專利名稱：：用于壓片的包埋液體潤滑劑的制作方法用于壓片的包埋液體潤滑劑技術(shù)領(lǐng)城本發(fā)明涉及醫(yī)藥和營養(yǎng)藥片劑。更具體地說，本發(fā)明提供用于在壓片中進(jìn)行有效潤滑的組合物和方法。
背景技術(shù)：
：硬脂酸或硬脂酸金屬鹽、尤其硬脂酸鎂通常用作醫(yī)藥和營養(yǎng)藥組合物中的賦形劑以促進(jìn)壓片過程。例如硬脂酸鎂等化合物充當(dāng)潤滑劑，且通過減少片劑形成和脫模期間片劑-模壁界面處的摩擦和/或通過防止粘住沖頭面和模壁而促進(jìn)壓片。雖然在整個(gè)醫(yī)藥和營養(yǎng)藥工業(yè)中用作潤滑劑，但使用硬脂酸鎂作為潤滑劑確實(shí)具有若T缺點(diǎn)。硬脂酸鎂為層狀潤滑劑。作為層狀潤滑劑，硬脂酸鎂的結(jié)構(gòu)為層狀薄片的堆疊。當(dāng)一個(gè)或一個(gè)以上層狀薄片從堆疊中"剝落"且至少部分地包覆周圍粒子時(shí)，產(chǎn)生潤滑作用。混合促進(jìn)從堆疊中移出薄片且因此促進(jìn)潤滑程度(即，用層狀潤滑劑潤滑具有"混合敏感性")。當(dāng)混合包含硬脂酸鎂的組合物時(shí)，層狀薄片從硬脂酸鎂的堆疊結(jié)構(gòu)中剝落且包覆組合物的周圍粒子或顆粒。因此，混合時(shí)間、速度和/或混合方法影響硬脂酸鎂的潤滑功效。舉例來說，如果混合過程中過多層狀薄片從硬脂酸鎂的堆疊結(jié)構(gòu)中剝落，那么會(huì)發(fā)生過度潤滑。g卩，粒子由過多層狀薄片包覆，這會(huì)減少粒子間粘結(jié)，從而引起不良可壓縮性和較低片劑硬度，因此產(chǎn)生潛在的加工問題和/或畸形片劑傾向。在一些狀況下，過度潤滑可致使片劑具有疏水性，這可能不合需要地延長崩解時(shí)間。雖然混合為內(nèi)含物均勻性所需，但當(dāng)使用硬脂酸鎂或其他層狀潤滑劑作為潤滑劑時(shí)，即使混合時(shí)間、速度和/或混合機(jī)制的適度變化也會(huì)引入潤滑程度的變化，繼而引起相關(guān)的可壓縮性和壓片問題。當(dāng)使用硬脂酸鎂作為潤滑劑時(shí)，通常在壓片之前以單獨(dú)的最后一步將其加入組合物中，以控制潤滑過程且使混合過程中出現(xiàn)過度潤滑或?qū)τ仓徭V結(jié)構(gòu)造成不當(dāng)破壞的機(jī)會(huì)最小化。通常，液體潤滑劑還無法特別適用于打算壓片的營養(yǎng)藥和/或醫(yī)藥的粉末摻合組合物。一般說來，只可將少量液體潤滑劑加入粉末摻合物中且必須在壓縮之前即刻添加，這是因?yàn)槠鋬A向于濕潤粉末摻合物，從而使混合變得困難。已提出兩種方法來克服與液體潤滑劑的使用有關(guān)的問題。一種方法是通過氫化將液體不飽和植物油潤滑劑轉(zhuǎn)化成固體飽和油潤滑劑。這一方法具有以下缺點(diǎn)(1)氫化植物油與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，和(2)氫化植物油作為壓片潤滑劑遠(yuǎn)不如普通金屬硬脂酸鹽潤滑劑有效。第二種用以促進(jìn)將液體潤滑劑用于打算壓片的干燥混合物中的方法是用不溶于油的成膜物質(zhì)包覆液體潤滑劑以避免濕潤問題。成膜物質(zhì)在油滴表面上集合，形成一層或表皮。如美國專利3,518,343中所述的成膜物質(zhì)包括水溶性膠，例如阿拉伯膠(gumArabic)、果膠、胺黃樹膠(traganth)、改性纖維素(例如，羥丙基纖維素或羧甲基纖維素)、海藻酸鹽或蛋白物質(zhì)(例如，明膠)。雖然不溶于油的成膜劑可在某種程度上解決濕潤問題，但所屬領(lǐng)域中已知的膜包覆的液體具有實(shí)質(zhì)上降低的潤滑效率，這是因?yàn)闈櫥瑒┍话谀ぶ?。因此，需要改良用于壓片的干燥營養(yǎng)藥和/或醫(yī)藥組合物的潤滑作用的組合物和/或方法。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于壓片的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其包含具有包埋潤滑劑的基質(zhì)。具有包埋潤滑劑的基質(zhì)包含細(xì)分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體。在一個(gè)示范性實(shí)施例中，營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物實(shí)質(zhì)上不含硬脂酸鹽。適于分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體包括(但不限于)維生素E(優(yōu)選呈維生素E的乙酸鹽形式)、動(dòng)物油、合成油、礦物油、聚乙二醇、硅油和其組合。合適的不溶于油的物質(zhì)包括(但不限于)淀粉、糊精、微晶纖維素、乙基纖維素、明膠、糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、二氧化硅、無水磷酸二鈣和其組合。所述組合物可為直接壓縮、碾壓(rollercompaction)或顆粒組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例提供一種用于壓片的醫(yī)藥組合物，其包含具有包埋潤滑劑的基質(zhì)，其中所述具有包埋潤滑劑的基質(zhì)包含分散在不溶于油的基底物質(zhì)中的油性液體，且其中所述醫(yī)藥組合物實(shí)質(zhì)上不含硬脂酸鹽。提供一種潤滑用于壓片的營養(yǎng)補(bǔ)充劑或醫(yī)藥組合物的方法。所述方法包含提供具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)，提供營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物或醫(yī)藥組合物，將具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與營養(yǎng)補(bǔ)充劑或醫(yī)藥組合物混合，和形成片劑。所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑或醫(yī)藥組合物可為直接壓縮混合物、碾壓混合物或包含顆粒。無具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種包含具有一種或一種以上包埋液體潤滑劑的基質(zhì)的組合物。包埋液體潤滑劑用以為組合物的壓片提供潤滑。更具體地說，本發(fā)明的具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)為不溶于油的微粒狀固體基底物質(zhì)，所述基底物質(zhì)中分散有粘油性液體潤滑劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，可使用具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)來代替金屬硬脂酸鹽潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)作為營養(yǎng)藥或醫(yī)藥組合物的壓片潤滑劑?；蛘?，可使用具有包埋潤滑劑的基質(zhì)來部分地代替硬脂酸鹽潤滑劑或其他壓片潤滑劑。具有包埋潤滑劑的基質(zhì)為可用于干燥營養(yǎng)和/或醫(yī)藥組合物(例如，維生素和/或礦物質(zhì)組合物)的壓片的潤滑劑。具有包埋潤滑劑的基質(zhì)尤其可用于在壓片過程中經(jīng)受直接壓縮的組合物。在一個(gè)示范性實(shí)施例中，發(fā)現(xiàn)細(xì)分散在淀粉/糊精基質(zhì)中的液體維生素E的乙酸鹽可有效潤滑用于直接壓縮的多維生素和礦物質(zhì)調(diào)配物。除為壓片提供潤滑外，尤其如與傳統(tǒng)的金屬硬脂酸鹽潤滑劑相比，本發(fā)明的組合物一般還可提供一個(gè)或一個(gè)以上以下優(yōu)點(diǎn)(1)消除硬脂酸鎂過度潤滑對(duì)可壓縮性造成的不良影響；(2)由于消除單獨(dú)的潤滑劑添加和摻合(例如，混合)階段而使制造過程更為有效；(3)由潤滑劑誘發(fā)的對(duì)片劑硬度的軟化作用減少；(4)片劑的脆碎性降低；(5)低濃度下崩解時(shí)間的延長有所減少；和/或(6)與其他成份具有優(yōu)良的可相容性。使用維生素E作為嵌入基質(zhì)中的潤滑劑的實(shí)施例可提供其他優(yōu)點(diǎn)，即具有抗氧化劑活性和/或營養(yǎng)補(bǔ)充維生素E。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種潤滑用于壓片的營養(yǎng)或醫(yī)藥組合物的方法，所述方法是通過提供具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)和營養(yǎng)補(bǔ)充劑或醫(yī)藥組合物，且將所述具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑或醫(yī)藥組合物混合，接著壓片來實(shí)現(xiàn)。不希望受理論束縛，本發(fā)明人相信，將液體潤滑劑嵌入基質(zhì)中允許使液體潤滑劑均勻分布在基質(zhì)中而不濕潤基質(zhì)。在壓縮后，液體潤滑劑隨即可被從基質(zhì)中壓出且為壓片提供潤滑，從而消除使用硬脂酸和金屬硬脂酸鹽時(shí)所見的過度潤滑問題。因?yàn)榛|(zhì)中的9液體潤滑劑不具有混合相關(guān)的過度潤滑問題，所以其可在單個(gè)步驟中與用于混合的其他組份一起添加。因此，可避免作為單獨(dú)步驟在壓片之前即刻添加潤滑劑的常規(guī)步驟。如本文所用，術(shù)語"具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)"意思是包含至少一種細(xì)分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體的組合物，其中所述基質(zhì)看似干燥且人眼看不見油或油性外觀，且基質(zhì)可自由流動(dòng)。將小的油粒子并入不溶于油的物質(zhì)的主體中(例如，散布在不溶于油的物質(zhì)的孔隙空間中)。通過壓片過程中的壓縮力，可將潤滑劑從基質(zhì)中移出。不溶于油的物質(zhì)可為單個(gè)組份或組份混合物。通常，不溶于油的物質(zhì)是呈干燥粒子的形式。同樣，油性液體也可為單個(gè)實(shí)體或油性液體的混合物。構(gòu)成具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)的各物質(zhì)應(yīng)為適于由哺乳動(dòng)物食用的物質(zhì)。如本文所用，術(shù)語"油"意思是實(shí)質(zhì)上不溶于水(如默克索引(MerckIndex)、CRC手冊(cè)或MSDS數(shù)據(jù)表所指定)且在周圍溫度下為液體的物質(zhì)。"包埋液體潤滑劑"包括油以及在周圍溫度下為液體、具有潤滑性且不與不溶于油的物質(zhì)反應(yīng)或不溶解不溶于油的物質(zhì)的其他物質(zhì)。包埋液體潤滑劑與覆膜的潤滑劑的不同之處在于，不存在會(huì)使不溶于油的物質(zhì)在油滴表面上集合成一層的化學(xué)或物理過程。適于形成基質(zhì)的不溶于油的物質(zhì)的簡(jiǎn)單清單與成膜聚合物的清單可能重疊；然而，僅僅化學(xué)一致性并不具有決定性。組合方法、所用比例、其他反應(yīng)性實(shí)體的存在、水分量和溫度為可能決定形成覆膜的油還是形成具有包埋潤滑劑的基質(zhì)的示范性因素。如本文所用，術(shù)語"硬脂酸鹽"包括硬脂酸和硬脂酸金屬鹽。硬脂酸鎂為示范性的硬脂酸金屬鹽。實(shí)質(zhì)上，不含硬脂酸鹽意思是組合物包含少于0.01重量％的硬脂酸鹽。術(shù)語"多維生素和礦物質(zhì)"或"多維生素和多礦物質(zhì)"補(bǔ)充劑包括包含至少一種維生素和至少一種礦物質(zhì)且任選包含一種或一種以上相關(guān)營養(yǎng)劑的組合物。本文中，術(shù)語"多維生素和礦物質(zhì)"或"多維生素和多礦物質(zhì)"在位于術(shù)語"補(bǔ)充劑"、"片劑"或"組合物"前面時(shí)應(yīng)以類似方式加以解釋。此外，多維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑為營養(yǎng)補(bǔ)充劑和/或營養(yǎng)藥的實(shí)例。如本文所用，"營養(yǎng)劑"包括除維生素和礦物質(zhì)外已知對(duì)健康具有益處的物質(zhì)。營養(yǎng)劑包括(但不限于)類胡蘿卜素(例如葉黃素、番茄紅素、玉米黃素、蝦青素和相關(guān)的花黃素(xanthanin))、纖維、植物甾醇、糖苷、多酚、復(fù)合維生素B相關(guān)的化合物(例如，膽堿和肌醇)、co-3脂肪酸、益生菌(probiotic)、葡糖胺、草藥、氨基酸和肽。如本文所用，短語"崩解時(shí)間"意思是醫(yī)藥組合物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑的片劑劑量單位在受控實(shí)驗(yàn)室條件下崩解所用的時(shí)間量。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉測(cè)定崩解時(shí)間的方法和程序。術(shù)語"干燥醫(yī)藥組合物"是指以干燥物質(zhì)形式提供的用于壓縮成片劑劑型的組合物。雖然所述組合物在壓縮成片劑時(shí)是干燥的，但并不排除涉及水分的加工步驟，只要在提供所述物質(zhì)用于壓片時(shí)其并未明顯潮濕即可。如本文所用，術(shù)語"醫(yī)藥活性劑"、"活性劑"、"治療劑"、"藥物"應(yīng)被視為等效術(shù)語，且意思是用于預(yù)防、診斷、減緩、治療或治愈疾病或醫(yī)學(xué)病況的物質(zhì)。本發(fā)明組合物可包含任何營養(yǎng)或醫(yī)藥組合物，其可形成片劑劑型。具有復(fù)數(shù)種營養(yǎng)組份和/或醫(yī)藥活性劑的組合物也在本發(fā)明的范疇內(nèi)。舉例來說，對(duì)于營養(yǎng)組合物實(shí)施例，所述組合物可包含單一營養(yǎng)組份、一組所選組份(例如，一組針對(duì)骨健康的營養(yǎng)素)或廣譜營養(yǎng)組份(例如，維生素和礦物質(zhì))以及任選的一種或一種以上營養(yǎng)劑(例如，市售的多維生素和礦物質(zhì)片劑，或具有一種或一種以上添加營養(yǎng)劑的多維生素和礦物質(zhì)片劑)。本發(fā)明組合物中可包括的合適的維生素和相關(guān)實(shí)體包括(但不限于)維生素C、維生素E、硫胺素(維生素B,)、核黃素(維生素B2)、煙酸(維生素B3)、吡哆醇(維生素B6)、葉酸、鈷胺素(維生素Bu)、泛酸(維生素Bs)、生物素、維生素A(和維生素A前體)、維生素D、維生素K和其他復(fù)合維生素B以及其混合物。本發(fā)明組合物中可包括的合適的礦物質(zhì)包括(但不限于)鐵、碘、鎂、鋅、硒、銅、鈣、錳、硅、鉬、釩、硼、鎳、錫、磷、鉻、鈷、氯化物、鉀和其組合。多維生素-多礦物質(zhì)片劑的礦物質(zhì)組份通常以鹽形式提供。所用的鹽形式應(yīng)為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。營養(yǎng)補(bǔ)充劑中可包括的維生素和礦物質(zhì)以及相關(guān)藥劑的清單和劑量陳述于已制定的參考指南中，例如美國藥典國家處方集官方標(biāo)準(zhǔn)綱要(theUnitedStatesPharmacopeiaNationalFormularyOfficialCompendiumofStandards)(即，U.S.R-N.F.官方標(biāo)準(zhǔn)綱要)或歐洲指令(EuropeanDirective)90/496/EC(包括修正案)，其都以引用的方式并入本文中。維生素和礦物質(zhì)的量在特定實(shí)施例中可能不同，但通常應(yīng)在U.S.P,N.F.官方標(biāo)準(zhǔn)綱要或歐洲聯(lián)合指令所陳述的劑量?jī)?nèi)。本發(fā)明組合物中可包括的營養(yǎng)劑包括(但不限于)類胡蘿卜素(例如葉黃素、番茄紅素、玉米黃素、蝦青素和相關(guān)的花黃素)、復(fù)合維生素B相關(guān)的化合物(例如，膽堿和肌醇)、纖維、植物甾醇、益生菌、糖苷、多酚、膽堿、co-3脂肪酸、葡糖胺、草藥、氨基酸和肽。本發(fā)明組合物進(jìn)一步包含具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)。所述基質(zhì)包含基底物質(zhì)部分和油性液體?；孜镔|(zhì)部分為不溶于油的物質(zhì)。適用于基底物質(zhì)部分的不溶于油的物質(zhì)包括(但不限于)淀粉、糊精、微晶纖維素、乙基纖維素、明膠、糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、&露醇、山梨醇、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、二氧化硅、無水磷酸二鈣和其組合。合適的油性液體包括(但不限于)維生素E(優(yōu)選呈維生素E的乙酸鹽形式)、動(dòng)物油、合成油、礦物油、具有潤滑功能的有機(jī)液體、聚乙二醇、硅油和其組合。任選地，為達(dá)成加工目的，可能需要包括例如二氧化硅等加工助劑?；孜镔|(zhì)在基質(zhì)中應(yīng)處于實(shí)質(zhì)上微粒狀態(tài)，以致可獲得微粒間的空間(或孔隙空間)以容納潤滑劑的小粒子或細(xì)滴。'為避免濕潤且使油性液體均勻嵌入基底物質(zhì)中，將油性液體細(xì)分散在基底物質(zhì)中。油性液體在基底物質(zhì)中的分散應(yīng)使得基質(zhì)看似干燥且人眼看不見任何油或油性外觀，且基質(zhì)可自由流動(dòng)。分散在基底物質(zhì)中的油性液體的量通常將高達(dá)約70%wt/wt(油/油加上基底物質(zhì))。通常，約10%到約55%wt/wt(油/油加上基底物質(zhì))便于維持基質(zhì)性質(zhì)，且提供針對(duì)壓片組合物中所用的每一量的基質(zhì)為最佳量的潤滑劑。這些量具有代表性且其他量可能同樣合適，其中特定量視所用的基底物質(zhì)和油性液體的性質(zhì)、流動(dòng)性質(zhì)和/或所需的潤滑程度而定。舉例來說，維生素E的乙酸鹽在壓縮狀態(tài)下從淀粉麥芽糊精基底物質(zhì)中釋放與維生素E的乙酸鹽在壓縮狀態(tài)下從淀粉明膠基底物質(zhì)中釋放有所不同。而調(diào)整油與基質(zhì)基底的比率和/或添加加工助劑(例如，二氧化硅)為可用以調(diào)節(jié)流動(dòng)性質(zhì)的示范性方法。如果基質(zhì)將要用于打算進(jìn)行直接壓縮的組合物，那么優(yōu)選至少70%的基質(zhì)將具有在約20目(850微米)到約200目(75微米)范圍內(nèi)的粒度(如通過美國標(biāo)準(zhǔn)篩所測(cè)量)。此外，對(duì)于直接壓縮來說，具有包埋潤滑劑的基質(zhì)將優(yōu)選具有約5到約21的卡爾壓縮指數(shù)(CarrcompressibilityIndex)值。所用基質(zhì)的量將視所需的潤滑量而定，而潤滑量又為組合物中活性劑(activity)和賦形劑的化學(xué)和物理性質(zhì)的函數(shù)。在包含大部分的研磨礦物質(zhì)的多維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑的示范性實(shí)施例中，例如低達(dá)基質(zhì)(其為潤滑劑的50重量％)的約0.1%到約1.5%wt/wt的潤滑劑的量即可能提供充分潤滑。油性液體在基底物質(zhì)中的分散可用混合來實(shí)現(xiàn)。基底物質(zhì)的粒度、混合速度和混合機(jī)制為可改變以達(dá)成所需分散的示范性參數(shù)。舉例來說，可使用小的基底物質(zhì)粒度和高剪切混合來產(chǎn)生人眼看不見油的細(xì)分散。其他方法(例如，噴霧法)可同樣適用于將油性液體細(xì)分散在基底物質(zhì)中。如果基底物質(zhì)包含一種或一種以上可在特定條件下反應(yīng)或集合從而形成膜的物質(zhì)，那么為制備具有包埋潤滑劑的基質(zhì)所選擇的方法應(yīng)避免將會(huì)引起膜形成的加工步驟和/或物質(zhì)添加。如上所述，大量潤滑物質(zhì)可適用于分散/包埋在具有包埋潤滑劑的基質(zhì)中。然而，維生素E可具有一些勝于其他傳統(tǒng)潤滑油的優(yōu)點(diǎn)。大部分的傳統(tǒng)潤滑油含有反式脂肪酸(transfat)，其可導(dǎo)致冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加。相反，已提出維生素E還有助于心臟和血管健康。此外，維生素E還被公認(rèn)為強(qiáng)效抗氧化劑。使用維生素E作為補(bǔ)充劑可防止自由基在人體中造成破壞性影響。維生素E還被廣泛用作各種消費(fèi)品中的防腐劑以保持質(zhì)量和/或防止不期望的反應(yīng)及延長保存期。維生素E可以游離形式或衍生化形式(例如，維生素E的乙酸鹽)使用。具有包埋維生素E的基質(zhì)可廣泛用作壓片潤滑劑。此類基質(zhì)非常適用于直接壓縮組合物。舉例來說，具有包埋維生素E的基質(zhì)可有效潤滑含有高含量研磨金屬鹽的直接壓縮多維生素/礦物質(zhì)調(diào)配物。相信研磨性物質(zhì)(例如金屬鹽)會(huì)使?jié)櫥兊美щy。具有包埋維生素E的基質(zhì)可為所述多維生素/礦物質(zhì)調(diào)配物的唯一有效的潤滑劑，或具有包埋維生素E的基質(zhì)可與另一種潤滑劑結(jié)合用于各種可壓片調(diào)配物中。雖然具有包埋維生素E的基質(zhì)非常適用于直接壓縮組合物，但其還適用于具有較少研磨物質(zhì)的壓縮摻合物、經(jīng)受碾壓的組合物或經(jīng)受壓片的顆粒組合物。本發(fā)明組合物打算用于壓片以制備用于UJ服投藥的固體形式(即，片劑)。因此，為形成固體劑型，所述組合物除維生素和礦物質(zhì)外還可進(jìn)一步包含賦形劑和/或加工助劑。示范性賦形劑和加工助劑包括(但不限于)吸收劑、稀釋劑、調(diào)味劑、著色劑、穩(wěn)定劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、防粘劑、糖或涂膜劑、防腐劑、緩沖劑、人工甜味劑、天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等，或其某一組合。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，不包括硬脂酸和/或金屬硬脂酸鹽潤滑劑作為賦形劑?？赏ㄟ^將具有包埋潤滑劑的基質(zhì)與打算包括在片劑劑型中的維生素和/或礦物質(zhì)和/或營養(yǎng)劑和壓片賦形劑組合來制備本發(fā)明的營養(yǎng)組合物。因?yàn)榫哂邪駶櫥瑒┑幕|(zhì)不具有混合敏感性，所以添加具有包埋潤滑劑的基質(zhì)的時(shí)機(jī)選擇和/或方式并不重要。因此，無需添加潤滑劑的特定添加步驟和/或關(guān)于潤滑劑的特定混合規(guī)定。一旦將具有包埋潤滑劑的基質(zhì)與壓片混合物的其他組份組合，即可將如此制備的組合物送到壓片機(jī)中且形成片劑。壓片機(jī)的壓縮力足以將潤滑劑從基質(zhì)中壓出以允許潤滑。具有包埋潤滑劑的基質(zhì)充分適用于直接壓縮摻合物(例如，針對(duì)直接壓縮而制備的組合物)。然而，具有包埋潤滑劑的基質(zhì)同樣可適用于潤滑打算用于壓片的?；瘬胶衔锘蛲ㄟ^碾壓而制備的組合物，從而在組合物被壓成片劑時(shí)實(shí)現(xiàn)潤滑功能?？扇缟衔年P(guān)于營養(yǎng)組合物所述來制備利用具有包埋潤滑劑的基質(zhì)作為壓片潤滑劑進(jìn)行壓片的醫(yī)藥活性劑組合物。實(shí)例1在一個(gè)示范性實(shí)施例中，具有包埋潤滑劑的基質(zhì)為維生素E的乙酸鹽，其分散在等份的改性食用淀粉和麥芽糊精的基底物質(zhì)中。維生素E與基底物質(zhì)的比率為以重量計(jì)約50/50。基質(zhì)中可包括二氧化硅作為加工助劑。通常，將包括約0.2%到2.5%的量的加工用二氧化硅加工助劑。維生素E、淀粉、麥芽糊精和加工助劑(如果使用)應(yīng)加以混合，使得油狀粘性維生素E細(xì)分散在淀粉麥芽糊精基底物質(zhì)中，且人眼看不見任何液體或粘性物質(zhì)?；旌峡墒褂酶呒羟谢旌掀骰驀婌F系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)?；旌戏椒☉?yīng)產(chǎn)生呈自由流動(dòng)的粉末形式的基質(zhì)。具有包埋潤滑劑的基質(zhì)在制備后接著可與將要壓片的物質(zhì)組合。此組合物代表本發(fā)明范疇內(nèi)的許多基質(zhì)組合物，且為達(dá)成說明性目的而提供。實(shí)例2表1提供本發(fā)明的一個(gè)示范性實(shí)施例的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物的實(shí)例。此組合物代表本發(fā)明范疇內(nèi)的許多組合物，且為達(dá)成說明性目的而提供。表1的示范性組合物為多維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。對(duì)于表l，如實(shí)例1中所述，具有包埋潤滑劑的基質(zhì)為細(xì)分散在淀粉麥芽糊精基底(50%w/w)中的維生素E，其中以二氧化硅作為加工助劑。對(duì)于營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物的個(gè)別樣品來說，具有包埋潤滑劑的基質(zhì)的量是在0.3%到8.8%之間變化，且因此作為多個(gè)量列于表1中。具有包埋潤滑劑的基質(zhì)為組合物中的唯一潤滑劑(例如，不添加硬脂酸鎂或其他壓片潤滑劑)。表1中所提供的調(diào)配物的組成是以每粒片劑中每種組份的重量(mg)說明。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>富馬酸亞鐵55.8氧化鎂168.9單水合硫酸錳(II)7.4氯化鉀151.1二氧化硅4.0氧化鋅14.4混合類胡蘿卜素25.8混合微量礦物質(zhì)8.0混合維生素B1.7微晶纖維素141.1交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14.0使以上成份通過20號(hào)(美國標(biāo)準(zhǔn)篩)手工篩，且在單一步驟中使用V型摻合機(jī)摻合在一起。20號(hào)美國標(biāo)準(zhǔn)篩的篩孔為約0.033英寸(0.84mm)。以相同方式混合所有樣品，但具有包埋潤滑劑的基質(zhì)的添加量有所不同。將具有各種濃度的具有包埋潤滑劑(維生素E)的基質(zhì)的所得壓縮混合物通過葉片送入使用ManestyP壓制機(jī)和改進(jìn)的橢圓形壓片工具的壓縮模具中。壓縮力確定為30、40和50kN,其中預(yù)壓縮力為約8kN且壓制速度為85rpm。片劑為0.330英寸寬、0.745英寸長及約0.280英寸厚(尺寸會(huì)由于具有包埋潤滑劑的基質(zhì)的用量不同而略有變化)。Manestyp壓制機(jī)裝備有監(jiān)控壓縮力和脫模力的儀器，且使用MCC軟件來記錄結(jié)果。通過硬度測(cè)定儀(史萊格范春公司(Dr.SchleunigerPharmatron)，6D-500N型)來評(píng)測(cè)片劑的硬度，通過范德開普(Vanderkamp)脆碎性測(cè)定儀(范-幵工業(yè)公司(Van-KelIndustry),10809型)來評(píng)測(cè)片劑的脆碎性，通過分析天平來評(píng)測(cè)片劑的重量且通過卡規(guī)來評(píng)測(cè)片劑的厚度。維生素E基質(zhì)作為唯一潤滑劑表現(xiàn)良好，對(duì)片劑硬度、脆碎性和崩解時(shí)間(DT)具有極小影響。發(fā)現(xiàn)使用最少0.3重量％的具有包埋維生素E的基質(zhì)(或0.15%維生素E)可使壓縮混合物充分潤滑以進(jìn)行壓縮和隨后從模具中脫模，且使用最少1.2呢的具有包埋維生素E的基質(zhì)(或0.6%維生素E)可使表面平滑且外觀精美。0.3%的具有包埋維生素E的基質(zhì)足以提供與使用0.3<7。硬脂酸鎂作為潤滑劑的相當(dāng)維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑相等的脫模力。添加具有包埋維生素E的基質(zhì)通常會(huì)降低片劑在三個(gè)固定的壓縮力(30、40和50kN)中的任一者下的硬度，濃度越高硬度就會(huì)越低。在所測(cè)試的壓縮力下硬度的減少不如在相同的壓縮力范圍內(nèi)使用硬脂酸鎂作為潤滑劑的相當(dāng)維生素和礦物質(zhì)組合物的硬度改變大(例如，在所測(cè)試的壓縮力范圍內(nèi)，存在0.3%的硬脂酸鎂使片劑硬度降低5kP,而0.3呢的具有包埋維生素E的基質(zhì)對(duì)片劑硬度無顯著降低影響)。已發(fā)現(xiàn)，具有包埋維生素E的基質(zhì)在所有測(cè)試濃度(0.3-8.8%)下的脆碎性降低僅占除使用硬脂酸鎂作為壓片潤滑劑外其余均相同的相當(dāng)片劑組合物的約50%。具有包埋維生素E的基質(zhì)以低濃度(0-1.2%)存在未顯示對(duì)崩解時(shí)間具有顯著影響，然而，在較高濃度(2.4%和4.6%)下崩解時(shí)間從0.9min增加到2min和4min。所屬領(lǐng)域中熟知對(duì)于維生素和礦物質(zhì)組合物來說，即使以低濃度(約0.3%)添加硬脂酸鎂也通常會(huì)增加崩解時(shí)間，這是因?yàn)槠滟x予壓縮摻合物疏水性的緣故。還發(fā)現(xiàn)具有包埋維生素E的基質(zhì)與維生素和礦物質(zhì)片劑中的其他成份可相容。在壓成片劑后，基于加速穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，維生素E可完全回收且穩(wěn)定。未觀測(cè)到具有包埋維生素E的基質(zhì)對(duì)維生素和礦物質(zhì)片劑中的其他成份的穩(wěn)定性具有顯著影響。在市售的高速雙面旋轉(zhuǎn)式壓制機(jī)上，具有4.6%的具有包埋維生素E的基質(zhì)的維生素和礦物質(zhì)組合物的壓縮按比例增大到高達(dá)每分鐘5500粒片劑的商業(yè)速率。各沖頭和模具組每分鐘產(chǎn)生約90粒片劑。發(fā)現(xiàn)片劑表面平滑且外觀精美。具有包埋維生素E的基質(zhì)似乎有效潤滑用于以正常的商業(yè)生產(chǎn)速率壓縮的壓縮摻合物。實(shí)例3研究過度混合對(duì)使用具有包埋維生素E的基質(zhì)作為潤滑劑的多維生素和礦物質(zhì)組合物的可壓縮性的可能影響。過度混合實(shí)驗(yàn)在8L的里托夫(Littleford)制粒機(jī)中以400rpm執(zhí)行。與V型摻合機(jī)的滾動(dòng)混合機(jī)制不同，這一裝置以高rpm使用刮板。制備使用4.6%的具有包埋維生素E的基質(zhì)的多維生素和礦物質(zhì)組合物的樣品且在里托夫(Littleford)中混合0、2、4、10和20分鐘后進(jìn)行壓縮?；旌铣潭葘?duì)片劑硬度和脆碎性無顯著影響，但略微減小由具有包埋維生素E的基質(zhì)潤滑的組合物片劑的脫模力。為進(jìn)行比較，還制備使用0.3%硬脂酸鎂來代替具有包埋維生素E的基質(zhì)但所有其他方面都相同的維生素和礦物質(zhì)組合物，且在里托夫(Littleford)中混合0、2、4、10和20分鐘后進(jìn)行壓縮。對(duì)于使用0.3%硬脂酸鎂作為潤滑劑的片劑來說，增加混合時(shí)間顯著降低片劑硬度，略微減小脫模力，且顯著增加脆碎性。表2顯示在混合0、2、4、10和20分鐘后在40kN下壓縮的片劑的片劑硬度的示范性數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2的數(shù)據(jù)顯示，混合時(shí)間對(duì)用具有包埋維生素E的基質(zhì)潤滑的片劑的硬度幾乎無影響，但具有0.3%硬脂酸鎂的片劑的硬度對(duì)混合時(shí)間非常敏感。雖然為清楚理解已相當(dāng)詳細(xì)地通過說明和實(shí)例來描述以上發(fā)明，但顯然在隨附權(quán)利要求書的范疇內(nèi)可實(shí)施某些改變和修改。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的對(duì)實(shí)施本發(fā)明的上述模式的修改打算包括在以下權(quán)利要求書的范疇內(nèi)。權(quán)利要求1.一種用于壓片的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其包含具有包埋潤滑劑的基質(zhì)，其中所述具有包埋潤滑劑的基質(zhì)包含細(xì)分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體，且其中所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物實(shí)質(zhì)上不含硬脂酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述油性液體選自由下列各物組成的群組維生素E、動(dòng)物油、合成油、礦物油、聚乙二醇、硅油和其組合。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述油性液體為維生素E的乙酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述不溶于油的物質(zhì)選自由下列各物組成的群組淀粉、糊精、微晶纖維素、乙基纖維素、明膠、糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、二氧化硅、無水磷酸二鈣和其組合。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種礦物質(zhì)。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種維生素。7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種營養(yǎng)劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述至少-J種營養(yǎng)劑選自由下列各物組成的群組類胡蘿卜素、纖維、植物留醇、糖苷、多酚、復(fù)合維生素B相關(guān)的化合物、co-3脂肪酸、益生菌(probiotic)、葡糖胺、草藥、氨基酸、肽和其組合。9.根據(jù)權(quán)利要求1至4、7和8中任一權(quán)利要求所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其進(jìn)一步包含至少一種維生素和至少一種礦物質(zhì)。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述組合物為直接壓縮組合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，其中所述組合物包含顆粒。12.—種用于壓片的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其包含具有包埋潤滑劑的基質(zhì)，其中所述具有包埋潤滑劑的基質(zhì)包含細(xì)分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體，且其中所述組合物實(shí)質(zhì)上不含硬脂酸鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述油性液體選自由下列各物組成的群組維生素E、動(dòng)物油、合成油、礦物油、聚乙二醇、硅油和其組合。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述油性液體為維生素E的乙酸鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一權(quán)利要求所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述不溶于油的物質(zhì)選自由下列各物組成的群組淀粉、糊精、微晶纖維素、乙基纖維素、明膠、糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、二氧化硅、無水磷酸二鈣和其組合。16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一權(quán)利要求所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種營養(yǎng)劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述至少一種營養(yǎng)劑選自由下列各物組成的群組類胡蘿卜素、纖維、植物甾醇、糖苷、多酚、復(fù)合維生素B相關(guān)的化合物、w-3脂肪酸、益生菌、葡糖胺、草藥、氨基酸、肽和其組合。18.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一權(quán)利要求所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述組合物為直接壓縮組合物。19.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一權(quán)利要求所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述組合物包含顆粒。20.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一權(quán)利要求所述的多維生素和礦物質(zhì)組合物，其中所述組合物為供碾壓的組合物。21.—種用于壓片的醫(yī)藥組合物，其包含具有包埋潤滑劑的基質(zhì)，其中所述具有包埋潤滑劑的基質(zhì)包含分散在不溶于油的基底物質(zhì)中的油性液體，且其中所述醫(yī)藥組合物實(shí)質(zhì)上不含硬脂酸鹽。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的醫(yī)藥組合物，其中所述油性液體選自由下列各物組成的群組維生素E、動(dòng)物油、合成油、礦物油、聚乙二醇、硅油和其組合。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的醫(yī)藥組合物，其中所述油性液體為維生素E。24.根據(jù)權(quán)利要求21至23中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述不溶于油的物質(zhì)選自由下列各物組成的群組淀粉、糊精、微晶纖維素、乙基纖維素、明膠、糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、二氧化硅、無水磷酸二鈣和其組合。25.根據(jù)權(quán)利要求21至24中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物為直接壓縮組合物。26.根據(jù)權(quán)利要求21至24中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物包含顆粒。27.根據(jù)權(quán)利要求21至24中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物為供碾壓的組合物。28.—種制造片劑的方法，其包含提供具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)，提供營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，混合所述具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物，和形成片劑，其中所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物實(shí)質(zhì)上不含硬脂酸鹽。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物包含至少一種礦物質(zhì)。30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的方法，其中所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物包含至少一種維生素。31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物包含多維生素和礦物質(zhì)組合物。32.根據(jù)權(quán)利要求28至31中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物包含至少一種營養(yǎng)劑。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述至少一種營養(yǎng)劑選自由下列各物組成的群組類胡蘿卜素、纖維、植物甾醇、糖苷、多酚、復(fù)合維生素B相關(guān)的化合物、co-3脂肪酸、益生菌、葡糖胺、草藥、氨基酸和肽。34.根據(jù)權(quán)利要求28至33中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)包含細(xì)分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述油性液體選自由下列各物組成的群組維生素E、動(dòng)物油、合成油、礦物油、聚乙二醇、硅油和其組合。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述油性液體為維生素E的乙酸鹽。37.根據(jù)權(quán)利要求34、35或36所述的方法，其中所述不溶于油的物質(zhì)選自由下列各物組成的群組淀粉、糊精、微晶纖維素、乙基纖維素、明膠、糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、二氧化硅、無水磷酸二鈣和其組合。38.根據(jù)權(quán)利要求28至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述混合的具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物為直接壓縮混合物。39.根據(jù)權(quán)利要求28至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述混合的具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物包含顆粒。40.根據(jù)權(quán)利要求28至37中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述混合的具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與營養(yǎng)補(bǔ)充劑組合物為供碾壓的組合物。41.一種由醫(yī)藥組合物制造片劑的方法，其包含提供具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)，提供醫(yī)藥活性組合物，混合所述具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與所述醫(yī)藥活性組合物，和形成片劑，其中所述醫(yī)藥活性組合物實(shí)質(zhì)上不含硬脂酸鹽。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)包含分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述油性液體選自由下列各物組成的群組維生素E、動(dòng)物油、合成油、礦物油、聚乙二醇、硅油和其組合。44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述油性液體為維生素E的乙酸鹽。45.根據(jù)權(quán)利要求42、43或44所述的方法，其中所述不溶于油的物質(zhì)選自由下列各物組成的群組淀粉、糊精、微晶纖維素、乙基纖維素、明膠、糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、二氧化硅、無水磷酸二鈣和其組合。46.根據(jù)權(quán)利要求41至45中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述混合的具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與醫(yī)藥活性組合物為直接壓縮混合物。47.根據(jù)權(quán)利要求41至45中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述混合的具有包埋液體潤滑劑的基質(zhì)與醫(yī)藥活性組合物為顆粒。48.—種制造片劑的方法，其包含對(duì)根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的組合物壓片。49.一種片劑，其是通過對(duì)根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的組合物壓片而制得。全文摘要本發(fā)明提供一種用于壓片的營養(yǎng)補(bǔ)充劑和/或醫(yī)藥組合物，其包含包埋潤滑劑基質(zhì)。包埋潤滑劑基質(zhì)包含細(xì)分散在不溶于油的物質(zhì)中的油性液體。還提供一種使用具有包埋潤滑劑的基質(zhì)來潤滑用于壓片的營養(yǎng)補(bǔ)充劑或醫(yī)藥組合物的方法。文檔編號(hào)A23L1/302GK101657109SQ200880012059公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年4月14日優(yōu)先權(quán)日2007年4月16日發(fā)明者永戴,艾倫·M·戈德堡,詹姆斯·O·弗雷澤,邁克爾·A·古德,雷蒙德·艾倫·巴爾托盧奇申請(qǐng)人:惠氏公司