專利名稱：用于薄膜通氣的模塊的制作方法
用于薄膜通氣的模塊
本發(fā)明涉及一種用于借助軟管通氣對(duì)流體介質(zhì)通氣的設(shè)備，其中包 含專門(mén)的軟管模塊，以及涉及給流體介質(zhì)通氣的設(shè)備的應(yīng)用。
在醫(yī)藥工業(yè)中，重組蛋白質(zhì)的制造起著越來(lái)越大的作用。由于它能 生產(chǎn)具有后轉(zhuǎn)換改型的高糖基化的蛋白質(zhì)，所以為制造更加復(fù)雜的蛋白 質(zhì)開(kāi)創(chuàng)了動(dòng)物的細(xì)胞培養(yǎng)。
通常為了給微生物提供氧氣，采用的是具有分散功能的攪拌機(jī)構(gòu)的 密集氣泡通氣。
動(dòng)物細(xì)胞對(duì)在其中進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)的技術(shù)反應(yīng)器有特殊的要求。特別 是要避免高的剪切力，例如為粉碎氣泡所需要的剪切力，因?yàn)檫@種剪切 力對(duì)無(wú)細(xì)胞壁的細(xì)胞的細(xì)胞薄膜會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，并且因此對(duì)細(xì) 胞培養(yǎng)的生長(zhǎng)造成不利的后果。
除了在通過(guò)攪拌機(jī)構(gòu)進(jìn)行分散時(shí)，還在氣泡的形成和破碎過(guò)程中在 流體表面釋放出剪切力。因此在細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)只能以低的通氣量進(jìn)行氣泡 通氣。在這種情況中攪拌機(jī)構(gòu)就沒(méi)有分散氣泡的功能，而是基本上只有 分配的功能。因此在對(duì)剪切力敏感的細(xì)胞中，用大細(xì)胞通氣方法只能保
證比較低密度細(xì)胞有足夠的氧氣供給。(H丄Henzler : ("Verfahrentechnische Auslegungsunterlagen fuer Ruehrbehaelter als Fermenter (作為發(fā)酵罐的攪拌容器的工藝技術(shù)設(shè)計(jì)資料)"Chern. Ing. Tech. 54 (1982) Nr.5笫461-476頁(yè)，H丄Henzler, J.Kauling: "Oxigenation of cellkultures，， Bioprocess Engenieering 9 ( 1993 )第61-75頁(yè)；"Mischen und Ruehren(混合和撹拌)，，，由M. Kraume, WILEY-VCH 2003出版))。 為了改進(jìn)供氧曾建議使用由金屬或者陶瓷材料制成的燒結(jié)通氣裝 置，其孔徑最大為0.2jam。采用這種通氣裝置，能無(wú)剪切力地產(chǎn)生很小 的氣泡。 (D. Nehring, P. Czermak,丄Vorlop， H. Liibben: "Experimental study of a ceramic micro sparging aeration system in a pilot scale animal cell culture" Biotechnology Progress 20 (2004) 6,第1710-1717頁(yè)；Hanshi， Qi, Konstantin Konstantiniov: "The Art & Science of Micro-Sparging in High-Density Perfusion Cultures of Animal Cells" 17th ESTAC meeting, Tylosand, Sweden, 2001 )。然而燒結(jié)通氣裝置在長(zhǎng)時(shí)間使用中有堵塞的傾向。此外還會(huì)出現(xiàn)泡沫問(wèn)題，這些問(wèn)題要求使用除泡沫裝置，這又會(huì) 導(dǎo)致在加工中的產(chǎn)量損失。
薄膜通氣是一種剪切力少的供氧方法。在該方法中氧氣通過(guò)在氣相 和培養(yǎng)介質(zhì)之間張緊的薄膜壁。這種類型的薄膜作為軟管巻到圓柱形的
籠式定子上。(H.J. Henzler, J. Kauling: "Oxigenation of cellkultures" Bioprocess Engenieering 9 (1993)第61-65頁(yè)，EP Al 0172478, WO Al 87/02054)。為了設(shè)置更大的交換表面以盡可能小的間距密集并列地設(shè)
置軟管。
軟管之間的的距離s相對(duì)于軟管的外直徑D,在懸浮的細(xì)胞中通常在 (kS/D〈l之間。采用在載體材料上固定的細(xì)胞,其間距可以明顯大，以保 證軟管基體相對(duì)載體顆粒的透氣性。既使用垂直巻起的定子，也使用水 平巻起的定子。原則上講更喜歡垂直巻起，以避免軟管上的沉積。此外 采用這種方式在反應(yīng)器中可以設(shè)置雙倍的軟管表面。借助剪切力少的徑 向攪拌器例如片式或者錨式攪拌器沿徑向方向流過(guò)中心設(shè)置的軟管薄 膜，以便使流體方面的物質(zhì)輸送阻力最小化。
在回路中的其他反應(yīng)器，例如空心纖維反應(yīng)器和混合反應(yīng)器連接， 并且介質(zhì)流過(guò)它們(DE 195 37 033 Al, EP 0727 481 A2， DE 195 28 871 C2, US 6 001 585 A， US 5 443 985 A, WO 02/31108 Al )。混合反 應(yīng)器和通氣反應(yīng)器要求在進(jìn)行介質(zhì)輸送和pH值調(diào)節(jié)，在它們之間對(duì)培 養(yǎng)溶液不斷地進(jìn)行循環(huán)泵抽送。為了能實(shí)現(xiàn)高的物質(zhì)輸送必須減少在薄 膜上流體方面的物質(zhì)輸送阻力，這要求有高的循環(huán)泵率，并且因此引起 剪切力問(wèn)題。另一方案是往復(fù)式的噴射反應(yīng)器。在這種反應(yīng)器中，薄膜 表面沿垂直方向4展蕩式運(yùn)動(dòng)。(Janine T. Bohlmann:"Entwicklung eines neuartigen Staustrahl隱Membranreaktors fuer die Zellkulturtechnik mittel CFD (借助CFD用于細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的新型的沖壓式噴射-薄膜反應(yīng)器 的發(fā)展)"CTT, Nr. 75 ( 2003 )第131-135頁(yè))。在這種類型的設(shè)計(jì)中， 估計(jì)在操作這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的薄膜定子時(shí)在技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)上會(huì)出問(wèn)題，并且通 過(guò)軸向軸承的密封會(huì)出現(xiàn)的消毒技術(shù)問(wèn)題。由于上述原因，巻起的由同 軸設(shè)置的攪拌器迎流的軟管定子似乎仍然是技術(shù)上最成熟和最安全的 方案。
和多細(xì)孔的聚合物相比較，硅橡膠適合用作軟管材料。其原因在于 高的透氣性、高的耐熱性和在50多米長(zhǎng)的軟管上均勻分布的軟管特性，這些特性在消完毒以后仍然保持。長(zhǎng)的軟管段用于縮短時(shí)間制造共軸的 軟管定子。通常硅橡膠軟管在一次性使用后就扔掉，這樣在每次酶化之 后又重新產(chǎn)生用于制造筐式通氣裝置的巨大費(fèi)用。這些缺點(diǎn)也抵消了由 于使用長(zhǎng)的軟管而節(jié)省人力的優(yōu)點(diǎn)。注意到在將軟管固定在分配器系統(tǒng) 時(shí)的壓力損失的上限要求而使用大的軟管直徑，以限制在軟管段中與軟 管長(zhǎng)度和軟管直徑的比例有關(guān)的成比例的壓力下降。大的軟管直徑又導(dǎo) 致由強(qiáng)度引起的壁厚的增大。壁厚的增大又引起在通過(guò)軟管輸送物質(zhì)時(shí) 擴(kuò)散阻力成比例的增加。另一重大問(wèn)題是軟管巻制的可重復(fù)性。這與在 張緊軟管時(shí)不能明確確定所用的力有關(guān)。在垂直巻起時(shí)巻得太緊會(huì)導(dǎo)致 偏轉(zhuǎn)部位的截面變窄，并且導(dǎo)致在軟管長(zhǎng)度上的壓力分布的變化。軟管 張緊得太軟又有由于和攪拌機(jī)構(gòu)的接觸而損傷軟管的危險(xiǎn)。薄膜通氣的 主要問(wèn)題是隨反應(yīng)器容積V"減小的軟管特殊表面A/V的比例換算。因 此這種表面限制了發(fā)酵比例的上限。這個(gè)缺點(diǎn)通過(guò)在發(fā)酵罐中改進(jìn)流體 動(dòng)力條件，例如通過(guò)在增大攪拌圓周速度時(shí)改進(jìn)軟管的來(lái)流，由于剪切 載荷的增加和附加的流體動(dòng)力不能影響的擴(kuò)散阻力而不能予以克服。
現(xiàn)在本發(fā)明的任務(wù)是以現(xiàn)有技術(shù)為依據(jù)，避免現(xiàn)有技術(shù)的巻制的軟 管定子和其他薄膜通氣系統(tǒng)的這些已公開(kāi)的缺點(diǎn)。
這個(gè)任務(wù)令人吃驚地通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備簡(jiǎn)單地得以完成，包含
有至少一個(gè)根據(jù)本發(fā)明的軟管模塊和相應(yīng)的支架。
因此，軟管模塊和相應(yīng)的用于給流體介質(zhì)通氣的、由支架和至少一 個(gè)所屬的軟管模塊所構(gòu)成設(shè)備是本申請(qǐng)的主題。
這個(gè)申請(qǐng)的主題是相應(yīng)的軟管模塊。它的特征在于將多個(gè)平行取向 的軟管段組合在頭部支架和腳部支架中腳部支架中，也叫做軟管模塊或 者軟管模塊頭(件)的頭部件，它們通過(guò)合適的連接可以連接到調(diào)節(jié)著 供氣和排氣的支架上。
在根據(jù)本發(fā)明的軟管模塊中加工的軟管段是短的，優(yōu)選地在張緊狀
態(tài)時(shí)的長(zhǎng)度是定子高度的1-2倍?；谌萜髦睆紻的定子高度H約為 0.5<H/D<5，其中，優(yōu)選地范圍為0.8<H/D<3,特別優(yōu)選地H/D之比為2。 為了使流體從容器的邊緣回流到反應(yīng)器，定子到流體表面和到反應(yīng)器底 部需要有足夠的距離。這個(gè)距離與流體動(dòng)力的輸送條件有關(guān)，并且這個(gè) 距離優(yōu)選地在填充高度的2%到20%之間。
在根據(jù)本發(fā)明的軟管模塊中加工的軟管段優(yōu)選地借助合適的粘合劑，特別優(yōu)選地用兩組分粘合劑或者硅橡膠粘合劑通過(guò)粘接，通常氣密 地固定在兩個(gè)軟管末端的頭部件和腳部件中，合適的例如是市場(chǎng)上可買(mǎi) 到的硅橡膠密封劑，這種密封劑硬化成彈性體的硅橡膠聚合物，這種聚
合物具有制藥工藝所要求的FDA質(zhì)量和直到134。C的耐熱性，例如GE Bayer Silicones的RTV 8001系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明加工的軟管段的外直徑通常為0.1-10毫米，優(yōu)選地為0.5 至3毫米。
根據(jù)本發(fā)明加工的軟管段的壁厚通常在0.05到2毫米之間，優(yōu)選地 在0.1到0.5毫米之間。
軟管段安裝在垂直撐開(kāi)的單層或者多層的平行層面，其中平行化是 通過(guò)軟管模塊頭部件后面的粘貼條帶，或者優(yōu)選地通過(guò)澆注的軟管模塊 頭本身(例如圖3和4元件(12) / (22) - ( 11 ) / ( 23 ) - ( 11 ) / ( 21 ) -(12) / (20)或者圖9a、 9b、圖9c元件(91 )實(shí)現(xiàn)的。
其中軟管模塊和支架，優(yōu)選環(huán)形定子，在此組合構(gòu)成一種設(shè)備，該 設(shè)備將定子作用和通氣作用集于一體。這種設(shè)備也是本申請(qǐng)的主題。
在相應(yīng)的反應(yīng)器/發(fā)酵罐中，處于運(yùn)行狀態(tài)時(shí)根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備迎著 同軸設(shè)置的攪拌機(jī)構(gòu)所形成的來(lái)流。它保證介質(zhì)充分混合。
軟管模塊的軟管模塊頭部件通過(guò)連接元件連接到支架上，以便使通 氣介質(zhì)的輸入和排出成為可能。軟管模塊頭和支架之間的這種類型的連 接元件例如是軟管連接或螺紋連接、軟管接頭或者有利地是卡接元件。 對(duì)于軟管連接，例如可通過(guò)另 一粘接步驟給軟管^t塊頭配設(shè)軟管形的連 接件。用這個(gè)連接件可容易地將軟管模塊擰緊到由定子提供使用的管卡 上。在采用軟管接頭時(shí)，將軟管模塊頭粘入到兩個(gè)接頭件之一中。雖然 成本有些高，但是出于維修技術(shù)的觀點(diǎn)，推薦在制造作為一次性用品設(shè) 計(jì)的通氣模塊時(shí)，使用更加敏感的耦接型式，并且將更加簡(jiǎn)單的配對(duì)件、 更加結(jié)實(shí)的軟管接頭安裝到定子中是合適的。特別優(yōu)選地通過(guò)設(shè)置在軟
注到軟i模塊頭中的硅橡膠i^的表面壓力,使得軟管模塊和供給元件 相對(duì)于外部空間的密封成為可能。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，整個(gè)設(shè)備各包括供給站，該供給站具有用于 的氣體輸入和排出的接頭用以耦接軟管模塊頭。
在特別有利的實(shí)施方式中，將用于氣體輸入和排出的供給站分段，這樣就可以建立不同壓力水平的區(qū)域，以便將氧氣和二氧化碳的供給和 排出分別最佳化。在這種情況中，每個(gè)段都具有用于氣體輸入和排出的 自己的接頭。
特別優(yōu)選的是，作為支架的是定子結(jié)構(gòu)。在這個(gè)定子結(jié)構(gòu)中，氣體 供給和排出站被共同地設(shè)置在上部反應(yīng)器區(qū)域中，其中，這些軟管通過(guò)
對(duì)置的偏轉(zhuǎn)裝置在這些站之間偏轉(zhuǎn)180°。
此外，特別優(yōu)選地這些所述設(shè)備具有這樣的裝置，這個(gè)裝置阻止攪 拌機(jī)構(gòu)將軟管拉入。
根據(jù)本發(fā)明的軟管模塊的軟管由 一種透氣的塑料構(gòu)成，優(yōu)選地是由 現(xiàn)有技術(shù)已公開(kāi)的透氣的和熱穩(wěn)定的硅橡膠膜。
附圖
借助附圖l至9對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。這些附圖不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。


圖1:具有薄膜模塊的反應(yīng)器；
圖2:模塊薄膜的迎流；
圖3:單層的薄膜模塊；
圖4:多層的薄膜模塊；
圖5:軟管模塊頭和供給元件的連接；
圖6:單側(cè)的供給站，具有位于對(duì)面的用于軟管薄膜的偏轉(zhuǎn)裝置； 圖7:反應(yīng)器，具有用于軟管薄膜的單側(cè)的供給站、偏轉(zhuǎn)裝置和供 給站；
圖8:軟管模塊的制造，將軟管墊纏繞到管段上(圖8a)，通過(guò)管 段(圖8b)填充模塊頭；
圖9:多層的單側(cè)可供給的通氣模塊，將兩個(gè)軟管末端容納在唯一 的軟管模塊頭中；容納軟管末端和軟管偏轉(zhuǎn)的側(cè)視圖(圖9a),軟管模 塊頭的俯視圖(圖9b)和模塊通過(guò)卡接元件和單側(cè)供給站的連接(圖 9c)。
附圖標(biāo)記表
1 攪拌軸
2 攪拌器3軟管模塊
4、 5供給管路
6、 7供氣和排氣
8定子高度
9連接元件
10軟管
11、 12軟管模塊頭
13軟管在層上的距離
14軟管位置之間的距離
15粘合劑
20、 21、22、 23 軟管模:
30徑向方向
40鎖緊螺母
41連接件
42O形圈
50連接元件
51偏轉(zhuǎn)環(huán)
52供給環(huán)
54固定環(huán)
70硅橡膠條帶
71管子
72束環(huán)
73頭部腔
74線
90供給元件
91軟管模塊頭
92硅橡膠表面
93卡接元件
例如可按下述步驟制造軟管模塊
首先將纏繞成圈的軟管以盡可能相同的應(yīng)力，按照平行的軌跡緊密 并排地纏繞到盡可能均勻回轉(zhuǎn)的巻繞定子上。軟管的應(yīng)力能夠以適當(dāng)?shù)木扔伤蓜?dòng)的在高度上位置盡可能穩(wěn)定的(加速度力)的輥?zhàn)拥闹亓縼?lái) 規(guī)定。巻繞定子的圓周尺寸是如此確定的，即它相當(dāng)于張緊的軟管模塊 的長(zhǎng)度加上下腳料損失。下腳料損失的大小主要是由軟管纏繞到巻繞定
子上時(shí)的應(yīng)力差引起的，并且按照巻繞的均勻性在10%和30%之間。在 纏繞之后將軟管和一種其厚度為1-5毫米，其寬度約為5-20毫米的薄的 硅橡膠條帶連接。這種條帶的涂覆可無(wú)大的精確度要求地用刮刀完成。 用這個(gè)刮刀可將硅橡膠物料擠壓到軟管的間隙中。所述硅橡膠物料例如 是市場(chǎng)上可買(mǎi)到的硅橡膠密封材料，它被硬化成彈性體的硅橡膠聚合 物，并且它具有制藥工藝所要求的FDA質(zhì)量和直到134。C的耐熱性，例 如GE Bayer Silicones公司的RTV 8001系統(tǒng)。在硬化后，軟管相對(duì)纏繞 方向90。沿著硅橡膠條帶被切割。然后將硅橡膠條帶在它那一側(cè)平行于 待組合成軟管模塊的軟管切成所希望的長(zhǎng)度。從軟管模塊頭之間的距 離，減去為了給適度張緊的模塊軟管產(chǎn)生應(yīng)力的長(zhǎng)度差，得出了所希望 的軟管長(zhǎng)度。為了將形成平行層面的軟管最終固定，設(shè)置有另外至少一 個(gè)用于將對(duì)置的軟管末端固定的硅橡膠條帶。在通過(guò)偏轉(zhuǎn)裝置將軟管偏 轉(zhuǎn)時(shí)，建議在這一區(qū)域用另一條帶固定軟管。除了平行對(duì)準(zhǔn)以外，還有 在優(yōu)選的小壁厚時(shí)對(duì)接觸敏感的軟管存在機(jī)械保護(hù)的優(yōu)點(diǎn)。不推薦為了 平行化而使用另一固定條帶，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致減少氧氣的輸入量。為了將 軟管粘貼在軟管模塊頭部件中，如圖8a和圖8b所示，在軟管末端的區(qū) 域中，模塊層面可沿著硅橡膠條帶(70)纏到穩(wěn)定的圓柱形支承體上， 例如管子(71)上。這個(gè)管子的內(nèi)直徑尺寸是如此設(shè)計(jì)的，即可以添加 高粘度的硅橡膠粘接劑。巻起的軟管束頂著硅橡膠條帶(70)密封地插 入到束環(huán)(72)中。束環(huán)(72)和頭部腔(73)匯合在一起，從下邊將 粘合劑(15)噴射到垂直懸掛的軟管模塊中。在硬化之后將束環(huán)從軟管 模塊頭抽出少許幾毫米，并且直接在其后沿著線(74)用一把刀子切割 開(kāi)。在圖9a、 9b和9c中示出了軟管的另一束環(huán)。如圖9a、 9b所示，纏 繞的并且和硅橡膠條帶連接成墊的軟管(10)的兩個(gè)端部如此地粘入到 具有硅橡膠粘接劑(15)的唯一的軟管模塊頭(91)中，使得在軟管模 塊頭(91)內(nèi)產(chǎn)生在高度上精確確定的硅橡膠表面(92)。如圖9c所 示，在經(jīng)硬化后，軟管模塊頭例如可借助卡接元件(93)和設(shè)計(jì)成配對(duì) 件的供給元件(90)以傳力連接的方式連接。由此硅橡膠表面(92)在 接觸表面區(qū)域中是如此地壓向供給元件(90)的，使得供給元件(=供給管路)的通道(4)和(5)彼此間密封，并且對(duì)外部空間密封。如圖 9a、 b和c所示，軟管模塊頭(91)和供給元件(90)可以直線形狀插 入，或者為了安裝到圓形的通氣定子中優(yōu)選地以彎曲的形狀插入。
和WO 03/020919 A2第4頁(yè)第23-26行，29頁(yè)第22-28行，30頁(yè)第 28-31頁(yè)，31頁(yè)第1行以及附錄第3頁(yè)圖3相類似地，軟管模塊的軟管 借助環(huán)形的支架安裝在反應(yīng)器中，其通過(guò)垂直的支撐彼此連接成環(huán)形定 子。這個(gè)環(huán)形定子通常完全由優(yōu)質(zhì)鋼制成。與這種現(xiàn)有技術(shù)所不同的是， 根據(jù)本發(fā)明的環(huán)形定子作為用于軟管模塊的安裝和供給裝置，并且因此 裝配有用于氣體的輸入和排出所必須的接頭。此外支架還提供有用于容 納軟管模塊的接頭。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在模塊裝配后，定子通過(guò)定 距塊安裝在反應(yīng)器的底部上，并且附加地通過(guò)3至4個(gè)在至少2個(gè)平面 中安裝的側(cè)邊的定距塊中心地對(duì)準(zhǔn)。和攪拌器的精確的對(duì)準(zhǔn)是絕對(duì)必要 的，以避免由于攪拌器的葉片近距離地掠過(guò)它時(shí)碰壞軟管。用于氣體輸 入和排出的接頭可以在安裝好定子之后以簡(jiǎn)單的方式通過(guò)軟管管線設(shè) 置在發(fā)酵罐的內(nèi)部。為此環(huán)形定子設(shè)置了相應(yīng)的接頭件，例如管卡。也 可以通過(guò)至少2個(gè)，然而優(yōu)選地至少3個(gè)錨定點(diǎn)將環(huán)形定子固定地錨定 在為了進(jìn)行安裝而取下的發(fā)酵罐蓋中。在這種情況中，這些連接可無(wú)菌 地通過(guò)該蓋向外引出到非消毒區(qū)域，并且用作供氣和排氣的管線。由于 重量的原因和由于為了避免碰傷軟管，要求在插入反應(yīng)器腔室時(shí)有高的 精確性，所以僅在較小的反應(yīng)器中推薦將環(huán)形定子和攪拌機(jī)構(gòu)固定懸掛 在蓋子中。因此容積超過(guò)100升的，建議使用支承在底部的環(huán)形定子和 同樣支承在底部的攪拌機(jī)構(gòu)。
和纏繞的定子相比，根據(jù)本發(fā)明可達(dá)到很簡(jiǎn)單的定子結(jié)構(gòu)，以及通 過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的軟管模塊可大大地提高物料輸送。在所述的軟管模 塊中，平行導(dǎo)引的通氣軟管在兩個(gè)端部處安裝在調(diào)節(jié)著氣體輸入和排出 的支架中。
在圖1中示范地為根據(jù)本發(fā)明設(shè)計(jì)的模塊示出軟管模塊(3)。軟 管模塊(3)為了其應(yīng)用而連接到環(huán)形的用于氣體輸送和排放的供給管 路(4)和(5)上，它們例如可和連接元件(9)連接成通往通氣定子。 在軟管模塊(3)中，代替長(zhǎng)的軟管段，根據(jù)本發(fā)明使用的是短的軟管 段，其具有至少一倍優(yōu)選地兩倍定子高度(8)的長(zhǎng)度。
可與垂直纏繞的軟管定子相比擬，那些組合成軟管模塊的且在通定子中張緊的軟管(IO)(請(qǐng)參見(jiàn)圖3和4)借助同軸設(shè)置在攪拌軸(1) 上的剪切力少的攪拌器(2),優(yōu)選的錨式攪拌器，被發(fā)酵介質(zhì)沿徑向 方向(30)迎流(參見(jiàn)圖2)。如圖3所示，為了制造軟管模塊，這些 軟管段在兩個(gè)端部密封地插入到軟管模塊頭(11)和(12)中。這種插 入例如可通過(guò)注入到粘合劑完成?；诰酆衔锘蛘吖柘鹉z基的兩組分 粘合劑可用作粘合劑(15),這些粘合劑具有用于制藥工藝所要求的FDA 質(zhì)量和最高到134。C的耐熱性，且在市場(chǎng)上是可買(mǎi)得到的。
為了保證薄膜通氣裝置的最佳功能，保持由介質(zhì)流過(guò)的軟管基體的 規(guī)定的多孔性是絕對(duì)必要的。為此，軟管段必須按平行的軟管列對(duì)齊。 為了使軟管平行化例如可以使用在圖3和圖4中所示的接頭(20)、 (21 ) 、 (22)和(23)。然而在軟管模塊頭(11 )和(12)的附近設(shè) 置簡(jiǎn)單的粘接條帶也可比較好地完成這一功能。軟管(10)的布置在單 個(gè)層時(shí)可以是單層的(圖3),或者為了擴(kuò)大表面也可在多層時(shí)布置成 多個(gè)平行的層，如圖4所示。軟管(10)的直徑應(yīng)在O.l和5毫米之間， 這些軟管由于耐熱性和在市場(chǎng)上供銷售的有FDA許可證的產(chǎn)品優(yōu)選地 由珪橡膠材料構(gòu)成。然而優(yōu)選地也可以使用直徑從0.7毫米起的小的軟 管直徑。這種軟管在壁厚小于或者等于0.1毫米時(shí)具有和其外直徑為5 毫米，其壁厚為0.5毫米的軟管相比擬的強(qiáng)度，但是另一方面它使得五 倍改進(jìn)的跨膜的物料輸送成為可能。
在將軟管模塊頭(11)和(12)氣密封地固定在用于氣體供應(yīng)管路 (4)和(5)的供給管路上方面有許多方法。
圖5示例地示出了具有鎖緊螺母(40)的固定方法，該方法對(duì)本發(fā) 明并不構(gòu)成限制。用這個(gè)鎖緊螺母可將設(shè)置在軟管模塊頭(11 ) 、 (12) 上的擋塊(43)頂著供給管路(4)或(5)的圓柱接頭件(41 )擰緊。 在這種情況中通過(guò)O形圏(42)進(jìn)行密封。也可以設(shè)想例如通過(guò)市場(chǎng)上 可買(mǎi)到的軟管接頭裝置的其他連接，還有如圓柱形的接頭件(41)和圓 柱形的軟管模塊頭(11 ) 、 (12)之間的簡(jiǎn)單的軟管連接。在這種情況 中它們應(yīng)有利地具有相同的外直徑。
圖6和7示例地示出，借助軟管模塊接頭(11)和(12)將軟管模
塊(3)固定在共用的供給環(huán)(52)上，這個(gè)供給環(huán)裝配有用于供氣和
排氣(6)和(7)的供給管路(4)和(5),當(dāng)然這示例也不構(gòu)成對(duì)本
發(fā)明的限制。在這種結(jié)構(gòu)中，模塊具有大約相當(dāng)于雙倍定子高度(8)的軟管長(zhǎng)度。這種結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)是，在單層模塊結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖3)時(shí)擴(kuò)大了 軟管的表面，以及減小了在下供給管路(5)中張緊的軟管模塊頭(11)
的沉降風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)圖2、 3、 4)。在根據(jù)圖6和7的模塊的這種布置中，
以半個(gè)軟管長(zhǎng)丄單層或者多層地圍繞偏轉(zhuǎn)環(huán)(51): 、'
在這種情況中，偏轉(zhuǎn)環(huán)(51)借助連接元件(50)同供給環(huán)(52) 連接成軟管定子。在這種結(jié)構(gòu)中如此地降低軟管的應(yīng)力，即當(dāng)通過(guò)攪拌 器(2)發(fā)生來(lái)流時(shí)，允許軟管在偏轉(zhuǎn)環(huán)(51)的區(qū)域中移動(dòng)，與繃緊 纏繞的定子相比，這明顯地有利于顆粒的排出。為了防止移動(dòng)的軟管吸 入到攪拌區(qū)的危險(xiǎn)，要求通過(guò)一個(gè)或者多個(gè)固定環(huán)(54)對(duì)軟管的移動(dòng) 空間進(jìn)行限制。為了防止顆粒在供給環(huán)(52)上的沉淀，在結(jié)構(gòu)上可安 裝滑落表面，或者最簡(jiǎn)單地如圖6所示，相應(yīng)地通過(guò)供應(yīng)環(huán)(52)向上 延長(zhǎng)的攪拌器(2)的攪拌葉片通過(guò)來(lái)流或者過(guò)流來(lái)完成。
圖9a、 9b和9c示例地示出借助設(shè)置在模塊頭上的卡接元件(93) 將軟管模塊頭(91)固定在作為適配的配對(duì)件成型的供給元件(90)上 的另一固定方法。此示例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。密封是在卡接之后， 通過(guò)以表面(92)的規(guī)定高度位置注塑到模塊頭(91)中的硅橡膠粘合 劑(15)的表面壓力進(jìn)行的。用這個(gè)粘合劑同時(shí)將軟管(10)粘入到軟 管模塊頭(91)中。
使用下面優(yōu)選的、特別優(yōu)選的、或者完全優(yōu)選地描述的參數(shù)、連接、 定義和說(shuō)明的那些實(shí)施方式，是優(yōu)選的、特別優(yōu)選的、或者是完全優(yōu)選 的。
然而，在說(shuō)明書(shū)中一般列出的，或者在優(yōu)選的領(lǐng)域中列出的定義， 參數(shù)、連接和說(shuō)明也可彼此之間，也就是在各個(gè)區(qū)域和優(yōu)選的區(qū)域之間 可任意地組合。
令人吃驚的是，使用根據(jù)本發(fā)明的模塊，可以對(duì)具有比常規(guī)的通氣 技術(shù)明顯更高的細(xì)胞密度的細(xì)胞培養(yǎng)液進(jìn)行通氣。
配設(shè)有軟管模塊的定子相對(duì)于纏繞的定子的工藝技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)來(lái)源 自使用明顯縮短的軟管長(zhǎng)度。因?yàn)閴毫p失和軟管段的長(zhǎng)度和直徑之比 L/D有關(guān)，所以當(dāng)長(zhǎng)度縮短時(shí)，就可成比例地減小軟管直徑而不會(huì)增大 無(wú)壓力損失。當(dāng)在反應(yīng)器中軟管要求的容積相同時(shí)，軟管直徑的減小又 導(dǎo)致增大特定的軟管表表面。另一重要優(yōu)點(diǎn)在于，由強(qiáng)度引起隨軟管直徑減小，所要求的軟管壁厚的成比例減小。其結(jié)果是在軟管中的擴(kuò)散阻 力的減小，這種擴(kuò)散阻力當(dāng)薄膜的來(lái)流較好時(shí)通過(guò)攪拌機(jī)構(gòu)限制了氧氣 的輸入。第三個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，和較長(zhǎng)纏繞的軟管相比較，較短的軟管段由 于結(jié)構(gòu)可在整個(gè)軟管長(zhǎng)度上可實(shí)現(xiàn)的更高的過(guò)壓。在長(zhǎng)纏繞的軟管中， 對(duì)于氧氣的輸送十分重要的軟管內(nèi)側(cè)和軟管外側(cè)之間的壓差在軟管長(zhǎng) 度上明顯下降。除了改進(jìn)對(duì)介質(zhì)的氧氣輸送外，還能有選擇地通過(guò)在更 低壓力下，在必要時(shí)甚至在真空區(qū)域中運(yùn)行的第二供給網(wǎng)來(lái)改進(jìn)C02解 吸作用。
通過(guò)對(duì)氧氣和C02的物料輸送的改進(jìn)而獲得的余地，由于功率輸入 的減小，可以用于提供更大的細(xì)胞密度，用于擴(kuò)大標(biāo)尺和/或用于減小反 應(yīng)器中的剪切速度。令人吃驚的是1-2天的很費(fèi)事的軟管定子的制造通 過(guò)根據(jù)本發(fā)明的制造方式可以減少到幾分鐘的時(shí)間。附加地通過(guò)釆用 -險(xiǎn) 證的一次性模塊，與纏繞的軟管定子相比，可明顯地提高軟管裝置的可 重復(fù)性。在所述纏繞的軟管定子中，操作人員不能準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)軟管應(yīng)力。
根據(jù)本發(fā)明的軟管模塊原則上講適合用在任何需要供氣的反應(yīng)中， 然而它特別適合用于在生物技術(shù)方法中，對(duì)每丈感的細(xì)胞培養(yǎng)液的通氣。 在這個(gè)領(lǐng)域中，根據(jù)本發(fā)明的特別得到保護(hù)的通氣設(shè)備可以發(fā)揮它的全 部?jī)?yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1. 軟管模塊，其特征在于將多個(gè)平行取向的軟管段組合在頭部支架和腳部支架中，它們通過(guò)合適的連接可連接到調(diào)節(jié)著供氣和排氣的支架上。
2. 按照權(quán)利要求1所述的軟管模塊，其特征在于，所應(yīng)用的軟管段 的長(zhǎng)度是定子高度的1-2倍。
3. 按照權(quán)利要求1或2所述的軟管模塊，其特征在于，軟管段的軟 管末端氣密封地固定在頭部支架和腳部支架中。
4. 按照權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的軟管模塊，其特征在于，軟 管段使用時(shí)布置在垂直撐開(kāi)的單層或者多層平行的層面中。
5. —種設(shè)備，它由支架和至少一個(gè)所屬的按照權(quán)利要求1至3中任 一項(xiàng)所述的軟管模塊構(gòu)成。
6. 按照權(quán)利要求5所述的設(shè)備，其特征在于所述設(shè)備迎著同軸設(shè)置 的攪拌機(jī)構(gòu)所引起的來(lái)流。
7. 按照權(quán)利要求5或6所述的設(shè)備，其特征在于，軟管模塊的頭部 件通過(guò)螺紋連接，借助軟管連接，借助軟管接頭或者卡接元件連接到支 架上。
8. 按照權(quán)利要求5至7中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其特征在于，所述支 架是定子，該定子具有對(duì)置的用于從上部供氣(供氣和排氣)的偏轉(zhuǎn)裝 置和用于使軟管在下面偏轉(zhuǎn)。
9. 按照權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其特征在于，該設(shè)備 設(shè)置有固定裝置，用于防止通過(guò)攪拌機(jī)構(gòu)將軟管拉入。
10. 按照權(quán)利要求5至9中任一項(xiàng)所述設(shè)備的應(yīng)用，用于對(duì)流體介 質(zhì)，特別是細(xì)胞培養(yǎng)液體通氣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種借助軟管裝置給流體介質(zhì)通氣的設(shè)備，其中包含有專門(mén)的軟管模塊，本發(fā)明還涉及用于給流體介質(zhì)通氣的這種設(shè)備的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C12M1/04GK101305089SQ200680041491
公開(kāi)日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2006年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月7日
發(fā)明者D·哈夫科斯特, H·-J·亨茲勒, H·布羅德, J·考林, K·凱瑟, S·斯米特, S·科克納 申請(qǐng)人:拜爾技術(shù)服務(wù)有限責(zé)任公司