專利名稱：7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是將生物技術(shù)應(yīng)用于頭孢西丁酸生產(chǎn)過(guò)程中，具體應(yīng)用到7-a-甲氧 基頭孢虔吩環(huán)己胺鹽到7-oc-曱氧基-3-去乙?；^孢p塞吩千星鹽反應(yīng)過(guò)程。
背景技術(shù)：
目前國(guó)內(nèi)外頭孢西丁酸生產(chǎn)過(guò)程中，7-a-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽到7-oc-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽反應(yīng)過(guò)程均采用化學(xué)法進(jìn)行。其具體工 藝路線如圖1所示，步驟如下
1. 水解向反應(yīng)釜中加入純化水和曱醇，然后用液氮將反應(yīng)釜的物料冷卻， 冷卻到-20 -5(TC之后，加入7-a-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽攪拌溶解，然后滴 加氫氧化鈉溶液水解，水解時(shí)用液氮繼續(xù)冷卻保持以上溫度不變，當(dāng)檢測(cè)7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽殘留<1%時(shí)，水解完成；
2. 中和水解完成之后，向反應(yīng)罐中加入80%醋酸，調(diào)pH至6. 5 8. 0;
3. 脫碳將以上料液升溫至0 20°C,然后加入針劑碳脫色30 90分鐘， 將脫色完畢之后，過(guò)濾活性炭，料液收集在蒸餾罐中；
4. 減壓濃縮真空下將料液中的曱醇減壓蒸出，溫度控制在10 4(TC之間；
5. 成鹽結(jié)晶蒸餾結(jié)束之后，向料液中加入乙酸乙酯節(jié)星二醋酸鹽溶液， 20 4(TC反應(yīng)lh，養(yǎng)晶4小時(shí)；
6. 離心甩干，用少量丙酮洗滌濾餅，真空20 4(TC干燥，得到7-a-甲氧 基-3-去乙酰基頭孢瘞吩爺星鹽。
通過(guò)長(zhǎng)期生產(chǎn)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，上述工藝存在有以下問(wèn)題 ①水解過(guò)程中由于是-20 -50。C反應(yīng)，必需加入一定量曱醇，否則就會(huì)結(jié) 冰，由于用到了曱醇，后續(xù)結(jié)晶成鹽過(guò)程中又不能有曱醇存在，所以結(jié)晶成鹽前必須將曱醇蒸出，濃縮時(shí)需要低溫減壓蒸餾，所以曱醇消耗較大約7Kg左右 (以每生產(chǎn)1Kg7-a-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩千星鹽計(jì))，且污染較重；同 時(shí)如果曱醇蒸餾不凈，會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品收率。
② 水解過(guò)程使用氫氧化鈉維持強(qiáng)堿環(huán)境，用量約0.25 Kg左右(以每生產(chǎn) lKg 7-ot-曱氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩千星鹽計(jì))，導(dǎo)致后續(xù)中和過(guò)程消耗醋酸 量較大，約0. 4Kg左右；
③ 水解過(guò)程需要低溫環(huán)境，導(dǎo)致使用大量液氮作冷源；
④ 由于水解是在強(qiáng)堿環(huán)境下進(jìn)行的，因此反應(yīng)液顏色很深，需要后續(xù)脫碳， 用量約0.2Kg/Kg;由于有脫碳過(guò)程，所以洗碳用水加到了后續(xù)結(jié)晶液中，降低 了有效濃度，結(jié)晶收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種由固定化去乙酰酶參與反應(yīng)的生產(chǎn)7- a -曱氧基-3-去乙酰 基頭孢噻吩千星鹽的工藝方法，以解決現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中的諸多缺陷。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，這種7-cx-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩卡星鹽的制備 方法，其特征是它包括以下步驟
a. 酶解將7-a-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽加入純化水中溶解后，調(diào)整料液 pH6. 5 8. 0,再將料液壓入裝有固定化去乙酰酶的酶解罐后在攪拌狀態(tài)下控制 pH值在6. 5 8. 0進(jìn)行酶解反應(yīng)，當(dāng)體系中的7-a-曱氧基頭孢p塞吩環(huán)己胺鹽殘 留<1. 0%時(shí)，反應(yīng)完全；
b. 中和當(dāng)上述酶解反應(yīng)的7-a-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽殘留< 1. 0%時(shí)， 將反應(yīng)后的酶解液壓入結(jié)晶罐，然后用弱酸調(diào)節(jié)酶解液pH6. Q 7. 5;
c. 成鹽結(jié)晶向以上中和的酶解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯后升溫到 25 40°C,然后在快速攪拌下加入節(jié)星二醋酸鹽固體，千星二醋酸鹽固體溶解 后在20 40。C反應(yīng)lh,再降溫到20 25。C后養(yǎng)晶4小時(shí)，然后過(guò)濾、干燥得到 7- oc -曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩千星鹽。所述a步驟中7-a-曱氧基頭孢p塞吩環(huán)己胺鹽與純化水的重量份數(shù)比為1 : 3 10, 7-a-曱氧基頭孢逸吩環(huán)己胺鹽與固定化去乙酰酶的重量份數(shù)比為l 10 : 1;
所述乙酸乙酯或乙酸丁酯與a步驟中純化水的重量份數(shù)比為0. 5 4. 5:
100。
所述千星二醋酸鹽與7-a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的重量份數(shù)比為4
7: io。
上述酶解過(guò)程中，用弱堿(如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水)維持體系的pH6. 5 8.0，所用弱堿濃度為1 10N，維持體系pH值的目的是使固定化去乙酰酶發(fā)揮 最大的酶活力。酶解反應(yīng)結(jié)束后，生成7-oc-甲氧基-3-去乙?；^孢p塞吩。
酶解反應(yīng)中所用到的固定化去乙酰酶為河北九派制藥有限公司研究所生 產(chǎn)，批號(hào)為ym080906-160。
上述中和過(guò)程所用的弱酸為水醋酸，其重量濃度為20~90%，調(diào)節(jié)酶解液 pH6. 0 7. 5其目的是使得下步與卡星二醋酸鹽更容易反應(yīng)。
成鹽結(jié)晶步驟中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯的作用有兩個(gè)， 一是可以促進(jìn)芐 星二醋酸鹽固體在體系中的溶解，有利于反應(yīng)的進(jìn)行；二是能夠調(diào)節(jié)后序結(jié)晶 的晶形；由于本步驟反應(yīng)速度很快，l小時(shí)內(nèi)即可完成，降溫養(yǎng)晶的目的只是使 得晶體成長(zhǎng)較大，有利于離心分離。
本發(fā)明工藝取得的技術(shù)進(jìn)步
① .由于本發(fā)明工藝用固定化去乙酰水解酶進(jìn)行水解，替代了原工藝中用 強(qiáng)堿氫氧化鈉進(jìn)行水解的過(guò)程，只需少量弱減維持pH即可，因此減少了堿的用 量，且使得后續(xù)中和過(guò)程中醋酸使用量由原來(lái)的0. 4kg/kg降低到0. 02kg/kg, 因而有效降低了生產(chǎn)成本及排放對(duì)環(huán)境的污染；
② .由于本發(fā)明工藝用固定化去乙酰水解酶進(jìn)行水解，替代了原工藝中用 強(qiáng)堿氫氧化鈉進(jìn)行水解的過(guò)程，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)在常溫20 25。C下即可進(jìn)行，避免了原工藝中的低溫要求，節(jié)約了大量用作冷源的液氮，同時(shí)不再使用 曱醇，降低了生產(chǎn)成本和排放對(duì)環(huán)境的污染。
③ .由于本發(fā)明工藝用固定化去乙酰水解酶進(jìn)行水解，替代了原工藝中用 強(qiáng)堿氫氧化鈉進(jìn)行水解的過(guò)程，反應(yīng)條件溫和，不再需要強(qiáng)堿環(huán)境，因此避免 了反應(yīng)過(guò)程中大量色素的產(chǎn)生，因此不再需要后續(xù)的活性炭脫色過(guò)程，大大筒 化了工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)減少了活性炭對(duì)環(huán)境的污 染。
④ .由于本發(fā)明工藝水解的過(guò)程，溫度控制在常溫，不再使用甲醇，避免 了原工藝中的減壓濃縮環(huán)節(jié)，不但簡(jiǎn)化了操作步驟，降低了動(dòng)力消耗，降低了 生產(chǎn)成本，同時(shí)方便了人員操作。
.由于本發(fā)明工藝反應(yīng)速度快，后處理過(guò)程比原有工藝簡(jiǎn)單，總體時(shí)間
短，生產(chǎn)周期縮短到原來(lái)的1/4，產(chǎn)品收率指標(biāo)從原來(lái)的67%提高到73%
.通過(guò)綜合測(cè)算，采用本發(fā)明工藝后，7-oc-曱氧基-3-去乙?；^孢p塞
吩BENZATINE千星鹽的材料成本可降低150元/Kg左右，生產(chǎn)周期縮短到原來(lái)的
1/4，大大提高了單位時(shí)間內(nèi)的產(chǎn)量，具有顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益和推廣利用前景。


圖1為現(xiàn)有技術(shù)工藝流程示意圖。 圖2為本發(fā)明工藝流程示意圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:如圖2所示，7-cc-曱氧基-3-去乙酰基頭孢逸吩千星鹽的制備 方法包括以下步驟
a.酶解在500升純化水中加入7-oc-曱氧基頭孢p塞吩環(huán)己胺鹽100Kg,攪 拌使其完全溶解后用1N氨水調(diào)pH6. 5 8. 0,將料液壓入裝有固定化去乙酰酶的 酶解罐后(其中固定化去乙酰酶為河北九派制藥有限公司研究所生產(chǎn)，批號(hào)為 ym080906-160，其加入量為15Kg),控制溶液溫度在2Q 25。C,在攪拌狀態(tài)下控制pH值在7. 0進(jìn)行酶解反應(yīng)，直至pH在10分鐘內(nèi)不變化，且取樣檢測(cè)7-oc-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽殘留《1. 0°/。時(shí)，酶解完成；
b. 中和上述酶解反應(yīng)完成后，將反應(yīng)后的酶解液壓入結(jié)晶罐，然后用少 量20%的醋酸調(diào)節(jié)酶解液pH6. 0;
c. 成鹽結(jié)晶向以上中和的酶解液中加入5Kg乙酸乙酯，升溫到25 40°C, 快速攪拌下加入50Kg千星二醋酸鹽固體，20 25。C反應(yīng)lh,降溫養(yǎng)晶4小時(shí)后 離心甩干，甩干后的濾々并最好用少量丙酮或乙醇洗滌，然后在真空度-0. 08 -0. 095Kp、 20 4(TC干燥得到本發(fā)明7-a-曱氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩節(jié)星鹽。
實(shí)施例2:
a. 酶解在1000升純化水中加入7-a-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽100Kg， 攪拌使其完全溶解后用5N碳酸鈉溶液調(diào)pH6. 5 8. 0,將料液壓入裝有固定化去 乙酰酶的酶解罐后(其中固定化去乙酰酶為河北九派制藥有限^^司研究所生產(chǎn)， 批號(hào)為ym080906-160，其加入量為50Kg),控制溶液溫度在20 25°C,在攪拌 狀態(tài)下控制pH值在8. O進(jìn)行酶解反應(yīng)，直至pH在IO分鐘內(nèi)不變化，且取樣檢 測(cè)7-a-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽殘留《1. 0%時(shí)，酶解完成；
b. 中和上述酶解反應(yīng)完成后，將反應(yīng)后的酶解液壓入結(jié)晶罐，然后用少 量80%的醋酸調(diào)節(jié)酶解液pH7. 0;
c. 成鹽結(jié)晶向以上中和的酶解液中加入35Kg乙酸丁酯，升溫到25 40 。C，快速攪拌下加入70Kg千星二醋酸鹽固體，30 35。C反應(yīng)lh,降溫養(yǎng)晶4小 時(shí)后離心甩干，甩干后的濾餅最好用少量丙酮或乙醇洗滌，然后在真空度 -0. 08 -0. 095Kp、 20 40。C干燥得到本發(fā)明7-a-曱氧基-3-去乙?；^孢'塞吩 千星鹽。
實(shí)施例3:
a.酶解在750升純化水中加入7-ot-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽100Kg,攪 拌使其完全溶解后用5N碳酸鈉溶液調(diào)pH6. 5 8. 0，將料液壓入裝有固定化去乙酰酶的酶解罐后(其中固定化去乙酰酶為河北九派制藥有限公司研究所生產(chǎn)，
批號(hào)為ym080906-160，其加入量為75Kg ),控制溶液溫度在20 25°C,在攪拌 狀態(tài)下控制pH值在8. 0進(jìn)行酶解反應(yīng)，直至pH在IO分鐘內(nèi)不變化，且取樣檢 測(cè)7- a-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽殘留< 1. 0%時(shí)，酶解完成；
b. 中和上述酶解反應(yīng)完成后，將反應(yīng)后的酶解液壓入結(jié)晶罐，然后用少 量80%的醋酸調(diào)節(jié)酶解液pH7. 0;
c. 成鹽結(jié)晶向以上中和的酶解液中加入35Kg乙酸丁酯，升溫到25 40 °C，快速攪拌下加入70Kg芐星二醋酸鹽固體，30 35。C反應(yīng)lh,降溫養(yǎng)晶4小 時(shí)后離心甩干，甩干后的濾餅最好用少量丙酮或乙醇洗滌，然后在真空度 -0. 08 -0. 095Kp、 2.0 40。C干燥得到本發(fā)明7-a-曱氧基-3-去乙酰基頭孢塞吩 節(jié)星鹽。
權(quán)利要求
1. 一種由固定化去乙酰酶參與反應(yīng)的7-α-甲氧基-3-去乙酰基頭孢噻吩芐星鹽的制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 酶解將7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽加入純化水中溶解后，調(diào)整料液pH6.5～8.0，再將料液壓入裝有固定化去乙酰酶的酶解罐后在攪拌狀態(tài)下控制pH值在6.5～8.0進(jìn)行酶解反應(yīng)；b. 中和當(dāng)上述酶解反應(yīng)的7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽殘留≤1.0％時(shí)，將反應(yīng)后的酶解液壓入結(jié)晶罐，然后調(diào)節(jié)酶解液pH6.0～7.5；c. 成鹽結(jié)晶向以上中和的酶解液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯后升溫到25～40℃，然后加入芐星二醋酸鹽固體，芐星二醋酸鹽固體溶解后在20～40℃反應(yīng)1h，再降溫到20～25℃后養(yǎng)晶4小時(shí)，然后過(guò)濾、干燥得到7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由固定化去乙酰酶參與反應(yīng)的7-a-曱氧基-3-去乙?；^孢p塞吩千星鹽的制備方法，其特征在于所述a步驟中7-a-曱氧基頭 孢噻吩環(huán)己胺鹽與純化水的重量份數(shù)比為1 : 3 10， 7-oc-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己 胺鹽與固定化去乙酰酶的重量4分?jǐn)?shù)比為1 10 : 1;
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由固定化去乙酰酶參與反應(yīng)的7-01-曱氧基-3-去乙酰基頭孢瘞吩千星鹽的制備方法，其特征在于所述乙酸乙酯或乙酸丁酯與a 步驟中純化水的重量傷i改比為0. 5 4. 5 : 100。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由固定化去乙酰酶參與反應(yīng)的7-cx-曱氧基-3-去乙?；^孢噻吩千星鹽的制備方法，其特征在于所述節(jié)星二醋酸鹽與7-a-曱氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽的重量份數(shù)比為4 7 : 10。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種由固定化去乙酰酶參與反應(yīng)的7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的制備方法，它包括以下步驟在純化水中加入7-α-甲氧基頭孢噻吩環(huán)己胺鹽，溶解調(diào)pH后進(jìn)行酶解，酶解完成后調(diào)酶解液pH，向中和酶解液中加入乙酸乙酯，攪拌下加入芐星二醋酸鹽，養(yǎng)晶后甩干、干燥得到產(chǎn)品。本發(fā)明工藝減少了現(xiàn)有工藝中脫色、減壓濃縮環(huán)節(jié)，簡(jiǎn)化了操作，降低了消耗，降低了生產(chǎn)成本，方便了操作，避免了使用甲醇和氫氧化鈉，降低了醋酸使用量，降低了污染，避免了使用液氮冷源，不需后續(xù)的脫色過(guò)程。7-α-甲氧基-3-去乙?；^孢噻吩芐星鹽的材料成本可降低150元/kg，生產(chǎn)周期縮短到1/4，產(chǎn)品收率提高到73％，具有顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益和推廣利用前景。
文檔編號(hào)C12P35/00GK101429538SQ20081008008
公開(kāi)日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者星 劉, 劉秀杰, 輯 張, 梁建中, 王亞輝, 祁振海, 邢利鋒, 鐘建西 申請(qǐng)人:河北九派制藥有限公司