專利名稱：：通過在6-乙?；?4,1',6'三氯半乳蔗糖和4,1',6'三氯半乳蔗糖的有機(jī)溶...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于合成氯化蔗糖，r-6'-二氯-r-6'-二脫氧-p-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷的方法和新型策略。
背景技術(shù)：
：由于需要與高選擇性反應(yīng)位點(diǎn)的競爭，在蔗糖分子的低選擇性反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行氯化，因此氯化蔗糖的制備是一個復(fù)雜的過程。該目的通常是通過以下過程實(shí)現(xiàn)，該過程本質(zhì)上包括通過將糖分子的吡喃糖環(huán)中的一級羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成芳香族的酯、脂肪族的酯或原酸酯來保護(hù)該一級羥基基團(tuán)，然后在所需位置(r-6，和4)氯化該已被保護(hù)的蔗糖得到目標(biāo)產(chǎn)物的乙酰基衍生物，然后脫去乙酰基得到目標(biāo)產(chǎn)物r-6'-二氯-r-6'-二脫氧-卩-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-敗喃半乳糖苷，即，4,1，,6，三氯半乳蔗糖(TGS)?，F(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)TGS的方法的策略基于以下通過Vilsmeier—Haack試劑氯化蔗糖-6-乙酸酯，以形成6-乙?；?4，1，6，-三氯半乳蔗糖(6-乙?；?TGS)。氯化反應(yīng)后，在反應(yīng)混合物本身中進(jìn)行6-乙?；?TGS的脫乙酰形成TGS。作為選擇，也可以在去除三級酰胺后進(jìn)行脫乙酰基。然后用各種選擇性提取的方法從該反應(yīng)的混合物中純化由此獲得的TGS，將其提取入不與水混溶的溶劑或者多種溶劑中?，F(xiàn)有技術(shù)的策略存在問題。將TGS選擇性的和實(shí)際上完全的提取入不與水混溶的溶劑或者在水中低混溶的多種溶劑不是非常有效的。由于TGS在水溶液中的溶解性非常高，在用于多次重復(fù)提取TGS時需要更大量的溶劑。在早期專利申請WO2005/090374Al中描述的方法中，試圖消除該問題，其描述了可獲得純凈形式的TGS的更可行和更簡單的方法，該方法是基于在使6-乙酰基-TGS脫乙酰化之前先去除二甲基甲酰胺(DMF)，由于該方法，有效地在有機(jī)溶劑中提取6-乙?；?TGS成為可能，然后6-乙?；?TGS能夠自由地從有機(jī)溶劑中分離出來，溶解在水中并被脫乙?；?。當(dāng)該產(chǎn)品仍以6-乙酰形式存在于水溶液中時，可實(shí)現(xiàn)高效的提取入有機(jī)溶劑中。將無機(jī)和極性雜質(zhì)留在水溶液中，并將6-乙?；?TGS選擇性地提取入幾乎與水不混溶或者與水不混溶的溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、任何其它垸基酯溶劑、甲基叔丁醚(MTBE)等。所述有機(jī)溶劑提取物被濃縮。當(dāng)該方法被放大至工業(yè)水平時，如上描述的方法引起一個問題，即如果使用乙酸乙酯、乙酸丁酯以及包含酯基的溶劑時，不合需要地形成酸。當(dāng)溶劑包含乙酸酯或者酯基時，長時間間隔下的濃縮過程中，在工業(yè)反應(yīng)器中巨大體積的包含6-乙?；?TGS的提取物分解成導(dǎo)致pH降低的乙酸，這對該產(chǎn)品非常有害。當(dāng)使用MTBE時，不會出現(xiàn)乙酸形成的問題。然而，由于出于對合理費(fèi)用、有效性和便利的考慮，包含酯基的有機(jī)溶劑也在優(yōu)選溶劑之中，因此重要的是應(yīng)當(dāng)滿意地解決由高體積濃度的包含酯基的溶劑引起的酸形成的問題。
發(fā)明內(nèi)容己經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)主要是在包含介質(zhì)的非水液體中，并盡可能需要避免從外源加入水時，直接加入固體酸中和劑，包括加入碳酸鹽或者碳酸氫鹽，在有機(jī)反應(yīng)中是非常有用的pH調(diào)解方法。pH的調(diào)節(jié)范圍包括pH6~8，優(yōu)選地在77.5之間。反應(yīng)結(jié)束后，能夠非常方便地傾析出或者濾掉任何過量的固體中和劑或者其它形成的雜質(zhì)。本發(fā)明更具體地應(yīng)用于濃縮6-乙?；?TGS或TGS在包含有酯基的有機(jī)溶劑中的溶液或提取物。令人驚奇地是以前從未預(yù)見在工業(yè)規(guī)模的有機(jī)合成生產(chǎn)中這樣簡單的方法。本發(fā)明也包括不具有酯基的有機(jī)溶劑的應(yīng)用，這些有機(jī)溶劑可用于從反應(yīng)混合物中提取6-乙酰基-TGS或TGS并濃縮它們而無需調(diào)節(jié)pH。圖1為濃縮TGS和6-乙?；鵗GS的溶劑提取物的流程圖；圖2為對包含6-乙?；鵗GS的溶劑提取物濃縮并加入碳酸鹽的效果。TGS:1，-6，-二氯-1，-6，-二脫氧-|3-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-卩比喃半乳糖苷，艮卩，4，1，，6，三氯半乳蔗糖；6-乙酰基-TGS:6-乙?；?4，1，，6，三氯半乳蔗糖；HPLC:高壓液相色譜；TLC:薄層色譜。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中，對需要使用具有酯基的有機(jī)溶劑的該方法提出了改進(jìn)，其中，加入酸中和劑以保持pH中性，該酸中和劑包括諸如鈉或鉀之類的堿金屬或者諸如鈣或鋇之類的堿土金屬的碳酸鹽或者碳酸氫鹽。然而，使用用于中和的堿引入與其溶液結(jié)合的水。在反應(yīng)混合物中引入水是另一個有害因素。當(dāng)這些酸中和化合物作為固體直接加入并以固體形式在反應(yīng)器中混合時，可以用非常簡單的方法令人驚訝地避免該問題，該方法在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時的有機(jī)合成反應(yīng)中從未被預(yù)見。調(diào)節(jié)pH之后，通過過濾去除該固體。這可避免使用含水介質(zhì)。當(dāng)待濃縮的溶液為從任一蔗糖氯化的生產(chǎn)方法中得到的反應(yīng)混合物，包含TGS和6-乙酰基TGS之一時，用任何有效的方法從該溶液中去除DMF和水溶劑，將剩余固體溶解在包含酯基的優(yōu)選有機(jī)溶劑中并經(jīng)過濃縮。在實(shí)施例中所述"有效的方法"包括在早期專利申請WO2005/0900374Al和WO2005/090376Al中描述的ATFD干燥，并且干燥后重新獲得的固體溶解在優(yōu)選的包含酯基的有機(jī)溶劑中。這里希望始終可以的是，能夠使用即使不是完全去除，也是基本去除DMF的方法，該方法包括汽提法(Naviaetal.1996,USPatno.5498709)，在該方法中可以獲得如此低濃度的DMF，以致其導(dǎo)致令人滿意地減少了DMF在由來自液體反應(yīng)混合物中的6-乙?；?TGS的有機(jī)溶劑提取物中而引起的干擾；該液體反應(yīng)混合物的組成也被包括在本發(fā)明申請的范圍內(nèi)。如上所述，將調(diào)節(jié)pH時濃縮有機(jī)溶劑提取物之后剩余的漿料(無論何時所用的有機(jī)溶劑在濃縮過程中導(dǎo)致酸性產(chǎn)生)通過柱色譜法進(jìn)一步純化并結(jié)晶。作為選擇，在6-乙?；鵗GS的情形下，同樣是將該6-乙?；鵗GS脫乙?；?，并由此形成TGS，該TGS已經(jīng)基本上沒有雜質(zhì)，通過柱色譜進(jìn)一步純化。如果所選的在上述步驟中用于提取的有機(jī)溶劑不包含酯基，則不需要加入碳酸鹽或者碳酸氫鹽的步驟，因此在長時間的蒸餾過程中沒有機(jī)會形成酸。本發(fā)明的一個實(shí)施方式還包括使用這樣的有機(jī)溶劑(例如MTBE)，該溶劑不具有酯基，用于從反應(yīng)混合物中提取6-乙酰基-TGS，和濃縮這樣的提取物而無需調(diào)節(jié)pH。本發(fā)明包括直接加入任何諸如鈉或鉀之類的堿金屬或任何諸如鈣或鋇之類的堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽的應(yīng)用，加入碳酸鹽和碳酸氫鹽可以在濃縮6-乙?；?TGS或TGS的含酯基有機(jī)溶劑提取物的過程中保持pH中性。本發(fā)明包括其應(yīng)用于從不同于這里提及的用于合成6-乙?；?TGS和TGS的最優(yōu)選方法的任何生產(chǎn)方法中得到的混和物，包括但不限于酶、有機(jī)金屬錫催化劑、原酸酯、戊酯(pentaester)等的應(yīng)用。本發(fā)明所述的pH控制能夠應(yīng)用的混和物包括，或者是6-乙?；?TGS在有機(jī)溶劑中的溶液或者提取物，或者是TGS從其水溶液中的有機(jī)溶劑提取物，或者是TGS本身在有機(jī)溶劑中的溶液，或者是來自6-乙?；?TGS或TGS的生產(chǎn)過程中的工業(yè)生產(chǎn)液流。所述6-乙?；?TGS或TGS的生產(chǎn)過程包括，但不限于，在Mufti等(1983)美國專利No.4380476、Walkup等(1990No.4980463)、Jenner等(1982)美國專利No.4362869、Tulley等(1989)美國專利No.4801700、Rathbone等(1989)美國專利No.4826962、Bornemann等(1992)美國專利No.5141860、Navia等(1996)美國專利No.5,498,709、Simpson(1989)美國專利no.4,889,928、Navia(1990)美國專利no.4,950,746、Neiditch等(1991)美國專利no.5,023,329、Walkup等(1992)5,089,608、Dordick等(1992)美國專利no.5,128,248、Khan等(1995)美國專利no.5,440,026、Palmer等(1995)美國專利no.5,445,951、Sankey等(1995)美國專利no.5,449,772、Sankey等(1995)USPatno.5,470,969、Navia等(1996)美國專利no.5，498，709、Navia等(1996)美國專利no.5,530,106以及包括在同時待決申請Nos.WO2005/090374Al和WO2005/090376Al中的包含相似可專利內(nèi)容的專利申請。本發(fā)明還包括諸如鈉或鉀之類的任何堿金屬或諸如鈣或鋇之類的任何堿土金屬的固體碳酸鹽和碳酸氫鹽的應(yīng)用，用于在任何有機(jī)合成操作或過程中涉及調(diào)節(jié)pH或保持pH中性的有機(jī)溶劑的反應(yīng)。作為選擇，如果在水溶液中溶解碳酸鹽/碳酸氫鹽之后，加入溶液形式的該碳酸鹽/碳酸氫鹽，導(dǎo)致在乙酸乙酯濃縮物中形成水層，這就需要一額外的工序步驟來分離該層。此外，還出現(xiàn)產(chǎn)品分配到水層中。由此證明通過直接加入固體碳酸鹽/碳酸氫鹽來調(diào)節(jié)pH是在濃縮過程中調(diào)節(jié)有機(jī)溶劑提取物中的pH的高效的方式。以下描述實(shí)施例，其舉例說明本發(fā)明的操作，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。反應(yīng)物、所用反應(yīng)物的比例、反應(yīng)條件的范圍僅為示例性的，并且該范圍延伸至它們的類似反應(yīng)物、反應(yīng)條件和相似屬性的反應(yīng)。本發(fā)明通常還包括有機(jī)反應(yīng)，在該有機(jī)反應(yīng)中，需要中和在非水提取過程中pH向酸側(cè)的偏移或由于任何原因存在或產(chǎn)生的過酸，并將pH提高至7、在7周圍或者以上，而不另外加入具有pH調(diào)節(jié)劑的水。將以單數(shù)提及理解為包括其復(fù)數(shù)，也即使用用于提取的"一種有機(jī)溶劑"包括連續(xù)或者組合使用一種或者多種有機(jī)溶劑。實(shí)施例1:通過用VilsmeierHaack試劑氯化蔗糖衍生物，制備包含6-乙?；?TGS的反應(yīng)混合物。將160千克蔗糖加入反應(yīng)器中并在DMF中加熱至80°C，并且為了完成錫加合加入0.5摩爾DBTO。用醋酸酐進(jìn)行乙酰化。HPLC證明該6-O-乙?；a(chǎn)率為75%。在有玻璃襯里的反應(yīng)器中，將505千克PCls加入到1600升DMF中，并將溫度控制至低于30。C。可以形成VilsmeierHaack試劑，將該反應(yīng)器內(nèi)容物用鹽水循環(huán)冷卻至0。C。將6-O-乙酰基蔗糖溶液滴加到該反應(yīng)物中，然后升至室溫。然后將該混合物加熱至80°C并保持3個小時。之后將該混合物進(jìn)一步加熱至105°C并保持6個小時，并在115°C再保持一個小時。氯化后，將2000升反應(yīng)物中和至pH7.0—7.5。將該反應(yīng)物冷卻至室溫(25~30°C)，離心除去懸浮的固體。將該濾液通過攪動薄膜干燥機(jī)(ATFD)，以去除DMF。按照專利申請WO2005/090374Al和WO2005/090376Al給出關(guān)于ATFD的詳細(xì)資料。用氣相色譜(GC)分析檢驗(yàn)ATFD后獲得的固體中沒有DMF。將包含6-乙酰基-TGS及其它無機(jī)鹽的ATFD固體(800千克)溶解在3~4倍重量/體積的水中。在3~8倍重量/體積的水之間的任何其它體積范圍中也能夠可以溶解該同樣的物質(zhì)。將pH調(diào)節(jié)至中性，并用適宜的過濾設(shè)備過濾，以除去懸浮的固體。用TLC和HPLC分析溶液中6-乙?；?TGS的存在。將不含DMF的水溶液用1:1倍的乙酸乙酯提取兩次。其也能夠在其它的不與水混溶的溶劑中，例如乙酸丁酯、其它的烷基酯溶劑，溶解兩次。將有機(jī)層收集到一起并濃縮。分析水層中6-乙酰基-TGS的含量。當(dāng)與最終的脫乙酰羥基產(chǎn)物相比時，發(fā)現(xiàn)6-乙?；?TGS分配入所述有機(jī)層是高效的。所以避免了多次重復(fù)性的提取或在水溶液中產(chǎn)物損失。在真空下于5055。C濃縮有機(jī)層。在蒸餾大量(400L和400L以上)的乙酸乙酯或者這樣的其它溶劑中的抽提物的過程中，由于乙酸乙酯的分解，形成乙酸。乙酸的形成降低了提取物的pH，并引起產(chǎn)物劣化。當(dāng)從7500L濃縮至117L時，乙酸乙酯分解成乙酸以及pH的下降記錄在如下給出的表l中。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>通過加入碳酸鈉將pH控制在6.57.0之間。測定并在圖2中給出經(jīng)濃縮的混合物中在濃縮的不同階段和有或沒有pH調(diào)節(jié)時發(fā)現(xiàn)的6-乙?；?TGS的量?？梢钥吹?，當(dāng)6-乙酰基-TGS的溶液從7500升到117升時，所存產(chǎn)物為28.3kg，而當(dāng)不控制pH時，該所存產(chǎn)物是11.2kg。在兩種情形下，當(dāng)7500升的濃縮分批開始時，產(chǎn)物的量為30kg。由此很清楚當(dāng)不加入碳酸鹽且不控制pH時出現(xiàn)相當(dāng)大的損失，而通過pH控制能夠顯著地將損失減到最小?？紤]到產(chǎn)物6-乙?；?TGS和TGS的高價值，這種工藝效率的改進(jìn)是非常有價值的。通過蒸餾完全去除有機(jī)層后，將包含6-乙?；?TGS的漿料留作進(jìn)一步使用。實(shí)施例2:濃縮來自水性物料的6乙?；鵗GS的MTBE提取物，以去除有機(jī)層。在各階段監(jiān)測TGS的損失。在表2中給出在乙酸乙酯提取物中加入或者未加碳酸鹽時6-乙?；?TGS的濃度的區(qū)別以及在濃縮MTBE提取物的過程中6-乙?；?TGS的量。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>該表清楚地表明在具有酯基的溶劑中，例如在乙酸乙酯中，加入用于調(diào)節(jié)pH的碳酸鹽對于防止產(chǎn)物劣化是必須的。然而MTBE提取物在濃縮過程中不需要對pH的任何調(diào)節(jié)，并且未見產(chǎn)物劣化。實(shí)施例3:通過使用實(shí)施例1所述的方法用Vilsmeier-Haack試劑氯化蔗糖衍生物來制備包含6-乙?；?TGS的反應(yīng)混合物。氯化后，將950升反應(yīng)物中和至pH7.07.5。將反應(yīng)物冷卻至室溫(2530°C)，離心除去懸浮的固體。將濾液通過攪動薄膜干燥器(ATFD)，以去除DMF。按照專利申請WO2005/090374Al和WO2005/090376Al中所給出的ATFD的詳細(xì)資料。用氣相色譜(GC)分析檢測ATFD后所獲得的固體中沒有DMF。將包含6-乙?；?TGS和其它無機(jī)鹽的ATFD固體(400kg)溶解在34倍W/V的水中。該6-乙?；?TGS和其它無機(jī)鹽的ATFD固體(400kg)也能夠溶解在38之間的任何其它體積范圍內(nèi)。用氫氧化鈣混懸液將pH調(diào)節(jié)至9.09.5，并用TLC監(jiān)測脫乙?；?。脫乙?；?，將經(jīng)脫乙酰化的物料的pH調(diào)節(jié)至中性，并用適當(dāng)?shù)倪^濾設(shè)備過濾，以去除懸浮的固體。用1:4倍的乙酸乙酯將不含DMF的水溶液提取兩次。其也能夠在其它與水不混溶的溶劑中，例如乙酸丁酯、其它垸基酯溶劑，溶解兩次。將有機(jī)層收集在一起并濃縮。分析水層中TGS的量。4次提取后實(shí)現(xiàn)對有機(jī)溶劑中TGS的完全提取。在真空下于5055t:將有機(jī)層濃縮。在蒸餾大量(400L和400L以上)的乙酸乙酯或這類的其它溶劑中的提取物的過程中，由于乙酸乙酯的分解，而形成乙酸。乙酸的形成降低了提取物的pH，并引起產(chǎn)物劣化。在以下表3中記錄了當(dāng)從6400L濃縮到IOOL時乙酸乙酯分解成乙酸以及pH的降低。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在濃縮過程中pH的降低被看成對產(chǎn)物非常有害。當(dāng)在濃縮過程中的任何時間發(fā)現(xiàn)pH低于6.0時，加入碳酸鹽/碳酸氫鹽有助于控制pH，并保持在6.57.0之間。在濃縮的不同階段，有或沒有pH調(diào)節(jié)時，測定在經(jīng)濃縮的溶劑中發(fā)現(xiàn)的TGS的量?？煽闯?，當(dāng)在濃縮過程中控制pH時，將TGS的溶液從6400升濃縮至100升時所存在的產(chǎn)物為27.6kg，而當(dāng)不控制pH時，所存在的產(chǎn)物為12.3kg。在兩種情形下，當(dāng)6400升的濃縮分批開始時，產(chǎn)物的量為30kg。由此很清楚沒有pH控制時出現(xiàn)大量的損失，而通過pH控制，能夠?qū)p失顯著地最小化?？紤]到產(chǎn)物的高價值，這種工藝效率的改進(jìn)是非常有價值的。過濾經(jīng)乙酸乙酯濃縮后得到的產(chǎn)物溶液以除去鹽。在填充于色譜柱中的800kg硅烷化硅膠上加載100kg濃縮物料。用pH9.09.5的緩沖液進(jìn)行^fc提。收集純餾分，在室溫下用反滲透濃縮，并用適當(dāng)方法碳化(charcoalized)與結(jié)晶。用HPLC分析所獲得的純TGS，結(jié)果為98.73%，總收率為45%。權(quán)利要求1、在大規(guī)模有機(jī)合成中pH調(diào)節(jié)的非水方法，包括a、向帶有液體介質(zhì)的反應(yīng)物中加入固體形式的酸中和劑，包括堿金屬和堿土金屬的固體碳酸鹽和碳酸氫鹽；b、通過將固體從液體分離的方法任選性地除去存在于工序末端的固體，所述的方法包括傾析、過濾、超濾、離心分離或任何其它固液分離的方法。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括在制造氯化蔗糖、其前體或包括1'-6'-二氯-r-6，-二脫氧-P-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-卩比喃半乳糖苷(TGS)、6-乙酰基—1，-6，-二氯-1，-6，-二脫氧-(3-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-卩比喃半乳糖苷(6-乙?；?TGS)衍生物的過程中的一個或多個工藝步驟中的應(yīng)用。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述一個或多個工藝步驟包括濃縮含酯基的有機(jī)溶劑溶液，所述的溶液為以下一種或多種a、包含6-乙?；?TGS的TGS的前體或者衍生物，或者是單獨(dú)的，或者是與其它反應(yīng)物一起的；b、TGS，單獨(dú)的或者與其它有機(jī)或無機(jī)反應(yīng)物分子一起的。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述含酯基的有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯、乙酸丁酯或任何具有一個酯基的有機(jī)溶劑中的一種或多種。5、根據(jù)權(quán)利要求3和/或4所述的方法，其特征在于，包括在pH68范圍內(nèi)的pH調(diào)節(jié)，優(yōu)選地在pH77.5的范圍內(nèi)。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，對通過一種或多種以下途徑得到的反應(yīng)物的混合物進(jìn)行所述pH調(diào)節(jié)a、在水介質(zhì)中溶解TGS或6-乙酰基-TGS;b、從TGS或6-乙?；?TGS的生產(chǎn)過程中作為工業(yè)生產(chǎn)液流得到。7、一種從權(quán)利要求6所述的反應(yīng)物的混合物中將6-乙酰基-TGS或TGS提取在MTBE或包含酮基的任何溶劑中，并濃縮該在MTBE或包含酮基的溶劑中的提取物的方法。全文摘要本發(fā)明公開了用于調(diào)節(jié)pH的新方法，在該方法中，使用固體形式的酸中和劑，包括金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽，在大規(guī)模生產(chǎn)氯化蔗糖，尤其是4，1’6’三氯半乳蔗糖(TGS)的過程中，以中和當(dāng)大規(guī)模濃縮包含TGS或6-乙?；?TGS的有機(jī)溶劑溶液時所形成的酸。該pH調(diào)節(jié)的新型方法可應(yīng)用于所有有機(jī)合成反應(yīng)，在該有機(jī)合成反應(yīng)中，需要盡可能在非水條件下實(shí)現(xiàn)酸中和。本發(fā)明還公開了一種方法，在該方法中，MTBE的應(yīng)用能夠代替包含酯基的有機(jī)溶劑被用作提取或溶解6-乙?；?TGS或TGS，其能夠被無需調(diào)節(jié)pH地濃縮。文檔編號C13K13/00GK101098970SQ200580045964公開日2008年1月2日申請日期2005年12月9日優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日發(fā)明者拉克什·拉南,森迪普·奧蘿拉申請人:法馬德醫(yī)療保險私人有限公司