專利名稱：促進前列腺癌風(fēng)險的遺傳性變型的制作方法
促進前列腺癌風(fēng)險的遺傳性變型
背景技術(shù)：
癌癥一不受控制的惡性細胞生長一是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)時代的主要健康問題，并且在發(fā)達國家中是死亡的主要原因之一。在美國，四分之一的死亡是由癌癥引起的(Jemal，A 等，CA Cancer J. Clin. 52 :23-47 (2002)) 在最近十年內(nèi)，前列腺癌的發(fā)生率急劇增加，并且現(xiàn)在在美國和西歐，前列腺癌是死亡的主要原因(Peschel, R. E. ^P J. W. Colberg, Lancet 4 :233-41(2003) ；Nelson, W. G等，N. Engl. J. Med. 349 (4) :366-81 (2003))。前列腺癌是工業(yè)化國家的男人中最經(jīng)常診斷出的非皮膚惡性腫瘤，并且在美國，八分之一的男人在其生命期間將發(fā)生前列腺癌 (Simard，J 等，Endocrinology 143(6) =2029-40 (2002)) 盡管環(huán)境因素例如飲食因素和生活方式相關(guān)的因素促進前列腺癌的風(fēng)險，但是遺傳因素也已經(jīng)示出起重要作用。實際上， 陽性家族史是前列腺癌的最強的流行病學(xué)風(fēng)險因素之一，并且比較單卵雙生中前列腺癌一致發(fā)生的孿生研究一致地顯示，與其他類型的癌癥相比，在前列腺癌風(fēng)險中遺傳成分更強(Nelson, W. G 等，N. Engl. J. Med. 349 (4) :366-81(2003) ；Lichtenstein P.等，N. Engl. J. Med. 343(2) :78-85(2000)).另外，在關(guān)于冰島從1955-2003年診斷的所有癌癥病例的家族性(familiality)的國家范圍內(nèi)的研究中，在前列腺癌病例的一級到五級親屬中可見前列腺癌的風(fēng)險增加(Amundadottir等，PLoS Medicine 1(3) :e65 (2004))。對于該疾病的遺傳基礎(chǔ)——由親屬中增加的風(fēng)險所強調(diào)的——進一步得到在下列特定人群中的前列腺癌研究的支持例如非洲裔美國人位于前列腺癌的最高發(fā)生率和可歸因于該疾病的死亡率之列他們?yōu)闅W洲裔美國人可能發(fā)生前列腺癌的1.6倍，并且為歐洲裔美國人可能死于該疾病的 2. 4 倍(Ries，L. A. G 等，NIH Pub.號 99-4649 (1999))。壽命預(yù)期平均40%的下降影響患有前列腺癌的男性。如果及早發(fā)現(xiàn)一一在轉(zhuǎn)移和局部擴散出被膜之前，前列腺癌可以治療(例如使用手術(shù))。然而，如果在從前列腺擴散和轉(zhuǎn)移之后被診斷出，前列腺癌一般是不治之癥，其具有低的治愈率。盡管基于前列腺-特異性抗原(PSA)的篩選有助于前列腺癌的早期診斷，但是其既非高靈敏性的又非特異性的 (Punglia等，N Engl J Med. 349 (4) :335-42 (2003))。這意味著高比例的假陰性和假陽性診斷伴隨著該檢測。結(jié)果是許多遺漏的癌發(fā)生和對于沒有癌的對象的不必要的追蹤活組織檢查。多達65到85%的患有前列腺癌的個體(取決于年齡)具有小于或等于4. Ong/ mL的PSA值，該值傳統(tǒng)上被用作正常PSA水平的上限(Punglia等，N Engl J Med. 349 (4) 335-42(2003) ；Cookston,M. S. ,Cancer Control 8(2) :133-40(2001) ；Thompson, I. Μ.等， N Engl J Med. 350 :2239-46 0004))。具有低PSA水平的那些癌的大部分被劃分為Gleason 7級或更高，Gleason級是攻擊性前列腺癌的量度。除上面列出的靈敏性問題之外，PSA檢測也具有特異性和預(yù)測預(yù)后的困難。PSA水平可以在沒有前列腺癌的那些個體中表現(xiàn)異常。例如，良性前列腺肥大(BPH)是假陽性PSA 檢測的一個常見原因。另外，多種非癌癥病癥可能升高血清PSA水平，包括尿潴留、前列腺炎、強前列腺按摩和射精。如果腫瘤太小而不能被超聲所檢測，那么在具有陽性PSA水平的患者中使用針吸活組織檢查進行隨后的前列腺癌確認是困難的。一般地采取多個隨機樣品，但是前列腺癌的診斷可能被遺漏，這是因為僅少量的組織得以取樣。直腸指檢(DRE)也遺漏許多癌，這是因為僅檢查前列腺的后葉。因為早期癌是不能觸及的，所以DRE檢測到的癌可能已經(jīng)擴散到前列腺外(Mistry K. J. , Am. Board Fam. Pract· 16(2) :95-101 (2003)) 因此，明顯很需要改善的診斷操作，其將有利于早期前列腺癌檢測和預(yù)后，以及幫助預(yù)防和根治該疾病。另外，需要開發(fā)工具，以從更可能具有更良性形式的前列腺癌的那些患者，更好地鑒別更可能具有攻擊性形式的前列腺癌的那些患者，其中所述更良性形式的前列腺癌保持定位于前列腺內(nèi)部，并且沒有明顯促進發(fā)病率或死亡率。對沒有處于顯著風(fēng)險下的患者，這將有助于避免侵入性和昂貴的操作。在過去十年內(nèi)，前列腺癌的發(fā)生率急劇增加。前列腺癌是多因素疾病，其病因?qū)W涉及遺傳和環(huán)境成分。其特征為從緩慢生長的腫瘤到非常迅速地高度轉(zhuǎn)移性損害變化的異質(zhì)生長模式。盡管遺傳因素是前列腺癌的最強流行病學(xué)風(fēng)險因素之，但是涉及該疾病的遺傳性狀的探索一直是個挑戰(zhàn)。研究顯示，將候選遺傳標(biāo)記與前列腺癌相關(guān)聯(lián)比鑒定其他癌例如乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌的易感性基因(susceptibility genes)更困難。對于該增加的困難已經(jīng)提出數(shù)種原因，其包括通常在老年人診斷出前列腺癌，從而從活著的受影響的個體獲得DNA樣品經(jīng)常難以超過一代這一事實；在與遺傳形式和散發(fā)形式之間缺少區(qū)別特征相關(guān)的擬表型在高風(fēng)險系譜內(nèi)的存在；以及前列腺癌的遺傳異質(zhì)性和相伴隨的為該復(fù)雜疾病開發(fā)適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)遺傳模型的困難(Simard，J.等，Endocrinology 143(6) 2029-40(2002))ο已經(jīng)進行了前列腺癌-易感性基因的多個基因組掃描，并且已經(jīng)報道了數(shù)個前列腺癌易感性基因座(Ioci)0例如，已經(jīng)提出HPCl(lq24_q25)、PCAP(lq42_q43)、 HCPX (Xq27-q28)、CAPB (1ρ36)、HPC20(20ql3)、HPC2/ELAC2 (17pll)和 16q23 為前列腺癌易感性基因座(Simard，J.等，Endocrinology 143(6) :2029-40(2002) ；Nwosu, V.等，Hum. Mo 1. Genet. 1 (K20) 2313-18 QOO1))。在Smith等進行的基因組掃描中，連鎖的最強證據(jù)在HPCl，盡管兩點分析也顯示在D4S430的LOD得分> 1. 5，而在數(shù)個基因座LOD得分彡 1. 0 包括在 Xq27-28 的標(biāo)記(Ostrander E. A. and J. L. Stanford, Am. J. Hum. Genet. 67 1367-75(2000))。在其他基因組掃描中，已經(jīng)報道使用常染色體顯性遺傳模型，對于染色體10q、12q和14q，兩點LOD得分彡1. 5 ；使用隱性遺傳模型，對于染色體lq、8q、IOq和 16p，兩點LOD得分彡1. 5，以及連鎖到chr2q、12p、15q、16q和16p的微少證據(jù)。使用一小組Utah高風(fēng)險前列腺癌系譜和一組300個多態(tài)標(biāo)記進行前列腺癌誘因基因座的基因組掃描提供了連鎖到染色體17p上的基因座的證據(jù)(Simard, J.等，Endocrinology 143(6) 2(^9-40(2002))。八個新的連鎖分析在2003后期公布，其描述顯著的異種性。報告十一個LOD得分高于2. 0的峰，其中沒有一個重疊(參見Actane consortium, Schleutker等， Wiklund 等，Witte 等，Janer 等，Xu 等，Lange 等，Cunningham等；所有這些出現(xiàn)在 Prostate， vol. 57(2003)中)。如上所述，鑒定涉及前列腺癌的特定基因一直是個挑戰(zhàn)。涉及的一種基因是 RNASEL，其編碼參與干擾素誘導(dǎo)的RNA衰變通道(據(jù)認為降解病毒和細胞RNA)的廣泛表達的潛在核糖內(nèi)切核酸酶，并且與HPC基因座連鎖(Carpten，J.等，Nat. Genet. 30 181-84(2002) ；Casey, G.等，Nat. Genet. 32 (4) :581-83 (2002)) RNASEL 中的突變與對前列腺癌的易感性增加相關(guān)。例如，在一個家族中，患有前列腺癌的四個兄弟在RNASEL攜帶停用突變(disabling mutation)，而在另一個家族中，患有前列腺癌的六個兄弟中的四個攜帶影響RNASEL的起始密碼子甲硫氨酸密碼子的堿基置換。其他的研究顯示突變體 RNASEL等位基因與患有家族性前列腺癌的芬蘭男人和Ashkenazi Jewish人群中前列腺癌風(fēng)險增加相關(guān)(Rokman, A.等，Am J. Hum. Genet. 70 :1299-1304(2002) ；Rennert, H.等，Am J. Hum. Genet. 71 :981-84 (2002))。另外，已經(jīng)提出Ser217Leu基因型是65歲以下的白種美國人中所有散發(fā)病例的大約9%的原因(Stanford, J. L.，Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 12(9) :876-81 (2003))。然而，與這些肯定的報告相反，一些研究沒能檢測到在具有失活突變的RNASEL等位基因和前列腺癌之間存在任何聯(lián)系(Wang，L.等，Am. J. Hum. Genet. 71 :116-23(2002) ；ffiklund, F.等，Clin. Cancer Res. 10(21) :7150-56(2004)； Maier, C.等，Br. J. Cancer92 (6) :1159-64(2005)) 位于8p22的巨噬細胞清除受體I(MSRl)基因也已經(jīng)被鑒定為候選的前列腺癌易感性基因(Xu，J.等，Nat. Genet. 32 :321-25(2002))。突變體MSRl等位基因在大約3%的患有非遺傳性前列腺癌的男人中檢測到，但是在未受影響的男人中僅為0. 4%。然而，不是所有隨后的報告都證實了這些最初的發(fā)現(xiàn)(參見例如，Lindmark，F(xiàn).等，Prostate 59(2) 132-40(2004) ；Seppala, E. H.等，Clin. Cancer Res. 9(14) :5252-56(2003) ；Wang，L.等， Nat Genet. 35(2) :128-29(2003) ；Miller, D. C.等，Cancer Res. 63(13) :3486-89 (2003))。 MSRl編碼巨噬細胞清除受體的亞單位，其能結(jié)合多種配體，包括細菌脂多糖和脂磷壁 m (lipoteicholic acid)，以及血清中的氧化高密度脂蛋白和低密度脂蛋白(Nelson, W. G.等，N. Engl. J. Med. 349 ) :366-81 (2003))。Chr 17p上的ELA C2基因是從Utah的高風(fēng)險前列腺癌家族中克降的第一個前列腺癌易感性基因 CTavtigian, S. V.，等，Nat. Genet. 27 O) :172-80 (2001))。在一個系譜中，發(fā)現(xiàn)移碼突變(1641InsG)。也發(fā)現(xiàn)三種另外的錯義變化Ser217Leu、AlaMlThr和 Arg781His與前列腺癌的風(fēng)險增加相關(guān)。發(fā)現(xiàn)攜帶kr217Leu和AlaMlThr兩者的男人中前列腺癌的相對危險度在沒有基于前列腺癌家族史選擇的群中為2. 37(Rebbeck, Τ. R.， 等，Am. J. Hum. Genet. 67 (4) :1014-19 (2000))。另一個研究描述了在一個高發(fā)生率前列腺癌家族中的新的終止突變(Glu216X) (Wang，L.，等，Cancer Res. 61(17) :6494-99 (2001))。 其他的報道沒有顯示與三個錯義突變的強的關(guān)聯(lián)，并且近來的薈萃分析(metaanalysis) 表明與這些突變相關(guān)的家族性風(fēng)險比在初始報告中指出的更適度(moderate) (Vesprini, D.，等，Am. J. Hum. Genet. 68 (4) :912-17(2001) ；Shea, P. R.，等，Hum. Genet. 111(4-5) 398-400(2002) ；Suarez, B. K.，等 Cancer Res. 61(13) :4982-84(2001) ；Severi, G.，等， J. Natl. Cancer Inst. 95(11) :818-24(2003) ； Fuji war a, H.,等，J. Hum. Genet. 47(12) 641-48(2002) ；Camp，N. J.，等，Am. J. Hum. Genet. 71 (6) 1475-78 (2002)) 涉及雄激素作用的基因的多態(tài)變體(例如雄激素受體(AR)基因、細胞色素 P-450cl7(CYP 17)基因和類固醇_5_ α -還原酶II型(SRD5A2)基因)也涉及前列腺癌的風(fēng)險增加(Nelson, W. G. N. Engl. J. Med. 349(4) :366-81 (2003))。對于 AR，其編碼雄激素受體，數(shù)個遺傳流行病學(xué)研究已經(jīng)顯示在前列腺癌風(fēng)險增加和短雄激素受體多聚谷氨酸重復(fù)片段的存在之間的相關(guān)性，而其他研究沒能檢測到這樣的相關(guān)性。連鎖數(shù)據(jù)也暗示CYP 17——一種催化性類固醇生物合成中的關(guān)鍵反應(yīng)的酶一一的等位形式與前列腺癌的相關(guān)性(Chang, B.等，Int. J. Cancer95 :354-59 (2001)) 在編碼前列腺中的 5-α -還原酶的優(yōu)勢同功酶(predominant isozyme)并發(fā)揮將睪酮轉(zhuǎn)化為更有效的二氫睪酮的功能的SRD5A2的等位變體，與前列腺癌的風(fēng)險增加相關(guān)，并與患有前列腺癌的男人的差的預(yù)后相關(guān)(Makridakis，N. Μ.等，Lancet 354 :975-78(1999) ；Nam, R. K.等，Urology 57 199-204(2001))ο簡言之，盡管在世界上許多組進行研究，但是解釋大部分前列腺癌風(fēng)險的原因的基因還沒有被鑒定。盡管孿生研究已經(jīng)暗示在前列腺癌中遺傳因素可能是顯著的，但是僅少量基因已被鑒定為與前列腺癌風(fēng)險增加相關(guān)，并且這些基因僅僅是低百分比病例的原因。因此，顯然前列腺癌的主要遺傳風(fēng)險因素仍沒有找到?？赡艿兀@些遺傳風(fēng)險因素將包括相對高數(shù)量的低-到-中度風(fēng)險遺傳變體。然而，這些低-到-中度風(fēng)險遺傳變體可能是大部分前列腺癌的原因，并且因此，它們的鑒定對公眾健康而言大有裨益。而且，公開的前列腺癌基因沒有一個已經(jīng)報告就攻擊性前列腺癌與較少攻擊性前列腺癌相比而言，預(yù)示出更大風(fēng)險。在近來研究中，包含癌癥患者的人口的大量系譜信息與有效的基因共享方法結(jié)合以在染色體8明4. 21上繪制基因座，染色體8明4. 21已被證明在癌中起主要作用。用全基因組標(biāo)記組——其包括1100個微衛(wèi)星標(biāo)記——對不同的癌癥患者和它們的親屬進行基因型分型，平均標(biāo)記密度為34cM(Amundadottir L. Τ. .，Nature Genet. 38(6) 652-658(2006)) ο 在 Utah CEPH HapMap 樣品中，在位置 128. 414 和 128. 506Mb 之間的基因座(NCBI build 34)內(nèi)，檢測到與單一 LD區(qū)段相關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及確定對前列腺癌(例如攻擊性前列腺癌)易感性增加或降低的方法， 這通過評估已被發(fā)現(xiàn)與前列腺癌(例如攻擊性前列腺癌)的易感性增加或降低相關(guān)的某些標(biāo)記而進行。本文描述了基于特定多態(tài)標(biāo)記與前列腺癌的關(guān)聯(lián)的不同應(yīng)用。在第一方面中，本發(fā)明涉及在人類個體中確定前列腺癌的易感性，包括確定至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在，其中至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表11-15中列出的多態(tài)標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在另一方面，本發(fā)明涉及在人類個體中確定前列腺癌的易感性的方法，包括確定至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因在源自該個體的基因型數(shù)據(jù)集中存在或不存在，其中至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表11-15中列出的多態(tài)標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。源自個體的基因型數(shù)據(jù)集包含一組基因型，其以來自該個體的核酸樣品的分析為基礎(chǔ)。換言之，基因型是該個體的特性。 在一個實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一方面，本發(fā)明涉及在診斷為患有前列腺癌或存在前列腺癌癥狀的人類個體中預(yù)測攻擊性前列腺癌的方法，這通過確定至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在，或在源自該個體的基因型數(shù)據(jù)集中存在或不存在來進行，其中至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表11-15中列出的多態(tài)標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表11列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自rs2710646和與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在SEQ ID NO :1-362中列出的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表1、如和仙中列出的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自標(biāo)記 rs3923603(SEQ ID NO 1)、rs4430796 (SEQ IDNO :2)、rs7501939 (SEQ ID NO :3)、rsl859962(SEQ ID NO :4)、D17S1350 (SEQ ID NO :5)、rs5945572 (SEQ ID NO: 6)、rs5945605 (SEQ ID NO :7)、rs2710646 (SEQ ID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、 rs7214479(SEQID NO : 134)、rs6501445 (SEQ ID NO : 146)、rs983085 (SEQ ID NO :150)、 rs5945605(SEQ ID NO :178)和 rs721048 (SEQ ID NO :344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。 在一個實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自rs2710646(SEQ ID NO 8)和rs721048 (SEQ ID NO 344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在一個這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表11中列出的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs3923603(SEQ ID NO: 1)，或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在一個這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表7中列出的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs7501939(SEQ ID NO 3)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在一個這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表8中列出的標(biāo)記。 在進一步的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rsl859962(SEQ ID NO :4)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在一個這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表9中列出的標(biāo)記。在又一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs5945572(SEQ ID NO 6)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在一個這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表10中列出的標(biāo)記。在某些實施方式中， 該方法進一步包括評估至少一種單元型在該個體中的頻率，其中至少一種單元型的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表7中列出的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表8中列出的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表9中列出的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表10中列出的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表11中列出的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，本發(fā)明涉及在人類個體內(nèi)確定對前列腺癌的易感性的方法， 包括分析從該個體獲得的核酸樣品存在或不存在與LD區(qū)段C02、LD區(qū)段C(Ma、TCF2基因、 LD區(qū)段C17b和LD區(qū)段COfe相關(guān)的至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，至少一個標(biāo)記選自位于LD 區(qū)段C04a、TCF2基因、LD區(qū)段C17b和/或LD區(qū)段C0)(a的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)性選自rs3923603、rs7501939、rsl859962、 rs5945572、rs2710646、rs3760511、rs4430796、rs7214479、rs6501455、rs983085、 rs5945605和rs721048，并且其中在標(biāo)記rs3923603存在等位基因Α、在標(biāo)記rs7501939中存在等位基因C、在標(biāo)記rsl859962存在等位基因G、在標(biāo)記rs5945572存在等位基因A、在標(biāo)記rs2710646存在等位基因A、在標(biāo)記rs3760511存在等位基因C、在標(biāo)記rs4430796存在等位基因A、在標(biāo)記rs7214479存在等位基因T、在標(biāo)記rs6501455存在等位基因A、在標(biāo)記rs983085存在等位基因C、在標(biāo)記rs5945605存在等位基因T或在標(biāo)記rs721048存在等位基因A表示對前列腺癌的易感性增加。本發(fā)明的某些應(yīng)用涉及TCF2基因。在一個實施方式中，與前列腺癌的易感性相關(guān)的至少一個多態(tài)標(biāo)記與TCF2基因相關(guān)。換言之，所述標(biāo)記與TCF2基因連鎖不平衡。在一個實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表13列出的標(biāo)記。在一個優(yōu)選的實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表4a、表4b和/或表8中列出的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自標(biāo)記rs7501939(SEQ ID NO 3)和rs4430796 (SEQ IDNO :2)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。 在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自rs7501939(SEQ ID NO : 和rs4430796 (SEQ ID NO 2)，并且其中在標(biāo)記rs7501939中存在等位基因C或在標(biāo)記rs4430796中存在等位基因 A表示對前列腺癌的易感性增加。在一個實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記與LD區(qū)段OMa相關(guān)，其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，標(biāo)記選自表12中列出的LD區(qū)段 OMa中的標(biāo)記。在另一實施方式中，標(biāo)記選自表7中列出的LD區(qū)段OMa中的標(biāo)記。在一個優(yōu)選的實施方式中，標(biāo)記是標(biāo)記rs3923603(SEQ ID NO 1)，和與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一優(yōu)選的實施方式中，標(biāo)記是標(biāo)記rs3923603，并且其中在rs3923603中存在等位基因1 表示對前列腺癌的易感性增加。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記與LD區(qū)段C17b相關(guān)，其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，標(biāo)記選自表14中列出的LD 區(qū)段C17b中的標(biāo)記。在另一實施方式中，標(biāo)記選自表9中列出的LD區(qū)段C17b中的標(biāo)記。在一個優(yōu)選的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自標(biāo)記rsl859962(SEQID NO 4)和 D17S1350(SEQ ID NO :5)，以及與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一優(yōu)選的實施方式中，標(biāo)記選自標(biāo)記rsl859962和D17S1350,并且其中在標(biāo)記rsl859962中存在等位基因G和在標(biāo)記 D17S1350中存在等位基因O或等位基因2表示對前列腺癌的易感性增加。在又一實施方式中，至少一種單元型是在標(biāo)記17763769包含等位基因G和在標(biāo)記D17S1350包含等位基因 O或等位基因2的單元型。本發(fā)明的另一實施方式涉及在個體內(nèi)確定對前列腺癌的易感性的方法，包括分析從該個體獲得的核酸樣品存在或不存在與LD區(qū)段COfe相關(guān)的至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中， 至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表15中列出的LD區(qū)段COfe內(nèi)的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表10中列出的LD區(qū)段COfe內(nèi)的標(biāo)記。在一個優(yōu)選的實施方式中，標(biāo)記是標(biāo)記rs5945572(SEQ IDNO 6)和與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一優(yōu)選的實施方式中， 在標(biāo)記rs5945572中存在等位基因1表示對前列腺癌的易感性增加。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記與LD區(qū)段C02相關(guān)，其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，標(biāo)記選自在表16中列出的LD 區(qū)段C02內(nèi)的標(biāo)記。在另一實施方式中，標(biāo)記選自在表11中列出的LD區(qū)段C02內(nèi)的標(biāo)記。在一個優(yōu)選的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是標(biāo)記rs2710646(SEQID NO 8)或標(biāo)記 rs721048(SEQ ID NO :344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一優(yōu)選的實施方式中，標(biāo)記選自標(biāo)記rs2710646或標(biāo)記rs721048，并且其中在標(biāo)記rs2710646中存在等位基因A或在標(biāo)記rs721048中存在等位基因A表示對前列腺癌的易感性增加。在另一方面，本發(fā)明涉及在個體內(nèi)診斷或確定前列腺癌的易感性的方法，該方法包括確定在從該個體獲得的核酸樣品中至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因的特性，其中至少一個標(biāo)記選自位于TCF2基因內(nèi)的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，其中存在至少一個等位基因表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表13 中列出的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自在表6中列出的標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自標(biāo)記rs7501939(SEQ ID NO :3)、 rs3760511 (SEQ ID NO :56)和 rs4430796 (SEQ ID NO :2)，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。本發(fā)明的另一方面涉及鑒定用于評估對前列腺癌的易感性的標(biāo)記的方法，該方法包括鑒定與表7-11中列出的多態(tài)性的至少一個連鎖不平衡的至少一個多態(tài)性，并且確定診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體的樣品和對照樣品的基因型狀態(tài)，其中在至少一個多態(tài)性中的至少一個等位基因與前列腺癌或?qū)η傲邢侔┑囊赘行缘拿黠@相關(guān)性，表示該多態(tài)性可用于評估對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，連鎖不平衡的特征為r2的數(shù)值大于0.2。本發(fā)明的另一方面涉及鑒定用于評估對前列腺癌的易感性的標(biāo)記的方法，該方法包括(a)鑒定與表7、8、9、10或11的任何一個中列出的標(biāo)記(SEQ ID NO 1-362)連鎖不平衡的至少一個多態(tài)標(biāo)記；(b)確定診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體的樣品的基因型狀態(tài)；和(c)確定對照個體的樣品的基因型狀態(tài)；其中與對照樣品中至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體中至少一個多態(tài)性中至少一個等位基因的頻率的明顯差異表示至少一個多態(tài)性可用于評估對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，與對照樣品中至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體中至少一個多態(tài)性中至少一個等位基因的頻率增加表示所述至少一個多態(tài)性可用于評估對前列腺癌的易感性增加。在另一實施方式中，與對照樣品中至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體中至少一個多態(tài)性中至少一個等位基因的頻率降低表示所述至少一個多態(tài)性可用于評估對前列腺癌的易感性降低或保護免受前列腺癌。又一方面涉及基因型分型從人類個體獲得的核酸樣品的方法，所述人類個體處于前列腺癌的風(fēng)險下，或者被診斷患有前列腺癌，該方法包括確定在樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中至少一個標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記(SEQ IDNO :1-362)，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因表示前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，基因型分型包括通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)，使用在所述至少一個多態(tài)標(biāo)記側(cè)翼的核苷酸引物對，擴增包含所述至少一個多態(tài)標(biāo)記的核酸的片段。在另一實施方式中，使用選自等位基因-特異性探針雜交、等位基因-特異性引物延伸、等位基因-特異性擴增、核酸測序、5’-核酸外切酶消化、分子信標(biāo)檢測、寡核苷酸連接試驗、粒度分析和單鏈構(gòu)像分析的方法，進行基因型分型。在優(yōu)選的實施方式中，該方法包括等位基因-特異性探針雜交。在另一優(yōu)選的實施方式中，該方法包括DNA測序。在優(yōu)選的實施方式中，該方法包括步驟(1)將核酸拷貝與檢測寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針在寡核苷酸探針與核酸特異性雜交的條件下相接觸；其中(a)檢測寡核苷酸探針的長度為5-100個核苷酸，并且與其核苷酸序列由SEQ ID NO=I-SEQ ID NO362的任一個給出的核酸的第一片段特異性雜交；(b)檢測寡核苷酸探針在其3’端包含可檢測標(biāo)記，并且在其5’端包含猝滅部分(quenching moiety) ； (c)增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，并且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段位于相對于寡核苷酸探針的5’端，以便當(dāng)兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，增強子寡核苷酸位于相對于檢測寡核苷酸探針的3’端；和(d)在第一片段和第二片段之間存在單堿基缺口，以便當(dāng)寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在寡核苷酸之間存在單堿基缺口 ；( 當(dāng)檢測探針與核酸雜交時，用內(nèi)切核酸酶處理核酸，所述內(nèi)切核酸酶將可檢測標(biāo)記從檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標(biāo)記；和測量游離的可檢測標(biāo)記，其中存在該游離的可檢測標(biāo)記表明檢測探針與核酸的第一片段特異性雜交，并且表明多態(tài)位點的序列為檢測探針的互補序列。本發(fā)明的另一方面涉及寡核苷酸探針在制造用于在人類個體中診斷和/或評估對前列腺癌的易感性的試劑中的應(yīng)用，其中探針與其核苷酸序列由SEQ ID NO=I-SEQ ID NO 362的任一個給出的核酸的一部分雜交，并且其中探針的長度為15-500個核苷酸。本發(fā)明的又一方面涉及評估個體對用于預(yù)防和/或緩解與前列腺癌相關(guān)的癥狀的治療劑響應(yīng)的可能性的方法，包括確定在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記(SEQID NO :1-362)，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，其中存在至少一個標(biāo)記的至少一個等位基因表示對治療劑的陽性響應(yīng)的可能性。又一方面涉及預(yù)測診斷患有癌癥的個體的預(yù)后的方法，該方法包括確定在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中至少一個等位基因的存在表示在個體中該癌癥的更差預(yù)后。本發(fā)明的又一方面涉及監(jiān)視經(jīng)歷前列腺癌治療的個體的治療進展的方法，該方法包括確定在從該個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記(SEQ ID N0:l-362)，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中至少一個等位基因的存在表示該個體的治療結(jié)果。本發(fā)明方法的某些實施方式進一步包括評估來自所述個體的樣品中的至少一個生物標(biāo)記。在某些實施方式中，所述樣品是血樣或癌活組織檢查樣品。其它實施方式包括進一步的步驟分析包含來自人類個體的基因組DNA的樣品或源自人類個體的基因型數(shù)據(jù)集中存在或不存在不與表7-11中列出的標(biāo)記的任一個連鎖不平衡的、前列腺癌的至少一個風(fēng)險變體的至少一個風(fēng)險等位基因。在一個這樣的實施方式中，前列腺癌的至少一個風(fēng)險變體選自rsl0505483、rsl447295, rs6983267和rsl0896450，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在一個這樣的實施方式中，在rsl050M83中存在等位基因Α、在rsl447295中存在等位基因A、在rs6983^7中存在等位基因G和在rsl0896450存在等位基因G表示對前列腺癌的易感性增加。在某些實施方式中，本發(fā)明包括確定選自表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記的至少兩個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因的存在或不存在，并且其中至少兩個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性增加。在一個實施方式中，該方法包括確定標(biāo)記 rsl0505483、rsl447295, rsl859962、rs2710646、rs4430796、rs5945572和rs6983267的風(fēng)險等位基因的存在。在另一實施方式中，該方法包括確定標(biāo)記 rsl0505483、rsl447295、rsl859962、rs2710646, rs4430796、rs5945572、rs6983267 和rsl0896450的風(fēng)險等位基因的存在。在一個這樣的實施方式中，風(fēng)險等位基因是在 rsl0505483中的等位基因Α、在rsl447^5中的等位基因Α、在rs6983^7中的等位基因G、 在rsl0896450中的等位基因G、在rsl859962中的等位基因G、在rs2710646中的等位基因 A、在rs4430796中的等位基因A和在rs5945572中的等位基因A。某些實施方式進一步包括分析非遺傳信息，以進行個體的風(fēng)險評估、診斷或預(yù)后。 在一些實施方式中，非遺傳信息選自年齡、性別、種族、社會經(jīng)濟狀況、先前的疾病診斷、患者的病史、癌癥家族史、生化測量和臨床測量。本發(fā)明也涉及用于在人類個體中評估對前列腺癌的易感性的試劑盒。在一個實施方式中，試劑盒包括在個體的基因組中選擇性檢測至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因所必需的試劑，其中至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表12-16中列出的多態(tài)標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自與TCF2基因相關(guān)的標(biāo)記。在另一實施方式中，試劑盒包括在個體的基因組中選擇性檢測至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因所必需的試劑，其中多態(tài)標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記(SEQ ID NO 1-362)和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。在一個實施方式中，試劑包括至少一種相鄰寡核苷酸、緩沖液和可檢測標(biāo)記，所述至少一種相鄰寡核苷酸與包含所述至少一個多態(tài)標(biāo)記的個體基因組的片段雜交。在另一實施方式中，所述試劑包括至少一對寡核苷酸，其與從個體獲得的基因組核酸片段的相反鏈雜交，其中每個寡核苷酸引物對被設(shè)計以選擇性擴增個體的包含一個多態(tài)標(biāo)記的基因組片段，并且其中片段的大小為至少30個堿基對。在一個優(yōu)選的實施方式中，至少一種寡核苷酸與個體基因組完全互補。在一個實施方式中，寡核苷酸的長度為大約 18到大約50個核苷酸。在另一實施方式中，寡核苷酸的長度為20-30個核苷酸。在優(yōu)選的實施方式中，試劑盒包括(a)檢測寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；b)增強子寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；和(c)內(nèi)切核酸酶；其中檢測寡核苷酸探針與其核苷酸序列由SEQ ID NO=I-SEQ ID NO :362的任一個給出的核酸的第一片段特異性雜交；并且其中檢測寡核苷酸探針在其3’端包含可檢測標(biāo)記，并且在其5’端包含猝滅部分；其中增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，并且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段位于相對于寡核苷酸探針的5’端，以便當(dāng)兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，增強子寡核苷酸位于相對于檢測寡核苷酸探針的3’端；其中在第一片段和第二片段之間存在單堿基缺口，以便當(dāng)寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在寡核苷酸之間存在單堿基缺口 ；和其中當(dāng)檢測探針與所述核酸雜交時，用內(nèi)切核酸酶處理所述核酸，將可檢測標(biāo)記從檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標(biāo)記。在另一實施方式中，試劑盒包含至少一種檢測寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸，并且與TCF2基因、LD區(qū)段C02、LD區(qū)段C17b、LD區(qū)段COfci或LD區(qū)段OMa的全部或部分特異性雜交(在嚴格條件下)，并且其中所述至少一種寡核苷酸探針的至少一個包含選自在表7-11中列出的多態(tài)性和與它們連鎖不平衡的多態(tài)性。另一方面涉及試劑盒，所述試劑盒包含用以確定在人類核酸中，在TCF2基因、LD區(qū)段C02、LD區(qū)段C17b、LD區(qū)段COfci或LD區(qū)段C(Ma中存在至少一個標(biāo)記的至少一個風(fēng)險等位基因的至少一種試劑，其中至少一個風(fēng)險等位基因的存在與在人中前列腺癌的流行增加相關(guān)聯(lián)。在一個實施方式中，至少一種試劑含至少一種相鄰寡核苷酸，其與包含所述至少一個標(biāo)記的人核酸的區(qū)域完全互補。在另一實施方式中，試劑盒包含至少一個等位基因-特異性核苷酸，其與包含該標(biāo)記的不同等位基因的單鏈人核酸分子差示雜交，其中標(biāo)記選自表7-11中的任一個列出的標(biāo)記，并且其中等位基因-特異性寡核苷酸的大小為 15-200個核苷酸。本發(fā)明進一步的方法涉及檢測與前列腺癌相關(guān)的至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因的存在，該方法包括步驟將至少一種與包含所述多態(tài)標(biāo)記的寡核苷酸序列特異性雜交的寡核苷酸探針與包含來自人類個體的基因組DNA的檢測樣品相接觸，并確定該至少一種寡核苷酸探針是否與來自改檢測樣品的基因組DNA雜交。在這類方法的一個實施方式中，寡核苷酸探針包含標(biāo)記。在一個優(yōu)選的實施方式中，標(biāo)記是熒光標(biāo)記。在另一實施方式中，寡核苷酸探針進一步包含猝滅劑。在另一實施方式中，該方法包括將兩種寡核苷酸探針與檢測樣品接觸，其中至少一種寡核苷酸探針包含熒光標(biāo)記和猝滅劑。在優(yōu)選的實施方式中，寡核苷酸探針的大小為15到100個核苷酸，例如18-50個核苷酸，例如20-30個核苷酸。在本發(fā)明的某些方法、應(yīng)用和試劑盒中，存在至少一個等位基因或單元型表示對前列腺癌的易感性增加。在一些實施方式中，易感性增加的特征為至少1.1的相對危險度， 包括至少1. 15的相對危險度、至少1. 2的相對危險度、至少1. 25的相對危險度、至少1. 3 的相對危險度、至少1. 4的相對危險度、至少1. 5的相對危險度、至少1. 6的相對危險度、至少1. 7的相對危險度和至少2. 0的相對危險度。在其他的方法和試劑盒中，存在至少一個等位基因或單元型表示對前列腺癌的易感性降低。在一些實施方式中，易感性降低的特征為小于0. 9的相對危險度，包括小于0. 85 的相對危險度、小于0. 8的相對危險度、小于0. 75的相對危險度、小于0. 7的相對危險度、 小于0. 6的相對危險度和小于0. 5的相對危險度。一般而言，本發(fā)明的各種方面(即應(yīng)用、方法、試劑盒、介質(zhì)和裝置)可以被減化成使用任何一種或多種本文描述的、與前列腺癌的易感性相關(guān)的標(biāo)記進行實踐。因此，在某些實施方式中，待被評估的至少一個標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在另一實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記。在某些其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自SEQ ID NO :1-362列出的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表1、如和仙中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自標(biāo)記 rs3923603(SEQ ID NO 1)、rs4430796 (SEQ ID NO :2)、rs7501939 (SEQ ID NO :3)、rsl859962(SEQ ID NO :4)、D17S1350 (SEQ ID NO :5)、rs5945572 (SEQ ID NO: 6)、rs5945605(SEQ ID NO :7)、rs2710646(SEQID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、 rs7214479(SEQ ID NO : 134)、rs6501445 (SEQ ID NO :146)、rs983085 (SEQ ID NO :150)、 rs5945605(SEQ ID NO :178)和rs721048 (SEQ ID NO 344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。 在一些實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自rs2710646(SEQ IDNO :8)和rs721048 (SEQ ID NO 344)以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在具體的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表 11中列出的標(biāo)記。在其他具體實施方式
中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs3923603(SEQ ID NO 1)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在某些這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表7中列出的標(biāo)記。在某些其他實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs7501939(SEQ ID NO 3)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在一些這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表8中列出的標(biāo)記。 在一些進一步的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rsl859962(SEQ ID NO :4)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。在某些這樣的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表9中列出的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs5945572(SEQ ID NO 6)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。 在具體的實施方式中，至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表10中列出的標(biāo)記。在一個實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表7中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表8中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表9中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表10中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自表11中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。在其他實施方式中，至少一個標(biāo)記選自與LD區(qū)段C02、LD區(qū)段C04a、TCF2基因、LD區(qū)段C17b或LD區(qū)段COXa相關(guān)的標(biāo)記，如本文所述。在某些這樣的實施方式中，至少標(biāo)記選自位于LD區(qū)段C(Ma、TCF2基因、LD區(qū)段 C 17b或LD區(qū)段COfci內(nèi)的標(biāo)記。在某些實施方式中，適于通過本發(fā)明的方法、應(yīng)用和試劑盒評估的前列腺癌表型是攻擊性前列腺癌，如本文進一步描述的。換言之，在某些實施方式中，在個體中，本發(fā)明的標(biāo)記預(yù)示攻擊性前列腺癌，如本文定義的。在一個實施方式中，與LD區(qū)段C02相關(guān)的標(biāo)記預(yù)示攻擊性前列腺癌，例如選自表11中列出的標(biāo)記或與它們連鎖不平衡的標(biāo)記的標(biāo)記。在某些實施方式中，本發(fā)明適合特定的疾病開始年齡的個體。在某些實施方式中，疾病開始年齡是在進行第一次疾病診斷時的年齡。在某些其他實施方式中，開始年齡是所述疾病的第一個癥狀出現(xiàn)的年齡，該癥狀可能在比實際疾病診斷更早的年齡下發(fā)生。在某些實施方式中，前列腺癌的開始年齡較早，有時也稱為青年型疾病(young onset disease)。在具體的實施方式中，開始年齡在70歲以前。在其他實施方式中，開始年齡在65歲以前。在某些其他實施方式中，開始年齡在60歲以前。在其他實施方式中，開始年齡在55歲以前。0069
在本發(fā)明的某些實施方式中，連鎖不平衡的特征為連鎖不平衡量度r2和/或|D’ I的特定截斷值，如本文更詳細討論的。在一個實施方式中，連鎖不平衡的特征為r2的數(shù)值大于0. 1。 在另一實施方式中，連鎖不平衡的特征為r2的值大于0. 2。在其他實施方式中，連鎖不平衡的特征為r2的值大于0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9,0. 95或0. 99。在其他實施方式中， 連鎖不平衡的特征為ID’ I的數(shù)值大于0.5，例如值大于0.6、值大于0.7、值大于0.8、值大于0.9或值大于0.95。對于r2或|D，I，在0.01-1.0范圍內(nèi)的其他非整數(shù)截斷值也被考慮，并且也由本發(fā)明所包括。在具體的實施方式中，r2的具體截斷值和|D’ ι的具體截斷值是連鎖不平衡的特性。在一個這樣的實施方式中，連鎖不平衡的特征為r2的值大于0. 2和 /或|D，ι的值大于0.8。應(yīng)該理解，I·2和ID’ |的截斷值的其他組合和排列也被考慮，并且也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
附圖描述通過下列本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的更具體的描述，本發(fā)明的上述和其他目的、特征和優(yōu)點將顯而易見。


圖1示出TCF2基因的基因組結(jié)構(gòu)。該基因的特征為存在數(shù)個剪接變體，其長度為從大約5kb (2個外顯子)到幾乎60kb (9個外顯子)的基因組序列。SNP標(biāo)記(dbSNP125, Illumina 300k芯片和HapMapRelease 19)的位置由垂直的條示出。
發(fā)明詳述本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式的描述如下。本發(fā)明公開了已被發(fā)現(xiàn)與前列腺癌相關(guān)的多態(tài)變體和單元型。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在多態(tài)標(biāo)記(例如，表12-16的標(biāo)記，例如表7-11的標(biāo)記、例如標(biāo)記rs3923603(SEQ ID NO :1)、rs4430796(SEQ ID NO :2)、rs7501939 (SEQ ID NO :3)、rsl859962 (SEQ ID NO: 4)、D17S1350(SEQID NO :5)、rs5945572(SEQ ID NO :6)、rs 5945605(SEQ ID NO :7)、 rs2710646(SEQ ID NO :8)、rs721048 (SEQ ID NO 344)和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記)處的特定等位基因和包含這些等位基因的單元型與前列腺癌相關(guān)。這些標(biāo)記和單元型可用于診斷目的，如本文進一步詳述的。本發(fā)明進一步的應(yīng)用包括使用本發(fā)明的多態(tài)標(biāo)記評估對前列腺癌治療劑的響應(yīng)的方法，以及評估個體對前列腺癌易感性的試劑盒。定義在本文的上下文中，下列術(shù)語具有所指出的意思“多態(tài)標(biāo)記”，有時稱為“標(biāo)記”，如本文描述的，指基因組多態(tài)位點。每個多態(tài)標(biāo)記具有至少兩個序列變異，該變異的特征為在多態(tài)位點具有特定等位基因。因此，對多態(tài)標(biāo)記的遺傳關(guān)聯(lián)暗示與該特定多態(tài)標(biāo)記的至少一個特異性等位基因具有關(guān)聯(lián)。標(biāo)記可以包含在基因組中發(fā)現(xiàn)的任何變體類型的任何等位基因，包括單核苷酸多態(tài)性(SNP)、微衛(wèi)星、插入、 缺失、復(fù)制和易位?！暗任换?指染色體上給定基因座(位置)的核苷酸序列。因此，多態(tài)標(biāo)記等位基因指染色體上標(biāo)記的組成(即序列)。對于任何給定的多態(tài)標(biāo)記，來自個體的基因組 DNA包含兩個等位基因(例如，等位基因-特異性序列)，其代表每個染色體上的標(biāo)記的每個拷貝。本文使用的核苷酸的序列密碼是:A = 1、C = 2、G = 3、T = 4。如本文描述的,序歹Ij conucleotide 錯讀(Sequenceconucleotide ambiguity)如 IUPAC-IUB所提出。這些密碼與EMBL、GenBank和P^數(shù)據(jù)庫使用的密碼一致。
權(quán)利要求
1.在人類個體中確定前列腺癌的易感性的方法，包括確定至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因在從所述個體獲得的核酸樣品中存在或不存在，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中所述至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。
2.在人類個體中確定前列腺癌的易感性的方法，包括確定至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因在源自所述個體的基因型數(shù)據(jù)集中存在或不存在，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中所述至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自標(biāo)記 rs3923603(SEQ ID NO 1)、rs4430796(SEQ ID NO :2)、rs7501939(SEQ ID NO :3)、 rsl859962 (SEQ ID NO :4)、D17S1350 (SEQID NO :5)、rs5945572 (SEQ ID NO :6)、 rs5945605(SEQ ID NO :7)、rs2710646(SEQ ID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、 rs7214479 (SEQID NO : 134)、rs6501445 (SEQ ID NO : 146)、rs983085 (SEQ ID NO :150)、 rs5945605(SEQ ID NO :178)和rs721048 (SEQ ID NO 344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
4.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自rs2710646(SEQ ID NO 8)和rs721048(SEQ ID NO :344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表11中列出的標(biāo)記。
6.權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs3923603(SEQ ID NO 1)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表7中列出的標(biāo)記。
8.權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs7501939(SEQ ID NO 3)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表8中列出的標(biāo)記組。
10.權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記是rsl859962(SEQ ID NO 4)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表9中列出的標(biāo)記組。
12.權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記是rs5945572(SEQ ID NO 6)或與它連鎖不平衡的標(biāo)記。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表10中列出的標(biāo)記組。
14.權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自以大于0.2的連鎖不平衡量度值r2的值與TCF2基因相關(guān)聯(lián)的標(biāo)記。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表13中列出的標(biāo)記。
16.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，進一步包括在所述個體內(nèi)評估至少一種單元型的頻率。
17.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述易感性是增加的易感性。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中在標(biāo)記rs3923603存在等位基因A、在標(biāo)記 rs7501939中存在等位基因C、在標(biāo)記rsl859962存在等位基因G、在標(biāo)記rs5945572存在等位基因A、在標(biāo)記rs2710646存在等位基因A、在標(biāo)記rs3760511存在等位基因C、在標(biāo)記 rs4430796存在等位基因A、在標(biāo)記rs7214479存在等位基因T、在標(biāo)記rs6501455存在等位基因A、在標(biāo)記rs983085存在等位基因C、在標(biāo)記rs5945605存在等位基因T或在標(biāo)記 rs721048存在等位基因A表示對前列腺癌的易感性增加。
19.權(quán)利要求17或18所述的方法，其中所述至少一個等位基因或單元型的存在表示對前列腺癌的易感性增加，其中相對危險度(RR)或優(yōu)勢比(OR)為至少1.2。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述至少一個等位基因或單元型的存在表示對前列腺癌的易感性增加，其中相對危險度(RR)或優(yōu)勢比(OR)為至少1.3。
21.權(quán)利要求1-16任一項所述的方法，其中所述易感性是降低的易感性。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述至少一個標(biāo)記或單元型的相對危險度(RR)或優(yōu)勢比(OR)小于0. 9。
23.權(quán)利要求21或22所述的方法，其中所述至少一個標(biāo)記或單元型的相對危險度 (RR)或優(yōu)勢比(OR)小于0. 8。
24.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述前列腺癌是攻擊性前列腺癌。
25.權(quán)利要求1-23任一項所述的方法，其中所述至少一個標(biāo)記或單元型的存在表示更具攻擊性的前列腺癌和/或更差預(yù)后。
26.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述標(biāo)記或單元型的存在表示所述對象對特定治療方式的不同響應(yīng)率。
27.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述所述至少一個標(biāo)記或單元型的存在表示在腫瘤或前體中體細胞重排的誘因。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述體細胞重排選自擴增、易位、插入和缺失。
29.鑒定用于評估對前列腺癌的易感性的標(biāo)記的方法，所述方法包括a.鑒定與表7、8、9、10或11的任何一個中列出的標(biāo)記(SEQIDNO 1-362)的至少一個連鎖不平衡的至少一個多態(tài)標(biāo)記；b.確定診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體的樣品的基因型狀態(tài)；和c.確定對照個體的樣品的基因型狀態(tài)；其中在診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體中至少一個多態(tài)性中至少一個等位基因的頻率與所述對照樣品中所述至少一個等位基因的頻率相比的顯著差異表示所述至少一個多態(tài)性可用于評估對前列腺癌的易感性。
30.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中連鎖不平衡的特征為r2的數(shù)值大于0.2，和 /或ID，I的數(shù)值大于0.8。
31.權(quán)利要求四或30所述的方法，其中與所述對照樣品中所述至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體中所述至少一個多態(tài)性中所述至少一個等位基因的頻率增加表示所述至少一個多態(tài)性可用于評估對前列腺癌的易感性增加。
32.權(quán)利要求四-31任一項所述的方法，其中與所述對照樣品中所述至少一個等位基因的頻率相比，在診斷患有前列腺癌或?qū)η傲邢侔┚哂幸赘行缘膫€體中所述至少一個多態(tài)性中所述至少一個等位基因的頻率降低表示所述至少一個多態(tài)性可用于評估對前列腺癌的易感性降低或保護免遭前列腺癌。
33.基因型分型從人類個體獲得的核酸樣品的方法，所述人類個體處于前列腺癌的風(fēng)險下，或者被診斷患有前列腺癌，所述方法包括確定在所述樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中所述至少一個標(biāo)記選自表7-11中列出的標(biāo)記(SEQ ID NO :1-362)，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中存在或不存在所述至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因表示前列腺癌的易感性。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其中所述至少一個標(biāo)記選自rs3923603(SEQID NO 1)、rs4430796(SEQ ID NO :2)、rs7501939(SEQID NO :3)、rsl859962(SEQ ID NO :4)、 D17S1350 (SEQ ID NO :5)、rs5945572 (SEQ ID NO :6)、rs5945605 (SEQ ID NO :7)、 rs2710646(SEQID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、rs7214479(SEQ ID NO :134)、 rs6501445(SEQ ID NO : 146)、rs983085 (SEQ ID NO : 150)、rs5945605 (SEQ ID NO :178)和 rs721048(SEQ ID NO 344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
35.權(quán)利要求33或34所述的方法，其中連鎖不平衡通過r2的數(shù)值至少0.2和/或| D’ 的數(shù)值至少0. 8來確定。
36.權(quán)利要求33-35任一項所述的方法，其中基因型分型包括通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (PCR)，使用在所述至少一個多態(tài)標(biāo)記側(cè)翼的核苷酸引物對，擴增包含所述至少一個多態(tài)標(biāo)記的核酸的片段。
37.權(quán)利要求33-36任一項所述的方法，其中使用選自等位基因-特異性探針雜交、等位基因-特異性引物延伸、等位基因-特異性擴增、核酸測序、5’-核酸外切 酶消化、分子信標(biāo)檢測、寡核苷酸連接試驗、粒度分析和單鏈構(gòu)像分析的方法，進行基因型分型。
38.權(quán)利要求37所述的方法，其中所述方法包括等位基因-特異性探針雜交。
39.權(quán)利要求37所述的方法，其中所述方法包括DNA測序。
40.權(quán)利要求33-39任一項所述的方法，包括1)將所述核酸的拷貝與檢測寡核苷酸探針和增強子寡核苷酸探針在所述寡核苷酸探針與所述核酸特異性雜交的條件下相接觸；其中a)所述檢測寡核苷酸探針的長度為5-100個核苷酸，并且與其核苷酸序列由SEQID NO I-SEQ ID NO :362的任一個給出的核酸的第一片段特異性雜交；b)所述檢測寡核苷酸探針在其3’端包含可檢測標(biāo)記，并且在其5’端包含猝滅部分；c)所述增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，并且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段位于相對于寡核苷酸探針的5’端，以便當(dāng)兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，所述增強子寡核苷酸位于相對于所述檢測寡核苷酸探針的3’端；和d)在所述第一片段和所述第二片段之間存在單堿基缺口，以便當(dāng)所述寡核苷酸探針和所述增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在所述寡核苷酸之間存在單堿基缺口 ；2)當(dāng)所述檢測探針與所述核酸雜交時，用內(nèi)切核酸酶處理所述核酸，所述內(nèi)切核酸酶將所述可檢測標(biāo)記從所述檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標(biāo)記；和3)測量游離的可檢測標(biāo)記，其中存在所述游離的可檢測標(biāo)記表明所述檢測探針與所述核酸的所述第一片段特異性雜交，并且表明所述多態(tài)位點的序列為所述檢測探針的互補體。
41.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述核酸拷貝通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴增而提{共。
42.權(quán)利要求33-41任一項所述的方法，其中所述易感性是增加的易感性。
43.權(quán)利要求33-42任一項所述的方法，其中所述易感性是降低的易感性。
44.權(quán)利要求33-43任一項所述的方法，其中所述前列腺癌是攻擊性前列腺癌。
45.評估個體對用于預(yù)防和/或緩解與前列腺癌相關(guān)的癥狀的治療劑響應(yīng)的可能性的方法，包括確定在從所述個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記(SEQ ID NO 1-362)，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，其中存在所述至少一個標(biāo)記的所述至少一個等位基因表示對所述治療劑的陽性響應(yīng)的可能性。
46.預(yù)測診斷患有癌癥的個體的預(yù)后的方法，所述方法包括確定在從所述個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中所述至少一個等位基因的存在表示在所述個體中所述癌癥的更差預(yù)后。
47.監(jiān)視經(jīng)歷前列腺癌治療的個體的治療進展的方法，所述方法包括確定在從所述個體獲得的核酸樣品中存在或不存在至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自在表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記(SEQ ID NO :1-362)，和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中所述至少一個等位基因的存在表示所述個體的治療結(jié)果。
48.根據(jù)權(quán)利要求46或47所述的方法，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自 rs3923603 (SEQ ID NO 1)、rs4430796(SEQ ID NO :2)、rs7501939(SEQ ID NO :3)、 rsl859962(SEQ ID NO :4)、D17S1350 (SEQID NO :5)、rs5945572 (SEQ ID NO :6)、 rs5945605(SEQ ID NO :7)、rs2710646(SEQ ID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、 rs7214479 (SEQ ID NO : 134)、rs6501445 (SEQ ID NO : 146)、rs983085 (SEQ IDNO :150)、 rs5945605(SEQ ID NO :178)和 rs721048 (SEQ ID NO :344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
49.權(quán)利要求45-48任一項所述的方法，其中任何兩個標(biāo)記之間的連鎖不平衡的特征為r2的數(shù)值至少0. 2和/或|D，I的值至少0. 8。
50.權(quán)利要求45-49任一項所述的方法，其中所述前列腺癌是攻擊性前列腺癌。
51.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，進一步包括評估來自所述個體的樣品中的至少一個生物標(biāo)記。
52.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述樣品是血樣或癌活組織檢查樣品。
53.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，進一步包括分析包含來自人類個體的基因組 DNA的樣品或源自人類個體的基因型數(shù)據(jù)集中存在或不存在不與表7-11中列出的標(biāo)記的任一個連鎖不平衡的、前列腺癌的至少一個風(fēng)險變體的至少一個風(fēng)險等位基因，所述樣品。
54.權(quán)利要求53所述的方法，其中所述前列腺癌的至少一個風(fēng)險變體選自 rsl0505483, rsl447295, rs6983267和rsl0896450，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
55.權(quán)利要求M所述的方法，其中在rs10505483中存在等位基因A、在rsl447295中存在等位基因A、在rs6983267中存在等位基因G利在rs 10896450存在等位基因G表示對前列腺癌的易感性增加。
56.權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，包括確定選自表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記的至少兩個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因的存在或不存在，并且其中所述至少兩個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性增加。
57.權(quán)利要求53-56任一項所述的方法，包括確定標(biāo)記rsl0505483、rsl447295.rsl859962、rs2710646、rs4430796、rs5945572 和 rs6983267 的每一個的風(fēng)險等位基因的存在或不存在。
58.權(quán)利要求53-57任一項所述的方法，包括確定標(biāo)記rsl0505483、rsl447295, rsl859962、rs2710646, rs4430796、rs5945572、rs6983267 和 rsl0896450 的每一個的風(fēng)險等位基因的存在或不存在。
59.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述風(fēng)險等位基因是在rsl050M83中的等位基因 A、在rsl447^5中的等位基因Α、在rs6983^7中的等位基因G、在rsl0896450中的等位基因G、在rsl859962中的等位基因G、在rs2710646中的等位基因A、在rs4430796中的等位基因A和在rs5945572中的等位基因A。
60.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，進一步包括分析非遺傳信息，以進行所述個體的風(fēng)險評估、診斷或預(yù)后。
61.權(quán)利要求60所述的方法，其中所述非遺傳信息選自年齡、性別、種族、社會經(jīng)濟狀況、先前的疾病診斷、患者的病史、癌癥家族史、生化測量和臨床測量。
62.權(quán)利要求53-61任一項所述的方法，進一步包括計算組合風(fēng)險。
63.用于在人類個體中評估對前列腺癌的易感性的試劑盒，所述試劑盒包括用于在所述個體的基因組中選擇性檢測至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因的試劑，其中所述多態(tài)標(biāo)記選自選自表7-11中列出的標(biāo)記(SEQ ID NO 1-362)和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記，并且其中所述至少一個等位基因的存在表示對前列腺癌的易感性。
64.權(quán)利要求63所述的試劑盒，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自rs3923603(SEQ ID NO :1)、rs4430796(SEQ ID NO :2)、rs7501939 (SEQID NO :3)、rsl859962 (SEQ ID NO: 4)、D17S1350(SEQ ID NO :5)、rs5945572(SEQ ID NO :6)、rs5945605(SEQ ID NO :7)、 rs2710646(SEQID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、rs7214479(SEQ ID NO :134)、 rs6501445(SEQ ID NO : 146)、rs983085 (SEQ ID NO : 150)、rs5945605 (SEQ ID NO :178)和 rs721048(SEQ ID NO 344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
65.權(quán)利要求63或64所述的試劑盒，其中連鎖不平衡的特征為r2的數(shù)值至少0.2和 /或ID，I的值至少0.8。
66.權(quán)利要求63-65任一項所述的試劑盒，其中所述前列腺癌是攻擊性前列腺癌。
67.權(quán)利要求63-66任一項所述的試劑盒，其中所述試劑包括至少一種相鄰寡核苷酸、 緩沖液和可檢測標(biāo)記，所述至少一種相鄰寡核苷酸與包含所述至少一個多態(tài)標(biāo)記的所述個體基因組的片段雜交。
68.權(quán)利要求63-67任一項所述的試劑盒，其中所述試劑包括至少一對寡核苷酸，其與從所述對象獲得的基因組核酸片段的相反鏈雜交，其中每個寡核苷酸引物對被設(shè)計以選擇性擴增所述個體的包含一個多態(tài)標(biāo)記的基因組片段，并且其中所述片段的大小為至少30 個堿基對。
69.權(quán)利要求68或69所述的試劑盒，其中所述至少一種寡核苷酸與所述個體基因組完全互補。
70.權(quán)利要求67-69任一項所述的試劑盒，其中所述寡核苷酸的長度為大約18到大約 50個核苷酸。
71.權(quán)利要求67-70任一項所述的試劑盒，其中所述寡核苷酸的長度為20-30個核苷酸。
72.權(quán)利要求67-71任一項所述的試劑盒，其中所述試劑盒包括a.檢測寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；b.增強子寡核苷酸探針，其長度為5-100個核苷酸；和c.內(nèi)切核酸酶；其中所述檢測寡核苷酸探針與其核苷酸序列由SEQ ID NO =I-SEQ ID NO :362的任一個給出的核酸的第一片段特異性雜交；和其中所述檢測寡核苷酸探針在其3’端包含可檢測標(biāo)記，并且在其5’端包含猝滅部分； 其中所述增強子寡核苷酸的長度為5-100個核苷酸，并且與所述核苷酸序列的第二片段互補，所述第二片段位于相對于所述寡核苷酸探針的5’端，以便當(dāng)兩個寡核苷酸都與所述核酸雜交時，所述增強子寡核苷酸位于相對于所述檢測寡核苷酸探針的3’端；其中在所述第一片段和所述第二片段之間存在單堿基缺口，以便當(dāng)所述寡核苷酸探針和所述增強子寡核苷酸探針都與所述核酸雜交時，在所述寡核苷酸之間存在單堿基缺口 ； 禾口其中當(dāng)所述檢測探針與所述核酸雜交時，用內(nèi)切核酸酶處理所述核酸，將可檢測標(biāo)記從所述檢測探針的3'端切割，以釋放游離的可檢測標(biāo)記。
73.寡核苷酸探針在制造用于在人類個體中診斷和/或評估對前列腺癌的易感性的試劑中的應(yīng)用，其中所述探針與其核苷酸序列由SEQID NO=I-SEQ ID NO :362的任一個給出的核酸的一部分雜交，并且其中所述探針的長度為15-500個核苷酸。
74.計算機可讀介質(zhì)，在其上儲存a.至少一個多態(tài)標(biāo)記的標(biāo)識符；b.診斷患有前列腺癌的多個個體中所述至少一個標(biāo)記的至少一個等位基因的頻率的指示物；和c.多個參考個體中中所述至少一個標(biāo)記的至少一個等位基因的頻率的指示物； 其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自表7-11中列出的多態(tài)標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的多態(tài)性。
75.權(quán)利要求74所述的介質(zhì)，其中所述多態(tài)標(biāo)記選自rs3923603(SEQ ID NO 1)、rs4430796(SEQ ID NO :2)、rs7501939(SEQ IDNO :3)、rsl859962(SEQ ID NO :4)、 D17S1350 (SEQ ID NO :5)、rs5945572 (SEQ ID NO :6)、rs5945605(SEQ ID NO :7)、 rs2710646(SEQID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、rs7214479(SEQ ID NO :134)、 rs6501445(SEQ ID NO : 146)、rs983085 (SEQ ID NO : 150)、rs5945605 (SEQ ID NO :178)和 rs721048(SEQ ID NO 344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
76.權(quán)利要求74或75所述的介質(zhì)，進一步包括所述多個個體的血統(tǒng)信息。
77.用于確定人類個體中的前列腺癌的遺傳指示物的裝置，包括 計算機可讀存儲器；儲存在所述計算機可讀存儲器上的程序；其中所述程序適合在處理器上執(zhí)行以針對選自表7-11中列出的標(biāo)記和與它們連鎖不平衡的標(biāo)記的至少一個多態(tài)標(biāo)記，分析至少一個人類個體的標(biāo)記和/或單元型信息，并基于所述標(biāo)記或單元型信息產(chǎn)生輸出，其中所述輸出包括作為所述人類個體的前列腺癌的遺傳指示物的所述至少一個標(biāo)記或單元型的風(fēng)險量度。
78.權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述程序進一步包括在診斷患有前列腺癌的多個個體中的至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因或至少一種單元型的頻率的指示物，和在多個參考個體中的至少一個多態(tài)標(biāo)記的至少一個等位基因或至少一種單元型的頻率的指示物，并且其中風(fēng)險量度基于所述人類個體的至少一個標(biāo)記和/或單元型狀態(tài)與所述診斷患有前列腺癌的多個個體的所述至少一個標(biāo)記和/或單元型信息的頻率的指示物的比較。
79.權(quán)利要求77或78所述的裝置，其中所述至少一個多態(tài)標(biāo)記選自rs3923603(SEQ IDNO :1)、rs4430796(SEQ ID NO :2)、rs7501939(SEQ ID NO :3)、rsl859962(SEQ ID NO: 4)、D17S1350 (SEQ IDNO :5)、rs5945572 (SEQ ID NO :6)、rs5945605(SEQ ID NO :7)、 rs2710646(SEQ ID NO :8)、rs3760511 (SEQ ID NO :56)、rs7214479(SEQ ID NO :134)、 rs6501445(SEQ ID NO :146)、rs983085 (SEQ IDNO :150)、rs5945605 (SEQ ID NO :178)和 rs721048(SEQ ID NO 344)，以及與它們連鎖不平衡的標(biāo)記。
80.根據(jù)權(quán)利要求74-79任一項所述的裝置或介質(zhì)，其中連鎖不平衡的特征為r2的數(shù)值至少0. 2和/或|D，I的值至少0. 8。
81.權(quán)利要求77-80任一項所述的裝置，其中所述風(fēng)險量度的特征為優(yōu)勢比(OR)或相對危險度(RI0。
全文摘要
本發(fā)明的特征為某些遺傳性變型，所述遺傳性變型是前列腺癌的易感性變體。本發(fā)明涉及使用這些變型確定對前列腺癌的易感性增加的方法，以及確定對前列腺癌的易感性降低的方法。本發(fā)明進一步涉及確定對前列腺癌的易感性的試劑盒。
文檔編號C12Q1/68GK102317470SQ200880010710
公開日2012年1月11日 申請日期2008年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月7日
發(fā)明者尤利烏斯·格維茲門松, 帕特里克·舒萊姆 申請人:解碼遺傳學(xué)私營有限責(zé)任公司