專利名稱：一種癌癥診斷用的陣列和分析方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種通過分析或檢測樣本中的癌相關基因或其產物而進行的癌診斷方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種癌癥診斷用的陣列和分析方法。
背景技術：
很早就已經知道，癌癥的發(fā)病起因于細胞蛋白質的變異或數(shù)量的變化。近年來，基因工程學的發(fā)展使編碼特定蛋白質的基因的擴增或分析癌細胞中的基因變異成為可能，給癌研究領域帶來了飛躍性的發(fā)展。截止到目前，關于細胞癌變、癌細胞異常增殖的所謂癌基因的分析和鑒定還在持續(xù)進行中。另一方面，由于變異或表達下降導致癌變的癌抑制基因在近幾年備受注目，迄今為止，作為癌抑制基因，已經發(fā)現(xiàn)有視網膜胚細胞瘤的Rb基因、大腸癌的p53基因和APC基因、Wilms腫瘤的WT1基因等等。也報道了使用WT1基因的癌抑制劑(請參見專利文獻1)。
而且，已經逐漸明確，癌的發(fā)生、惡性化發(fā)展、轉移等并不是僅僅涉及一個基因的異常，而是涉及到多個基因的異常，并認為，進一步還會存在有更多的未鑒定的癌基因或癌抑制基因。雖然與癌相關、具有效果的基因已經了解了很多，但多數(shù)情況下，迄今其篩選鑒別的方法或者是通過將染色體DNA進行染色而將患者基因的變異可視化以后進行檢出(非專利文獻1)，或者是通過LOH(雜合性丟失，Lossof Heterozygosity)分析基因缺失從而選定一個大致的范圍以后、再逐漸縮小到重要的基因區(qū)(專利文獻2)?？墒牵@些方法的缺點是其需要判別的DNA缺失區(qū)域非常大，縮小精簡到重要的基因區(qū)域的工作需要花費大量的時間和勞力，因此，其作為檢出癌相關基因的方法是有局限的。而且，現(xiàn)有技術中的癌病變的分離、識別方法也使癌癥的判定非常困難。
非專利文獻1Yasuhide Yamashita，et al.，World J Gastroenterol，11(33)5129-5135，2005專利文獻1WO2003/002142號公報專利文獻2WO01/032859號公報發(fā)明內容本發(fā)明要解決的課題是提供一種癌診斷手段，其通過現(xiàn)有方法中還沒有發(fā)現(xiàn)的新的方法檢出癌相關基因，通過檢測出該癌相關基因的缺失、或該癌相關基因的變異或表達量異常而進行癌診斷。
為解決上述問題，本發(fā)明人全力進行了非小細胞肺癌病例的DNA的部分缺失區(qū)的探索和甲基化程度不同的基因的鑒定。非小細胞肺癌進一步被細分為腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌等組織型，占肺癌的8成以上。本發(fā)明人為了鑒定非小細胞肺癌中的缺失的DNA，采用新近開發(fā)的陣列CGH法(Inazawa J.，et al.，CancerSci.95(7)，559，2004)篩選出了癌癥中高頻缺失的基因，結果成功分離了在基因組DNA中顯示同源缺失的基因，也即在非小細胞肺癌的基因組中不存在的基因，通過檢測出這些基因，使癌的診斷成為可能。基于以上這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供一種癌癥診斷用的陣列，其包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或部分區(qū)域的DNA，用于檢測出樣本試樣中的各基因的缺失。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，本發(fā)明提供一種癌癥診斷用的陣列，其包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或部分區(qū)域的DNA或RNA，用于分析樣本試樣中GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因。
優(yōu)選的是，所述分析為基因變異的檢測或基因表達量異常的檢測。
根據(jù)本發(fā)明的再另外一個方面，本發(fā)明提供一種分析方法，其采用針對GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的抗體或其片斷來分析樣本試樣中GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白。
優(yōu)選的是，所述分析為蛋白質表達量異常的檢測。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的診斷用陣列用于肺癌的診斷。
本發(fā)明還提供了一種癌癥的診斷方法，其包括采用包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或部分區(qū)域的DNA來檢測出樣本試樣中的各基因的缺失的工序。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供一種癌癥的診斷方法，其包括采用包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或部分區(qū)域的DNA或RNA來分析樣本試樣中GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的工序。
優(yōu)選的是，所述分析為基因變異的檢測或基因表達量異常的檢測。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，本發(fā)明提供一種癌癥的診斷方法，其包括采用針對于GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的抗體或其片斷來分析樣本試樣中GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的工序。
優(yōu)選的是，所述分析為蛋白質表達量異常的檢測。
優(yōu)選的是，本發(fā)明的診斷方法為肺癌的診斷方法。
根據(jù)本發(fā)明，新提供了一種通過檢測癌相關的GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因、或者檢測該基因所編碼的GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白而進行的癌診斷方法。無論是從基于癌癥個性的對癌癥的治療或預后改善的臨床角度考慮，還是從癌癥基礎研究的角度考慮，這些基因或基因產物的分析都是非常有用的。而且，通過測定GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的信使RNA的表達量，也使對非小細胞肺癌患者的篩選成為可能。
具體實施例方式
下面，就本發(fā)明的實施形式和實施方法詳細地說明本發(fā)明。
在本發(fā)明的癌診斷方法中，作為檢測對象的癌相關基因為GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因。
GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因和EBI2基因的堿基序列、以及GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白和EBI2蛋白的氨基酸序列均為已知，可以經由National Center for BiotechnologyInformation(NCBI)的數(shù)據(jù)庫取得。
GMDS已知為GMD、GDP-甘露糖4，6-脫水酶(EC 4.2.1.47)(GDP-D-甘露糖脫水酶)，其在REFSEQ中的ID為NM_001500(序列編號1)。還列出了其氨基酸序列(序列編號2)。該基因包含于人基因組中的RP-11克隆79M24中，在UCSC基因組瀏覽器(UCSCGenome Browser)(http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway)可以瀏覽。
ANKRD15已知為DKFZp451G231、KANK、KIAA0172、MGC43128、錨蛋白重復結構域15(ankyrin repeat domain 15)，其在REFSEQ中的ID為NM_015158、NM_153186(序列編號3和序列編號4)。還列出了其氨基酸序列(序列編號5和序列編號6)。該基因包含于人基因組中的RP-11克隆31F19中。已經報道在腎癌細胞中，其作為癌抑制基因行使功能(J.Biol.Chem.，Vol.277，Issue 39，36585-36591，2002)。
TEK已知為CD202B、TIE-2、VMCM(venous malformations，multiple cutaneous and mucosal)、VMCM1、TEK酪氨酸激酶、內皮因子，其在REFSEQ中的ID為NM 000459(序列編號7)。還列出了其氨基酸序列(序列編號8)。該基因包含于人基因組中的RP-11克隆33O15中。已知其是一種具有酪氨酸激酶活性的促血管生成素1的受體，所述促血管生成素1涉及血管內皮細胞的增殖。(Cell 118149-161，2004)。
EBI2已知為EBV誘導的偶聯(lián)G蛋白的受體2、Epstein-Barr病毒誘導的基因2(淋巴細胞特異性的偶聯(lián)G蛋白的受體)，其在REFSEQ中的ID為NM_004951(序列編號9)。還列出了其氨基酸序列(序列編號10)。該基因包含于人基因組中的RP-11克隆72J7中。已知它是G蛋白的共同受體，由EB病毒的感染誘導產生，其配體尚未被發(fā)現(xiàn)(J.Virol.672209-2220，1993.)。
在本說明書中，所謂“基因”是指由上述序列限定的來源于人的基因(基因組DNA以及cDNA)，所謂“蛋白質”是指由該基因編碼、由上述氨基酸序列限定的蛋白質。
GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因可以為本領域技術人員采用公知的技術由培養(yǎng)細胞等中獲得的cDNA，也可以根據(jù)本發(fā)明說明書的表1所記載的克隆信息利用PCR等方法進行化學合成。在根據(jù)PCR法獲得具有序列編號所記載的堿基序列的DNA的時候，將人染色體DNA或cDNA文庫作為模板使用，使用能夠擴增來源于表1記載的克隆信息的堿基序列的1對設計引物進行PCR擴增，PCR擴增的DNA片斷可以克隆入在大腸桿菌等宿主中能夠增殖的適當載體中。
上述探針或引物的制備、cDNA文庫的構建、cDNA文庫的篩選、以及目的基因的克隆等等操作對于本領域技術人員來說均是已知的，例如，可以參照<分子克隆試驗手冊>，第2版，冷泉港實驗室，冷泉港，紐約，1989，或Current Protocols in Molecular Biology，Supplement1-38，John Wiley & Sons(1987-1997)等記載的方法進行制備。
作為GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因，也可以采用這些基因的等同基因。在本發(fā)明中，所謂“等同基因”，是指具有在表1所示的源于克隆信息的堿基序列中有1個至多個堿基缺失、添加或取代的堿基序列且編碼癌相關蛋白質的堿基序列的基因、或者具有能與表1所示的源于克隆信息的堿基序列在嚴格條件下雜交的堿基序列且編碼癌相關蛋白質的堿基序列的基因。GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的等同基因還包括這些基因的片段。
上述“在表1所示的源于克隆信息的堿基序列中有1個至多個堿基缺失、添加或取代的堿基序列”中，對“1個至多個”的范圍并不作特別限定，例如，其意指1個至60個，優(yōu)選為1個至30個，更優(yōu)選為1-20個，進一步優(yōu)選為1至10個，特別優(yōu)選為1至5個左右。
因此，“GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的等同基因”只要具有上述定義的結構和功能，不拘來源，也可以來源于人以外的哺乳動物，也可以向來源于人等哺乳動物的基因人工導入變異。
上述“具有在表1所示的源于克隆信息的堿基序列中有1個至多個堿基缺失、添加或取代的堿基序列且編碼癌相關蛋白質的堿基序列的基因”可以通過化學合成、基因工程方法或誘變等本領域技術人員已知的任意方法進行制備。具體地，利用具有表1所示的源于克隆信息的堿基序列的DNA，通過在這些DNA中導入變異即可以獲得上述基因。例如，對于具有表1所示的源于克隆信息的堿基序列的DNA，可以采用與誘變劑接觸的方法、采用紫外線照射的方法、采用基因工程的方法等等來進行。作為基因工程的方法之一，定點特異誘變由于可以在特定位置引入特定變異而非常有用，可以參照<分子克隆試驗手冊>，第2版，冷泉港實驗室，冷泉港，紐約，1989，或Current Protocolsin Molecular Biology，Supplement 1-38，John Wiley & Sons(1987-1997)等記載的方法進行制備。
上述“在嚴格條件下雜交的堿基序列”是指將DNA作為探針使用、采用菌落雜交法、蝕斑雜交法、或者DNA印記雜交而得到的DNA序列。例如，可以列舉的是如此鑒定獲得的DNA采用將來源于菌落或蝕斑的DNA或該DNA的片段固定化的濾膜，在0.7-1.0M的NaCl存在下，在65℃進行雜交以后，使用0.1-2×SSC溶液(1×SSC溶液為1 50mM氯化鈉、15mM檸檬酸鈉)在65℃條件下清洗濾膜。雜交可以參照<分子克隆試驗手冊>，第2版，冷泉港實驗室，冷泉港，紐約，1989等記載的方法進行。
在嚴格(嚴謹)條件下雜交的DNA可以列舉出與作為探針使用的DNA堿基序列具有一定程度以上的同源性的DNA，例如，具有70％以上，優(yōu)選80％以上，更優(yōu)選90％以上，進一步優(yōu)選93％以上，特別優(yōu)選95％以上同源性的DNA。
上述的所謂“具有與表1所示的源于克隆信息的堿基序列在嚴格條件下雜交的堿基序列且編碼癌相關蛋白質的堿基序列的基因”，如上所述，可以在一定嚴謹度雜交條件下通過采用菌落雜交法、蝕斑雜交法、或者DNA印記雜交而獲得。
在本發(fā)明中，可以采用包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的一部分的DNA序列對樣本試樣中的各個基因進行分析。這里，所謂“GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的一部分”意思是指由表1所示的源于克隆信息的堿基序列中的例如約10-30個連續(xù)堿基序列組成的寡核苷酸。
篩選鑒別癌癥的檢測可以通過將包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或其一部分的DNA或RNA作為引物或探針對樣本試樣中的GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因進行分析，這里，所謂“對GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因進行分析”具體是指檢測基因組DNA的缺失、基因變異或基因表達量異常。
當以上述DNA或RNA作為引物進行基因變異的檢測時，例如，通過選定的2種序列作引物，用PCR擴增由樣本試樣制備的DNA的部分序列。
另一方面，基因表達量的異常的檢測可以通過采用包含上述RNA序列的探針進行RNA印記雜交或者RT-PCR(逆轉錄聚合酶鏈式反應)法進行。
樣本試樣可以采用疑似腫瘤的組織切片、血液、淋巴液、咳痰、肺清洗液、尿、糞便、組織培養(yǎng)上清等等。
本發(fā)明中，可以通過采用針對于GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的抗體或其片斷來分析樣本試樣中GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白，并由此進行癌的診斷。
本方法中采用的針對GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的抗體(以下簡稱“抗體”)可以以GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的全部或者一部分作為抗原按通常的方法制備。所謂“GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的一部分”是指記載于序列表中的GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白質的氨基酸序列中例如連續(xù)至少6個氨基酸、優(yōu)選至少約8-10個氨基酸、進一步優(yōu)選至少約11-20個氨基酸組成的多肽。作為抗原的GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的全部或者一部分可以通過生物學方法進行制備，也可以通過化學合成方法進行制備。
多克隆抗體可以通過將上述抗原多次接種于小鼠、豚鼠、兔等動物的皮下、肌肉內、腹腔內、靜脈內而充分免疫以后，從該動物采血、進行血清分離來進行制備。單克隆抗體可以通過將免疫小鼠的脾細胞和市場上銷售的小鼠骨髓瘤細胞通過細胞融合制得雜交瘤以后，從培養(yǎng)該雜交瘤的上清或接種該雜交瘤的小鼠腹水中制得。
通過采用按上述方法制得的針對GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的抗體或其片斷，可以分析獲得樣本試樣中GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的表達量。測定可以使用免疫印記法、酶免疫測定法(EIA)、放射免疫測定法(RIA)、熒光抗體法、免疫細胞染色等等免疫學方法、或者蛋白質印記法等等。這里，所謂“針對GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的抗體片段”是指該抗體的單鏈抗體片段(scFV)等。
樣本試樣可以采用疑似腫瘤的組織切片、血液、淋巴液、咳痰、肺清洗液、尿、糞便、組織培養(yǎng)上清等等。當測定的樣本試樣中的GMDS蛋白、ANKRD15蛋白、TEK蛋白或者EBI2蛋白的表達量降低的時候，其顯示在作為樣本的組織或細胞中GMDS、ANKRD15、TEK或者EBI2基因的表達被抑制，可以進行癌的診斷。
本發(fā)明的癌診斷方法中，作為診斷對象的癌的具體例子可以列舉為例如惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、輸尿管腫瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、乳房癌、肝癌、胰腺癌、睪丸癌、上頜癌、舌癌、唇癌、口腔癌、咽癌、喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、腦瘤、卡波西肉瘤、血管瘤、白血病、真性紅細胞增多癥、神經胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、骨髓瘤、膀胱瘤、肉瘤、骨肉瘤、肌肉瘤、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚附屬器癌、轉移性皮膚癌、皮膚黑色素瘤等等，但是，并不僅僅限于這些。優(yōu)選的作為診斷對象的癌是肺癌，特別優(yōu)選的是非小細胞肺癌。
下面通過實施例進一步詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不特別限定于以下這些實施例。
實施例(1)試驗材料使用的細胞株是扁平上皮細胞株EBC-1、LK-2、PC10、VMRC-LCP、LC-1sq、ACC-LC-73、腺癌細胞株11-18、A549、ABC-1、RERF-LC-OK、VMRC-LCD、SK-LC-3、RERF-LC-KJ、大細胞癌細胞株KNS-62、86-2、LU65、PC-13、ACC-LC-33、NCI-H460、LU99A。至于來源于臨床樣本的肺癌樣本，使用了53種腺癌的石蠟包埋樣本、59種包含鄰接正常部位的速凍樣本。來源于臨床樣本的癌樣本從日本國立癌癥中心、長野北信綜合醫(yī)院獲得，得到各患者的同意并得到各組織的倫理委員會的認可。而且，在采取樣本之前不對臨床樣本的提供者進行放射治療、化學治療、免疫治療。
(2)通過陣列CGH方法分離非小細胞肺癌細胞中的缺失DNA對于陣列CGH方法，采用MCG全基因組陣列-4500(MCG wholeGenome Array-4500)(Inazawa J.，et al.，Cancer Sci.95(7)，559，2004)進行非小細胞肺癌細胞株中的同源缺失基因的篩選，將來源于癌細胞的DNA用Cy3標記、正常人對照樣本的DNA用Cy5標記，將這兩種被標記物混合。將雜交后兩者的熒光信號強度相除所得的值用以2為底的對數(shù)值表示，并顯示出所述對數(shù)值為2.0以下的BAC克隆和其中包含的基因(請參見表1)。在各種癌細胞中均發(fā)現(xiàn)缺失區(qū)，從而檢測出了以癌抑制基因CDKN2為代表的基因缺失，而且，在非小細胞肺癌細胞株中，又發(fā)現(xiàn)了GMDS(6p25GDP-甘露糖脫水酶)、ANKRD15(9p24.3錨蛋白重復結構域15)、TEK(9p21.3TEK酪氨酸激酶，內皮因子，TIE2)、EBI2(13q32.2Epstein-Barr病毒誘導的基因2(淋巴細胞特異性的偶聯(lián)G蛋白的受體))基因缺失。這些基因缺失揭示出在非小細胞肺癌細胞中其是作為癌相關基因在發(fā)揮作用，可以作為非小細胞肺癌的基因缺失標記進行利用。
表1通過陣列CGH方法從非小細胞肺癌細胞中作為同源缺失DNA分離出的BAC克隆和該區(qū)域包含的基因

a來自于UCSC Genome Browser，2004年5月專輯。
b位于BAC附近的可能的腫瘤抑制基因。
(3)結論根據(jù)陣列CGH方法進行篩選，分離出了在基因組中顯示同源缺失的基因，即分離出了在非小細胞肺癌中不存在的基因組區(qū)域的基因。因此，通過檢測這些基因的存在與否可以進行癌的診斷。
序列表<110>富士膠片株式會社(Fuji Photo Film Co.)<120>一種癌癥診斷用的陣列和分析方法<130>FI-070292-59<160>10<170>PatentIn version 3.3<210>1<211>1698<212>DNA<213>Homo sapiens<400>1cccggccctc cctgcacggc ctcccgtgcg cccctgtcag actgtggcgg ccggtcgcgc 60ggtgcgctct ccctccctgc ccgcagcctg gagaggcgct tcgtgctgca cacccccgcg 120ttcctgccgg caccgcgcct gccctctgcc gcgctccgcc ctgccgccga ccgcacgccc 180gccgcgggac atggcacacg caccggcacg ctgccccagc gcccggggct ccggggacgg 240cgagatgggc aagcccagga acgtggcgct catcaccggt atcacaggcc aggatggttc 300ctacctggct gagttcctgc tggagaaagg ctatgaggtc catggaattg tacggcggtc 460cagttcattt aatacgggtc gaattgagca tctgtataag aatccccagg ctcacattga 420aggaaacatg aagttgcact atggcgatct cactgacagt acctgccttg tgaagatcat 480taatgaagta aagcccacag agatctacaa ccttggagcc cagagccacg tcaaaatttc 540ctttgacctc gctgagtaca ctgcggacgt tgacggagtt ggcactctac gacttctaga 600tgcagttaag acttgtggcc ttatcaactc tgtgaagttc taccaagcct caacaagtga 660actttatggg aaagtgcagg aaatacccca gaaggagacc acccctttct atccccggtc 720accctatggg gcagcaaaac tctatgccta ttggattgtg gtgaacttcc gtgaggcgta 780taatctcttt gcagtgaacg gcattctctt caatcatgag agtcccagaa gaggagctaa 840tttcgttact cgaaaaatta gccggtcagt agctaagatt taccttggac aactggaatg 900tttcagtttg ggaaatctgg atgccaaacg agattggggc catgccaagg actatgtgga 960ggctatgtgg ttgatgttgc agaatgatga gccggaggac ttcgttatag ctactgggga 1020ggtccatagt gtccgggaat ttgtcgagaa atcattcttg cacattggaa aaaccattgt 1080gtgggaagga aagaatgaaa atgaagtggg cagatgtaaa gagaccggca aagttcacgt 1140
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965 970 975Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr980 985 990Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu995 1000 1005Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser1010 1015 1020Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro1025 1030 1035Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln1040 1045 1050Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr1055 1060 1065Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro1070 1075 1080Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu1085 1090 1095Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr1100 1105 1110Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala1115 1120<210>9<211>1746<212>DNA<213>Homo sapiens<400>9tgcacagcct ctcttaaaac aacatgccac agttaaaact tacttcagtt tggacaacta 60ctcacagcta ctacacagag acccgaacga gtcactgata tacacctgga ccaccaccaa 120tggatataca aatggcaaac aattttactc cgccctctgc aactcctcag ggaaatgact 180gtgacctcta tgcacatcac agcacggcca ggatagtaat gcctctgcat tacagcctcg 240
tcttcatcat tgggctcgtg ggaaacttac tagccttggt cgtcattgtt caaaacagga 300aaaaaatcaa ctctaccacc ctctattcaa caaatttggt gatttctgat atacttttta 360ccaccgcttt gcctacacga atagcctact atgcaatggg ctttgactgg agaatcggag 420atgccttgtg taggataact gcgctagtgt tttacatcaa cacatatgca ggtgtgaact 480ttatgacctg cctgagtatt gaccgcttca ttgctgtggt gcaccctcta cgctacaaca 540agataaaaag gattgaacat gcaaaaggcg tgtgcatatt tgtctggatt ctagtatttg 600ctcagacact cccactcctc atcaacccta tgtcaaagca ggaggctgaa aggattacat 660gcatggagta tccaaacttt gaagaaacta aatctcttcc ctggattctg cttggggcat 720gtttcatagg atatgtactt ccacttataa tcattctcat ctgctattct cagatctgct 780gcaaactctt cagaactgcc aaacaaaacc cactcactga gaaatctggt gtaaacaaaa 840aggctctcaa cacaattatt cttattattg ttgtgtttgt tctctgtttc acaccttacc 900atgttgcaat tattcaacat atgattaaga agcttcgttt ctctaatttc ctggaatgta 960gccaaagaca ttcgttccag atttctctgc actttacagt atgcctgatg aacttcaatt 1020gctgcatgga cccttttatc tacttctttg catgtaaagg gtataagaga aaggttatga 1080ggatgctgaa acggcaagtc agtgtatcga tttctagtgc tgtgaagtca gcccctgaag 1140aaaattcacg tgaaatgaca gaaacgcaga tgatgataca ttccaagtct tcaaatggaa 1200agtgaaatgg attgtatttt ggtttatagt gacgtaaact gtatgacaaa ctttgcagga 1260cttcccttat aaagcaaaat aattgttcag cttccaatta gtattctttt atatttcttt 1320cattgggcac tttcccatct ccaactcgga agtaagccca agagaacaac ataaagcaaa 1380caacataaag cacaataaaa atgcaaataa atatttcatt tttatttgta aacgaataca 1440ccaaaaggag gcgctcttaa taactcccaa tgtaaaaagt tttgttttaa taaaaaattt 1500aattattatt tcttgccaac aaatggctag aaaggactga atagattata tattgccaga 1560tgttaatact gtaacatact ttttaaataa catatttctt aaatccaaat ttctctcaat 1620gttagattta attccctcaa taacaccaat gttttgtttt gtttcgttct gggtcataaa 1680actttgttaag gaactcttt tggaataaag agcaggatgc tgcaaagtta aaaaaaaaaa 1740aaaaaa1746<210>10<211>361<212>PRT<213>Homo sapiens
<400>10Met Asp Ile Gln Met Ala Asn Asn Phe Thr Pro Pro Ser Ala Thr Pro1 5 10 15Gln Gly Asn Asp Cys Asp Leu Tyr Ala His His Ser Thr Ala Arg Ile20 25 30Val Met Pro Leu His Tyr Ser Leu Val Phe Ile Ile Gly Leu Val Gly35 40 45Asn Leu Leu Ala Leu Val Val Ile Val Gln Asn Arg Lys Lys Ile Asn50 55 60Ser Thr Thr Leu Tyr Ser Thr Asn Leu Val Ile Ser Asp Ile Leu Phe65 70 75 80Thr Thr Ala Leu Pro Thr Arg Ile Ala Tyr Tyr Ala Met Gly Phe Asp85 90 95Trp Arg Ile Gly Asp Ala Leu Cys Arg Ile Thr Ala Leu Val Phe Tyr100 105 110Ile Asn Thr Tyr Ala Gly Val Asn Phe Met Thr Cys Leu Ser Ile Asp115 120 125Arg Phe Ile Ala Val Val His Pro Leu Arg Tyr Asn Lys Ile Lys Arg130 135 140Ile Glu His Ala Lys Gly Val Cys Ile Phe Val Trp Ile Leu Val Phe145 150 155 160Ala Gln Thr Leu Pro Leu Leu Ile Asn Pro Met Ser Lys Gln Glu Ala165 170 175Glu Arg Ile Thr Cys Met Glu Tyr Pro Asn Phe Glu Glu Thr Lys Ser180 185 190Leu Pro Trp Ile Leu Leu Gly Ala Cys Phe Ile Gly Tyr Val Leu Pro195 200 205Leu Ile Ile Ile Leu Ile Cys Tyr Ser Gln Ile Cys Cys Lys Leu Phe210 215 220Arg Thr Ala Lys Gln Asn Pro Leu Thr Glu Lys Ser Gly Val Asn Lys
225 230 235 240Lys Ala Leu Asn Thr Ile Ile Leu Ile Ile Val Val Phe Val Leu Cys245 250 255Phe Thr Pro Tyr His Val Ala Ile Ile Gln His Met Ile Lys Lys Leu260 265 270Arg Phe Ser Asn Phe Leu Glu Cys Ser Gln Arg His Ser Phe Gln Ile275 280 285Ser Leu His Phe Thr Val Cys Leu Met Asn Phe Asn Cys Cys Met Asp290 295 300Pro Phe Ile Tyr Phe Phe Ala Cys Lys Gly Tyr Lys Arg Lys Val Met305 310 315 320Arg Met Leu Lys Arg Gln Val Ser Val Ser Ile Ser Ser Ala Val Lys325 330 335Ser Ala Pro Glu Glu Asn Ser Arg Glu Met Thr Glu Thr Gln Met Met340 345 350Ile His Ser Lys Ser Ser Asn Gly Lys355 360
權利要求
1.一種癌癥診斷用的陣列，其包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或部分區(qū)域的DNA，用于檢測出樣本試樣中的所述各基因的缺失。
2.一種癌癥診斷用的陣列，其包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或部分區(qū)域的DNA或RNA，用于分析樣本試樣中GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因。
3.權利要求2所述的陣列，其中所述分析為基因變異的檢測或基因表達量異常的檢測。
4.一種分析方法，其采用針對GMDS蛋白質、ANKRD15蛋白質、TEK蛋白質或者EBI2蛋白質的抗體或其片斷，來分析樣本試樣中GMDS蛋白質、ANKRD15蛋白質、TEK蛋白質或者EBI2蛋白質。
5.權利要求4所述的方法，其中所述分析為蛋白質表達量異常的檢測。
6.權利要求1-3任意一項所述的陣列，該陣列用于肺癌的診斷。
全文摘要
本發(fā)明提供一種癌診斷用陣列，其包含GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因的全部或部分區(qū)域的DNA，用于檢測出樣本試樣中的各基因的缺失或用于分析樣本試樣中的GMDS基因、ANKRD15基因、TEK基因或者EBI2基因。本發(fā)明還提供一種分析方法，該方法采用針對GMDS蛋白質、ANKRD15蛋白質、TEK蛋白質或者EBI2蛋白質的抗體或其片斷，來分析樣本試樣中GMDS蛋白質、ANKRD15蛋白質、TEK蛋白質或者EBI2蛋白質。本發(fā)明的陣列特別適用于肺癌的診斷。
文檔編號C12Q1/68GK101092649SQ20071009587
公開日2007年12月26日 申請日期2007年4月12日 優(yōu)先權日2006年4月12日
發(fā)明者稻澤讓治, 井本逸勢, 和泉宏幸, 橫井佐奈 申請人:富士膠片株式會社, 國立大學法人東京醫(yī)科齒科大學