專利名稱：頭孢克肟的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢克肟的制備方法，屬于化學制藥行業(yè)的頭孢 克肟合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素類抗菌素，其對革蘭氏陽性菌和 陰性菌有廣譜抗菌作用，特別是對革蘭氏陽性菌中的流感菌屬、肺炎 球菌及革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、莫拉克氏菌屬、淋球菌、奇異變 形菌、卡他菌屬等顯示出比其它口服頭孢菌素更強的殺菌作用。它具 有廣譜、高效、耐藥、低毒等特點，是臨床上廣泛使用的抗感染口服 藥物。
目前在頭孢克肟的制備方法主要如下
1、 制備頭孢克肟中間體7-AVCA:采用GCLE為原料，GCLE 首先在二氯甲烷中與碘化鈉和三苯基膦反應(yīng)得到膦葉立德，然后在甲 醛存在形成烯鍵，所得到的產(chǎn)物在苯酚存在下進行水解，脫去羧基上 的保護基團對甲氧基芐醇，然后在有機溶劑存在下用三氟乙酸等試劑 進行胺基上的保護基團的脫去得到頭孢克肟中間體7-AVCA 。
2、 頭孢克肟甲酯制備采用四氫呋喃和水作為酰化溶劑，通過 7-AVCA (頭孢母核)與MICA (頭孢克肟側(cè)鏈酸甲酯)在三乙胺存在 下進行?；磻?yīng)制備MFCEF (頭孢克肟甲酯)。
3、 頭孢克肟制備將制備的MFCEF水液(頭孢克肟甲酯)通過乙酸乙酯萃取，水層可用10y。稀硫酸結(jié)晶出MFCEF (頭孢克肟甲酯)， 也可不用結(jié)晶直接往下做水解，在氫氧化鈉水溶液存在下進行水解得 到頭孢克肟，在丙酮存在下結(jié)晶得到頭孢克肟。
另外的一種方法基本和上述方法相同，區(qū)別在于采用氯代甲烷和 水作為?；軇?，通過7-AVCA (頭孢母核)與MICA (頭孢克肟側(cè)鏈 酸甲酯)在三乙胺存在下進行?；磻?yīng)，然后使用乙酸乙酯萃取，水 層直接往下水解，在鹽存在下從水中結(jié)晶出頭孢克肟；詳見中國專利 CN101016305A。
不論采用上述哪種制備方法，都會存在以下問題 一是制備頭孢 克肟中間體7-AVCA時，須用到三氟乙酸，三氟乙酸不僅有毒且價 格昂貴，因此會帶來成本和環(huán)境污染等問題；二是在合成MFCEF(頭 孢克肟甲酯)時，會產(chǎn)生副產(chǎn)物巰基苯并噻唑，對后面產(chǎn)品的收率及 成品質(zhì)量有一定影響。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有頭孢克肟制備方法所存在的缺陷，本發(fā)明的主要目 的在于提供一種頭孢克肟的制備方法，解決了原工藝中無法很好回收 巰基苯并噻唑的問題，提高產(chǎn)品的收率和成品質(zhì)量。
本發(fā)明的進一步目的在于提供一種頭孢克肟的制備方法，解決了 原有工藝中脫保護劑使用有毒且價格昂貴的三氟乙酸問題，具有生產(chǎn) 成本低、環(huán)保性好的優(yōu)點。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種頭孢克肟 的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a、 7-AVCA的制備將GVNE在苯酚存在下進行水解得脫羧基 保護物的水溶液，然后加入青霉素?；?，升溫并保溫至反應(yīng)完畢， 過濾得7-AVCA;
步驟a中的GVNE可由市場上購買而得，也可以采用下述方法 制得在反應(yīng)器中投入二氯甲烷和DMF，再投入碘化鈉和三苯基膦， 反應(yīng)一小時后，加入甲醛，再加入堿成烯反應(yīng)，然后用鹽酸調(diào)至PH=5， 分出水層，回收二氯甲垸加入甲醇結(jié)晶出GVNE。
步驟a中脫保護反應(yīng)過程中優(yōu)選采用弱堿進行PH值的調(diào)節(jié)，所 述弱堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氨水、三乙胺及 三正丁胺的任意一種。
步驟a中脫保護反應(yīng)溫度在icrc 5crc之間，優(yōu)選38t:。
步驟a中青霉素?；赣昧?重量)為GVNE的0.5 5倍，優(yōu) 選1.5倍。
b、 頭孢克肟甲酯制備在溶劑和水存在下，7-AVCA (頭孢克 肟母核)在有機堿作用下與MICA (頭孢克肟側(cè)鏈酸甲酯)反應(yīng)至 7-AVCA殘留合格，直接過濾得到部分巰基苯并噻唑，再加入活性炭 脫色，濾液分層或回收后，再次過濾，濾液再次活性炭脫色后備用。
步驟b中水量為原料(7-AVCA的量為參考)的1 20倍，優(yōu)選 為10倍;
步驟b中所述溶劑選自醇類、酮類、酯類的任意一種。 所述醇優(yōu)選采用一元或二元醇，特別優(yōu)選為甲醇或乙醇。 所述酮優(yōu)選采用一元酮或二元酮，特別優(yōu)選為丙酮、丁酮。所述酯選自醋酸乙酯、醋酸丁酯、碳酸二甲酯的任意一種，優(yōu)選 為碳酸二甲酯。
步驟b反應(yīng)溫度為 5。C到50'C，優(yōu)選1(TC。 步驟b反應(yīng)時間為1 30小時，優(yōu)選為16小時。
步驟b溶劑量為7-AVCA:水醇比例為1: 1: 1 1: 30: 60， 優(yōu)選為1: 7: 10。
步驟b中反應(yīng)完全后進行過濾，可得到較高純度的巰基苯并噻唑 進行回收利用。
步驟b中所述有機堿為三正丁胺代替原有的三乙胺，進行回收套用。
C、頭孢克肟制備將配好的氫氧化鈉溶液緩慢滴入步驟b制備
的水液中，液相控制反應(yīng)終點完成后，用鹽酸調(diào)PH值至4.5-6.0，再 用活性炭脫色后，加入適量乙醇，再用鹽酸調(diào)PH值至2.0-3.5，冷卻、
過濾得到頭孢克肟。
本發(fā)明涉及的化學反應(yīng)式如下:
三苯基膦 碘化鈉
CK、0
GCLE
甲醛
、
GVNE
(I) GVNE制備<formula>formula see original document page 8</formula>(II)脫羧基保護物制備
<formula>formula see original document page 8</formula>脫羧基保護物
酰化酶
<formula>formula see original document page 8</formula>
脫羧基保護物
(III) 7-AVCA制備
<formula>formula see original document page 8</formula> (IV)頭孢克肟甲酯制備
巰基苯并噻唑
<formula>formula see original document page 8</formula>頭孢克后
(V)頭孢克肟制備
本發(fā)明的有益效果
1、本發(fā)明采用酶法進行氨基保護基團的脫去，替代了原有的三氟乙酸，且提高了反應(yīng)收率，對產(chǎn)品質(zhì)量有較明顯的提高，且酶可以
套用300次以上，對環(huán)境無污染，無毒無害，具有更好的環(huán)保性。
2、 本發(fā)明同時采用水作為酶解溶劑，條件溫和，替換了原來的 有機溶劑，對環(huán)境友好。
3、 本發(fā)明采用采用酮、醇或酯等代替原有的四氫呋喃或氯代甲 垸，解決了巰基苯并噻唑的回收問題，且反應(yīng)溶劑容易回收套用，減 少了對環(huán)境的污染，降低了生產(chǎn)成本。
4、 本發(fā)明同時由于完全除去了反應(yīng)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物巰基苯 并噻唑，所以對于后面產(chǎn)品的水解和結(jié)晶及成品質(zhì)量都有了很大的提 高，提高了產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。
以下結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施例方式
實施例一
在500ml三口燒瓶中投入DMF/22.5ml， 二氯甲垸83ml，加入碘 化鈉4. 7克，三苯基膦8. 9克，15克GCLE，升溫至30度反應(yīng)1小時， 降溫至10度，加入甲醛27克，8%的液堿100ml，反應(yīng)10分鐘，用 鹽酸調(diào)PH值至4，加水和二氯甲烷稀釋體系，分去水層，二氯甲烷 層回收至干，加入甲醇，升溫至40度結(jié)晶，加入水后，冷卻至3度， 過濾得GVNE。在三口燒瓶中投入苯酚50克，升溫至100度活化兩小 時，再加入干燥的GVNE/25克，反應(yīng)10小時至GVNE殘留合格后，加 入醋酸丁酯和水，分出水層，再次用醋酸丁酯洗滌水層，分層后水層 加活性炭脫色過濾，濾液加入25克酶，升溫至28度，滴加弱堿調(diào)m至7. 0-8. 5,維持同樣PH值，反應(yīng)5小時至原料殘留合格，過濾酶， 水層加入活性炭脫色，濾液加入甲醇，再用硫酸調(diào)PH4，結(jié)晶析出， 冷卻至0度，過濾得到7-AVCA濕品，烘干得到7-AVCA成品。在500ml 三口燒瓶中投入20克7-AVCA， 40克MICA， 100ml水，200ml甲醇， 降溫至O度，滴加三正丁胺/甲醇混合液18.5克/50ml，滴加畢，升 溫至10度，保溫反應(yīng)16小時，取樣做HPLC至7-AVCA殘留至合格， 在同溫度下，回收甲醇和水的混合液至體積約100ml，加水100ml， 保持10度，過濾析出的苯并噻唑，濾液加入5克活性炭，IO度下脫 色1小時，過濾，濾液在5度下滴加氫氧化鈉/水溶液12克/100ml， IO度下水解IO分鐘，用適量鹽酸調(diào)PH值至5.0，再用活性炭5克， 加入0.5克EDTA和0.5克焦亞硫酸鈉，保持10度下，脫色1小時， 過濾，濾液中加入200ml無水乙醇，升溫至28度，滴加鹽酸調(diào)ra值 至2.5，保溫30分鐘，降溫至O度，攪拌3小時，靜置3小時，過 濾，濾餅用100ml乙醇漂洗，烘干得到21克三水頭孢克肟，質(zhì)量符 合USP29版質(zhì)量標準。 實施例二
制備方法和過程同實施例1，區(qū)別在于選用乙二醇制備頭孢克躬 甲酯。 實施例三
在500ml三口燒瓶中投入DMF/22.5ml， 二氯甲烷83ml，加入碘化 鈉4.7克，三苯基膦8.9克，15克GCLE，升溫至30度反應(yīng)1小時， 降溫至10度，加入甲醛27克，89G的液堿100ml，反應(yīng)10分鐘，用鹽酸調(diào)PH值至4，加水和二氯甲烷稀釋體系，分去水層，二氯甲垸 層回收至干，加入甲醇，升溫至40度結(jié)晶，加入水后，冷卻至3度， 過濾得GVNE。在三口燒瓶中投入苯酚50克，升溫至100度活化兩小 時，再加入干燥的GVNE/25克，反應(yīng)10小時至GVNE殘留合格后，加 入醋酸丁酯和水，分出水層，再次用醋酸丁酯洗滌水層，分層后水層 加活性炭脫色過濾，濾液加入25克酶，升溫至28度，滴加弱堿調(diào) PH至7. 0-8. 5，維持同樣PH值，反應(yīng)5小時至原料殘留合格，過濾酶， 水層加入活性炭脫色，濾液加入甲醇，再用硫酸調(diào)PH4，結(jié)晶析出， 冷卻至0度，過濾得到7-AVCA濕品，烘干得到7-AVCA成品。在500ml 三口燒瓶中投入20克7-AVCA， 40克MICA， 100ml水，200ml丙酮， 降溫至O度，滴加三正丁胺/丙酮混合液18.5克/50ml，滴加畢，升 溫至10度，保溫反應(yīng)16小時，取樣做HPLC至7-AVCA殘留至合格， 在同溫度下，回收丙酮和水的混合液至體積約100ml，加水100ml， 保持10度，過濾析出的苯并噻唑，濾液加入5克活性炭，IO度下脫 色1小時，過濾，濾液在5度下滴加氫氧化鈉/水溶液12克/100ml， IO度下水解IO分鐘，用適量鹽酸調(diào)F^值至5.0，再用活性炭5克， 加入0.5克EDTA和0.5克焦亞硫酸鈉，保持10度下，脫色1小時， 過濾，濾液中加入200ml無水乙醇，升溫至28度，滴加鹽酸調(diào)ra值 至2.5,保溫30分鐘，降溫至O度，攪拌3小時，靜置3小時，過 濾，濾餅用100ml乙醇漂洗，烘干得到21克三水頭孢克肟，質(zhì)量符 合USP29版質(zhì)量標準。 實施例四制備方法和過程同實施例三，區(qū)別在于選用丁二酮制備頭孢克肟 甲酯。 實施例五
在500ml三口燒瓶中投入DMF/22.5ml， 二氯甲垸83ml，加入 碘化鈉4.7克，三苯基膦8.9克，15克GCLE，升溫至30度反應(yīng)1 小時，降溫至10度，加入甲醛27克，8%的液堿100ml，反應(yīng)10 分鐘，用鹽酸調(diào)PH值至4，加水和二氯甲烷稀釋體系，分去水層， 二氯甲烷層回收至干，加入甲醇，升溫至40度結(jié)晶，加入水后，冷 卻至3度，過濾得GVNE。在三口燒瓶中投入苯酚50克，升溫至100 度活化兩小時，再加入干燥的GVNE/25克，反應(yīng)10小時至GVNE 殘留合格后，加入醋酸丁酯和水，分出水層，再次用醋酸丁酯洗滌水 層，分層后水層加活性炭脫色過濾，濾液加入25克酶，升溫至28 度，滴加弱堿調(diào)PH至7.0-8.5,維持同樣PH值,反應(yīng)5小時至原料殘 留合格，過濾酶，水層加入活性炭脫色，濾液加入甲醇，再用硫酸調(diào) PH=4，結(jié)晶析出，冷卻至O度，過濾得到7-AVCA濕品，烘干得到 7-AVCA成品。在500ml三口燒瓶中投入20克7-AVCA， 40克 MICA， 100ml水，200ml碳酸二甲酯，降溫至O度，滴加三正丁胺 /碳酸二甲酯混合液18.5克/50ml，滴加畢，升溫至10度，保溫反 應(yīng)16小時，取樣做HPLC至7-AVCA殘留至合格，在同溫度下，過 濾析出的苯并噻唑，濾液分層，碳酸二甲酯層加水100ml萃取，合 并水層加入5克活性炭，IO度下脫色I小時，過濾，濾液在5度下 滴加氫氧化鈉/水溶液12克/100ml， 10度下水解10分鐘，用適量鹽酸調(diào)PH值至5.0，再用活性炭5克，加入0.5克EDTA和0.5克 焦亞硫酸鈉，保持10度下，脫色1小時，過濾，濾液中加入200ml 無水乙醇，升溫至28度，滴加鹽酸調(diào)PH值至2.5，保溫30分鐘， 條溫至0度，攪拌3小時，靜置3小時，過濾，濾餅用100ml乙醇 漂洗，烘干得到21克三水頭孢克肟，質(zhì)量符合USP29版質(zhì)量標準。 實施例六
制備方法和過程同實施例五，區(qū)別在于選用醋酸乙酯制備頭孢克 肟甲酯。
權(quán)利要求
1、一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a、7-AVCA的制備將GVNE在苯酚存在下進行水解得脫羧基保護物的水溶液，然后加入青霉素酰化酶，反應(yīng)完畢得7-AVCA；b、頭孢克肟甲酯制備在溶劑和水存在下，7-AVCA在有機堿作用下與MICA反應(yīng)制備頭孢克肟甲酯，反應(yīng)完全后進行過濾，巰基苯并噻唑回收，濾液經(jīng)活性炭脫色后備用，其中溶劑選自醇類、酮類、酯類的任意一種；c、頭孢克肟制備將步驟b制備得的水液在氫氧化鈉溶液存在下，進行水解得頭孢克肟。
2、 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于步驟a中脫保護反應(yīng)溫度在1CTC 50'C之間。
3、 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于步驟b中所述醇為一元或二元醇。
4、 如權(quán)利要求3所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于步驟b中所述醇為甲醇或乙醇。
5、 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于步驟b中所述酮為一元酮或二元酮。
6、 如權(quán)利要求5所述的一種頭孢克后的制備方法，其特征在于步驟b中所述酮為丙酮、丁酮。
7、 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于步驟b中所述酯選自醋酸乙酯、醋酸丁酯、碳酸二甲酯的任意一種。
8、 如權(quán)利要求7所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于: 步驟b中所述酯為碳酸二甲酯；
9、 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于: 步驟b的溶劑量為7-AVCA:水醇比例為l: 1: 1 1: 30: 60。
10、 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于-步驟b中所述有機堿為三正丁胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢克肟的制備方法，屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，包括7-AVCA的制備、頭孢克肟甲酯制備、頭孢克肟制備等步驟，本發(fā)明針對現(xiàn)有的氨基脫保護進行了改進，使用青霉素?；笇υに囍械娜宜岬冗M行了替換，使氨基脫保護反應(yīng)有很大的改善，并能完全避免使用有機溶劑，同時?；高€能進行套用。并通過采用醇類、酮類或酯類溶劑對原工藝中的二氯甲烷、四氫呋喃溶劑進行了替換，使酰胺化反應(yīng)有了很大的改善，這樣不但使反應(yīng)溶劑容易回收套用，可以降低生產(chǎn)成本，降低廢液的排放，減少對環(huán)境的污染；并能完全回收反應(yīng)所產(chǎn)生的副產(chǎn)物巰基苯并噻唑，提高了反應(yīng)原料的原子利用率，且對后面產(chǎn)品的水解和結(jié)晶及成品質(zhì)量都有了很大的提高。
文檔編號C12P35/00GK101319246SQ20081012007
公開日2008年12月10日 申請日期2008年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月17日
發(fā)明者葉樹祥, 徐成苗, 程先波, 胡立蓬, 馬海嶺 申請人:浙江昂利康制藥有限公司