(tuán)發(fā)酵 60分鐘面團(tuán)溫度 22℃-24℃發(fā)酵時(shí)間 30分鐘烘焙烤箱 荷蘭式烤箱烘焙溫度 250℃/220℃烘焙時(shí)間 50-60分鐘實(shí)施例6 Milano類型的曲奇餅活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg
典型份量30g[g]小麥面粉，550型 41.0糖20.5脂肪/黃油 20.5全蛋(液) 18.0檸檬香料 足量烘焙劑足量在攪拌條件下將所有組分緩慢加入，制成甜酥點(diǎn)心團(tuán)(sweet shortpastry)。
之后，將所述點(diǎn)心團(tuán)冷藏(4℃)至少2小時(shí)，之后將其抹平成厚度為大約5mm。烘焙前切成小塊，在表面刷上蛋黃。
烘焙烤箱鼓風(fēng)式烤箱(fan oven)烘焙溫度180℃烘焙時(shí)間15分鐘實(shí)施例7 吐司面包活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量100g[％]
小麥面粉，550型 55.4水33.2酵母 2.8鹽1.1脂肪/黃油 5.5麥芽 0.6乳化烘焙劑1.4所述酵母被溶于一部分水中。所有組分被混合到一起，形成面團(tuán)。在揉捏過(guò)程結(jié)束時(shí)加入鹽。之后，對(duì)所述面團(tuán)進(jìn)行再次處理，將其分開(kāi)，放置于烘焙用烤模上以發(fā)酵。烘焙之后，所述的塊直接從模子里取出。
工藝參數(shù)揉捏螺旋揉捏系統(tǒng) 第一檔5-6分鐘，第二檔3-4分鐘面團(tuán)發(fā)酵 無(wú)面團(tuán)溫度 22℃-24℃發(fā)酵時(shí)間 40分鐘烘焙烤箱 荷蘭式烤箱烘焙溫度 220℃烘焙時(shí)間 35-40分鐘實(shí)施例8 酸奶-凝固型(Yoghurt set type)，3.5％的脂肪活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg
染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量225g[％]全脂奶(3.8％的脂肪) 90.5脫脂奶粉2.0糖 5.0培養(yǎng)物 2.5所述的奶被加熱至35℃，然后加入奶粉、穩(wěn)定劑、糖和活性成份。該混合物被加熱至65℃以溶解所有組分。然后在高壓均質(zhì)機(jī)中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下對(duì)所述混合物進(jìn)行均質(zhì)。再在80℃下對(duì)該乳狀物進(jìn)行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45℃后，加入天然酸奶/培養(yǎng)物，混勻。再將該混合物裝入若干杯子，在45℃下發(fā)酵3-4小時(shí)，直到pH達(dá)到4.3，然后將其貯藏在4℃下。
實(shí)施例9 酸奶-攪拌型，3.5％的脂肪活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量225g[％]全脂奶(3.8％的脂肪)90.2
脫脂奶粉 2.0穩(wěn)定劑 0.3糖 5.0培養(yǎng)物 2.5所述的奶被加熱至35℃，然后加入奶粉、穩(wěn)定劑、糖和活性成份。該混合物被加熱至65℃以溶解所有組分，然后在高壓均質(zhì)機(jī)中(p1＝150bar，p2＝50bar)于65℃下對(duì)所述混合物進(jìn)行均質(zhì)。再在80℃下對(duì)該乳狀物進(jìn)行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45℃后，加入天然酸奶/培養(yǎng)物，混勻，接著在45℃下發(fā)酵3-4小時(shí)，直到pH達(dá)到4.3。經(jīng)過(guò)冷卻及有力的攪拌之后，所述酸奶被裝進(jìn)若干杯子，在4℃貯藏。
實(shí)施例10 冰淇淋，8％的脂肪活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-100mgEGCG每份2mg-100mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-200mg染料木黃酮每份0.2mg-20mg維生素E每份5mg-100mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量85g[g]全脂奶(3.7％的脂肪) 600.00鮮奶油(35％的脂肪) 166.00脫脂奶粉49.10糖 109.0080％的葡萄糖漿 70.00冰淇淋穩(wěn)定劑5.00
香料足量顏料足量將糖、脫脂奶粉和穩(wěn)定劑加入到奶和鮮奶油中，混勻，加熱45℃。然后將活性成份以及葡萄糖漿和貯存液形式的顏料加進(jìn)去。該混合物被加熱進(jìn)行巴氏消毒(80℃，20分鐘)。然后進(jìn)行均質(zhì)步驟。之后，該混合物在持續(xù)攪拌下被冷卻，在5℃下加入香料。將該混合物在5℃下成熟至少4小時(shí)，再通過(guò)冰淇淋機(jī)(膨脹率約為100％)。所述冰淇淋被裝入若干杯子，貯藏于-20℃至-30℃。
實(shí)施例11 酒膠糖(wine gum)活性成份該食物產(chǎn)品中加入了白藜蘆醇，以及一種或多種選自EGCG、PUFA(EPA、DHA、GLA)、染料木黃酮、維生素E和維生素K的額外成分。
白藜蘆醇每份0.2mg-50mgEGCG每份2mg-50mgPUFA(EPA、DHA、GLA)每份5mg-100mg染料木黃酮每份0.2mg-10mg維生素E每份5mg-10mg維生素K每份0.01mg-5mg典型份量30g[g]明膠，200Bloom 80.0水I 125.0冰糖 290.0水II 120.0葡萄糖漿DE 38390.0檸檬酸 10.0香料 2.0顏料 足量產(chǎn)量(yield ca.) 1000.0將明膠分散于水I中，攪拌，通過(guò)蒸氣浴加熱或使用微波爐令其溶解。將糖和水II混合，煮沸直到獲得澄清溶液。從熱源上移開(kāi)。趁著溶解有糖的溶液還是熱的，將其與糖漿混合。緩慢加入明膠溶液。保持靜置，直至表面泡沫能被除去，并達(dá)到60℃-65℃。在攪拌下加入香料、檸檬酸和顏料溶液以及活性成份。將其倒入淀粉盤(pán)(starch tray)上印制的模子中，在室溫放置至少48小時(shí)。移走淀粉粉末，用油或蠟拋光。在室溫干燥并裝入密封小袋中。
權(quán)利要求
1.組合物，其中包含作為活性成份的白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中存在白藜蘆醇、EGCG和多不飽和脂肪酸。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中存在維生素E。
4.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中存在染料木黃酮。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中含有的白藜蘆醇的量足以給予成年人約0.5mg至約2000mg的每日劑量。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中含有的EGCG的量足以給予成年人約10mg至約2000mg的每日劑量。
7.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中含有的多不飽和脂肪酸的量足以給予成年人約10mg至約4000mg的每日劑量。
8.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中含有的染料木黃酮的量足以給予成年人約0.5mg至約2000mg的每日劑量。
9.如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中含有的維生素K的量足以給予成年人約0.01mg至約50mg的每日劑量。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的組合物，其為劑量單位形式。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述劑量單位形式是固體劑量單位形式。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.5mg至約500mg的白藜蘆醇。
13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約5mg至約500mg的EGCG。
14.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約5mg至約1000mg的維生素E。
15.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約10mg至約1000mg的多不飽和脂肪酸。
16.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.5mg至約500mg的染料木黃酮。
17.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的劑量單位形式中含有約0.01mg至約25mg的維生素K。
18.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的組合物，其為食物或飲料，或是用于食物或飲料的添加劑組合物。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中白藜蘆醇以每份約0.2mg至約500mg的量存在。
20.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中EGCG以每份約2mg至約500mg的量存在。
21.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中多不飽和脂肪酸以每份約5mg至約1000mg的量存在。
22.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中染料木黃酮以每份約0.2mg至約500mg的量存在。
23.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中維生素E以每份約2mg至約500mg的量存在。
24.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中維生素K以每份約0.002mg至約20mg的量存在。
25.白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分的組合在制造營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物中的用途。
26.白藜蘆醇、EGCG和多不飽和脂肪酸的組合，或白藜蘆醇、EGCG、多不飽和脂肪酸和維生素E的組合，或白藜蘆醇、EGCG、多不飽和脂肪酸、維生素E和染料木黃酮的組合的如權(quán)利要求25所述的用途，其中，所述白藜蘆醇以足夠向服用者提供每kg體重0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量來(lái)使用，所述EGCG以足夠向服用者提供每kg體重0.3mg至每kg體重約30mg的每日劑量來(lái)使用，所述多不飽和脂肪酸以足夠向服用者提供每kg體重1.0mg至每kg體重約50mg的每日劑量來(lái)使用，所述染料木黃酮以足夠向服用者提供每kg體重1.0mg至每kg體重約100mg的每日劑量來(lái)使用，所述維生素K以足夠向服用者提供每kg體重0.15μg至每kg體重約7mg的每日劑量來(lái)使用，維生素E以足夠向服用者提供每kg體重1.0mg至每kg體重約100mg的每日劑量來(lái)使用。
27.如權(quán)利要求25所述的用途，其中所述的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是食物或飲料，或用于食物或飲料的添加劑組合物。
28.如權(quán)利要求25所述的用途，其中所述的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物用于治療或預(yù)防炎癥性疾病。
29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述的營(yíng)養(yǎng)藥物性組合物是藥物組合物。
30.一種用于治療或預(yù)防炎癥性疾病的方法，所述方法包括將白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma-亞麻酸和維生素K的額外成分的組合施予需要此類治療的個(gè)體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種組合物，其中包含作為活性成分的白藜蘆醇、其衍生物、代謝物或類似物和至少一種選自EGCG、染料木黃酮、維生素E、多不飽和脂肪酸、gamma－亞麻酸和維生素K的額外成分。該組合物具有抗炎癥作用，其可以是食物或飲料或其添加劑；或者可以是藥物組合物。
文檔編號(hào)A23L2/52GK1794925SQ200480014636
公開(kāi)日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2004年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
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