專利名稱：：抗腫瘤藥物、藥劑、組合物及其用途的制作方法抗腫瘤藥物、藥劑、組合物及其用途本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及使用小的多肽治療癌癥。癌癥為特征是無(wú)限制的細(xì)胞分裂，和這些細(xì)胞能夠通過(guò)侵入直接生長(zhǎng)到附近組織中或者通過(guò)轉(zhuǎn)移移植到遠(yuǎn)處(其中，癌細(xì)胞通過(guò)血流或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn))而擴(kuò)散的一類疾病或病癥。癌癥可以侵襲各個(gè)年齡段的人們，但是隨著年齡的增長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)傾向于加大。癌癥是發(fā)達(dá)國(guó)家中死亡的主要原因之一。癌癥有多種類型。癥狀的嚴(yán)重程度取決于惡性腫瘤的位置和特性以及是否存在轉(zhuǎn)移。一旦確診，癌癥通?？梢酝ㄟ^(guò)聯(lián)合使用手術(shù)、化療和放療來(lái)進(jìn)行治療。隨著研究的發(fā)展，針對(duì)癌癥的病理類型的治療更加具有特異性。對(duì)于幾種癌癥已經(jīng)研究出靶向于特定癌癥的藥物。如果不加治療，癌癥可能最終導(dǎo)致病態(tài)和死亡，盡管并不總是如此。目前的治療針對(duì)惡性細(xì)胞的獨(dú)特性質(zhì)，例如，舉例來(lái)說(shuō)，避開(kāi)細(xì)胞凋亡、由于端粒末端轉(zhuǎn)移酶過(guò)多造成的不受限制的生長(zhǎng)潛力(無(wú)限增殖化)、生長(zhǎng)因子的自足性(self-sufficiency)、對(duì)于抗生長(zhǎng)因子的不敏感性、細(xì)胞分裂速率提高、分化能力改變、無(wú)接觸抑制能力、侵入鄰近組織的能力、在遠(yuǎn)處形成轉(zhuǎn)移的能力、促進(jìn)血管生長(zhǎng)(血管生成)的能力。5腫瘤血管生成是穿透到肺瘤中的血管網(wǎng)絡(luò)的增殖，從而提供養(yǎng)分和氧氣并清除廢物。腫瘤血管生成實(shí)際上從釋放向周圍正常宿主組織發(fā)送信號(hào)的分子的癌癥腫瘤細(xì)胞開(kāi)始。該信號(hào)激活了宿主組織中的某些基因，而這些基因隨之產(chǎn)生蛋白質(zhì)以促使新血管的生長(zhǎng)。實(shí)體瘤必須刺激新血管的生成以獲得其生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)物和氧氣，這樣還提供了一條胂瘤可以轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的途徑。試驗(yàn)證據(jù)顯示惡性胂瘤可以通過(guò)多種因子的精密作用誘導(dǎo)血管生成，例如酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a(TGF-a)、胂瘤壞死生長(zhǎng)因子a(TNF-a)和許多其它因子(Liotta等人，1991，?！?4:327-336;Hanahan等人，Ce〃86:353-364)。目前，市場(chǎng)上存在許多靶向于血管生成的化療分子。公知的天然存在的血管生成抑制劑是血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、干擾素、血小板因子4、催乳激素16Kd片段、凝血酶致敏蛋白(thrombospondin)、TIMP-1(金屬蛋白酶-1組織抑制劑)、TIMP-2和TIMP-3。這些分子以及其它藥物(例如，舉例來(lái)說(shuō)，考布他汀(combrestatin)A4、EMD121974、TNP-470、角鯊胺、沙立度胺(thalidomide)、干擾素-a、抗VEGF、抗體......)可被用作化療劑。但是，它們的效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因而需要替代的治療劑。因此，需要用于治療腫瘤的替代的化療劑，其具有更高的效力、較低的侵襲性或毒性，以及使得恢復(fù)率提高。本申請(qǐng)人所擁有的WO03/080105描述了參與調(diào)控血管生成的5種基因。在這些基因中，編碼"蛋白質(zhì)168A"(本說(shuō)明書(shū)中的SEQIDNO:2)的"基因168"(本說(shuō)明書(shū)中的SEQIDNO:1)被指出參與激活血管生成。特別地，WO03/080105公開(kāi)了蛋白質(zhì)168A在用促血管生成因子(pro-angiogenicfactor)(例長(zhǎng)口，舉例來(lái)i兌，TNF-a)刺;敫的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。WO03/080105還描述了基因168的反義序列在人內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)(即基因168的表達(dá)抑制)抑制了毛細(xì)管的形成。基于計(jì)算機(jī)的(/ww7/co)試一瞼進(jìn)一步顯示，由924個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)168A可能含有單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和5個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。隨著更深入的研究，本發(fā)明人制備了蛋白質(zhì)168A的截短形式，對(duì)應(yīng)于蛋白質(zhì)168A的各種不同片段。在這些片段中，168A-T2對(duì)應(yīng)于蛋白質(zhì)168A的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域片段，并確認(rèn)為本說(shuō)明書(shū)中的SEQIDNO:4U08個(gè)氨基酸)。在第一個(gè)試驗(yàn)中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)168A-T2可以在體外以劑量依賴的方式抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖。然后，在第二個(gè)試驗(yàn)中，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)168A-T2可以在體外以劑量依賴的方式顯示出很強(qiáng)的抑制毛細(xì)管形成的活性。本發(fā)明人進(jìn)行的其它的試驗(yàn)表明168A-T2可以在體外以劑量依賴的方式誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移抑制。劑量-反應(yīng)研究的結(jié)果進(jìn)一步表明蛋白質(zhì)168A-T2可以以劑量依賴的方式抑制人內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，且這種抑制可以以3.1的濃度達(dá)到80。/。以上。這趨于表明該重組蛋白質(zhì)可能是高效的抗血管生成的化合物，其效力比抗VEGFmAb和/或基于VEGF受體(KDR)識(shí)別的肽高至)、600"f舌(Binetruy-ToumaireR等人,Identificationofapeptideblockingvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)-mediatedangiogenesis,￡A/B(9</2000;19:1525-1533)。毛細(xì)管形成、人內(nèi)皮細(xì)胞增殖和人內(nèi)皮細(xì)胞遷移是血管生成的三個(gè)關(guān)鍵步驟。因此，168A-T2可以在體外以劑量依賴的方式抑制毛細(xì)管形成、人內(nèi)皮細(xì)胞增殖和/或遷移的事實(shí)強(qiáng)有力地證明了蛋白質(zhì)168A的截短形式具有高的抗血管生成活性。所有這些結(jié)果都是絕對(duì)無(wú)法預(yù)料的，因?yàn)?，天然原始蛋白質(zhì)168A優(yōu)選在促血管生成的條件下表達(dá)，即在TNFa存在的情況下表達(dá)，并且人內(nèi)皮細(xì)胞中基因168的反義序列的表達(dá)(即基因168的抑制)抑制了毛細(xì)管的生成。因此，蛋白質(zhì)168A的截短形式可以具有抗血管生成活性是非常令人意外的。本發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)168A-T2具有很強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性，和與其它化療劑(例如，舉例來(lái)說(shuō)，順鉑)聯(lián)用時(shí)的很強(qiáng)的協(xié)同活性。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在不同的測(cè)試劑量下，測(cè)試物質(zhì)168A-T2對(duì)攜帶腫瘤的棵鼠無(wú)毒性。而且，最早在治療開(kāi)始的兩天后，168A-T2l更顯示出針對(duì)人體腫瘤的強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抗肺瘤活性。這種抗腫瘤活性在治療期間持續(xù)。168A-T2的這種抗腫瘤效應(yīng)提供了一種現(xiàn)實(shí)的作為單一治療的治療方法。當(dāng)與抑制腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞毒性抗癌藥物CDDP(順柏)聯(lián)用時(shí)，其效力也得到^f及大的增強(qiáng)。另一方面，順鉑單獨(dú)不能根除肺瘤生長(zhǎng)。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明168A-T2可作為主要的抗肺瘤劑使用，或者也可以作為用于治療癌癥的主要細(xì)胞毒性劑的附加協(xié)同治療。如上所述，現(xiàn)在確定，蛋白質(zhì)168A在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，且其表達(dá)在^足血管生成因子(例如TNFa)刺激血管生成時(shí)提高(如WO03/080105所述)。蛋白質(zhì)168A為跨膜蛋白，并有可能參與傳導(dǎo)促血管生成信號(hào)。不意圖局限于理論，本申請(qǐng)人認(rèn)為168A的截短形式可能通過(guò)"可溶性受體機(jī)制"來(lái)發(fā)揮其作用168A的截短形式可以在細(xì)胞表面上保持可溶性，并可以被原始168A蛋白質(zhì)的配體識(shí)別。因此，168A的可溶形式(本發(fā)明的片段)和原始跨膜蛋白之間在識(shí)別配體方面存在竟?fàn)?，因而促血管生成信?hào)的傳導(dǎo)存在劑量依賴性的降低，因此，造成了血管生成的抑制，并隨之造成腫瘤體積的減小。因此在第一方面，本發(fā)明涉及具有核酸序列SEQIDNO:3的核酸或與核酸序列SEQIDNO:3具有至少50%、優(yōu)選70%、更優(yōu)選90°/。同一性的核酸，或者其具有至少60個(gè)連續(xù)核苷酸的核酸片段，或者與所述片段的核酸序列具有至少50%、優(yōu)選70%、更優(yōu)選90%同一性的核酸序列，條件是所述核酸不是SEQIDNO:1、SEQIDNO:21、US2005/106644中公開(kāi)的SEQIDNO:58、或SEQIDNO:23,所述核酸編碼具有抗血管生成和抗腫瘤活性的多肽或肽。SEQIDNO:21對(duì)應(yīng)于WO02/081731中/>開(kāi)的核酸序列SEQIDNO:87。SEQIDNO:23對(duì)應(yīng)于WO03/080105中公開(kāi)的核酸序列SEQIDNO:28。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及核酸序列SEQIDNO:3或在此出于實(shí)用的原因稱為SEQIDNOX的核酸序列，當(dāng)與SEQIDNO:3比對(duì)(alignment)時(shí)，該SEQIDNOX核酸序列具有a)在SEQIDNO:3長(zhǎng)度上相同殘基的百分比至少為50%、優(yōu)選為至少70%、更優(yōu)選為至少90%,和b)在所述氨基酸序列SEQIDNOX長(zhǎng)度上相同殘基的百分比至少為80%、優(yōu)選為至少90%、更優(yōu)選為至少95%,或者其具有至少60個(gè)連續(xù)核苷酸的片段。根據(jù)本發(fā)明，在SEQIDNO:3長(zhǎng)度上相同殘基的百分比相當(dāng)于SEQIDNO:X和SEQIDNO:3之間的相同殘基數(shù)除以SEQIDNO:3的殘基數(shù)。當(dāng)使用GenomeQuest數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，所述在SEQIDNO:3長(zhǎng)度上相同殘基的百分比對(duì)應(yīng)于查詢物(query)同一性百分比(％idQuery)，其中，查詢物為SEQIDNO:3。根據(jù)本發(fā)明，在SEQIDNO:X長(zhǎng)度上相同殘基的百分比相當(dāng)于SEQIDNO:X和SEQIDNO:3之間的相同殘基數(shù)除以SEQIDNO:X的殘基數(shù)。當(dāng)使用GenomeQuest數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，所述在SEQIDNO:X長(zhǎng)度上相同殘基的百分比對(duì)應(yīng)于對(duì)象(subject)同一性百分比(％idSubject)。上面所使用的"片段，，是指SEQIDNO:3的截短序列，具有至少60個(gè)連續(xù)的核苷酸，并編碼具有抗血管生成和抗腫瘤活性的活性肽或多肽。在一個(gè)特別的實(shí)施方式中，片段具有核酸序列SEQIDNO:13、SEQID:14、SEQIDNO:5、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17或SEQIDNO:18。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括當(dāng)與至少60個(gè)連續(xù)核苷酸的SEQIDNO:3的片段、特別是與SEQIDNO:13、14、15、16、17或18比對(duì)時(shí)，具有以下特征的核酸片段a)在所述SEQIDNO:3的片段的長(zhǎng)度上相同殘基的百分比為至少50%、優(yōu)選為至少70%、更優(yōu)選為至少90%,和b)在所述核酸片段長(zhǎng)度上相同殘基的百分比為至少65%、優(yōu)選為至少70%、更優(yōu)選為至少90%,且編碼具有抗血管生成和抗腫瘤活性的肽。另一方面，本發(fā)明涉及包含至少一種上述限定的核酸序列的表達(dá)載體。此處所使用的"表達(dá)載體，，是指用于向靶細(xì)胞導(dǎo)入并表達(dá)特定的核酸序列的4壬何質(zhì)?；蚝怂針?gòu)建體。第三方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含氨基酸序列SEQIDNO:4或與氨基酸序列SEQIDNO:4具有至少50%、優(yōu)選70%、更優(yōu)選90%同一性的活性多肽，或者其具有至少20個(gè)連續(xù)氨基酸的片段，或者與所述片段具有至少50%、優(yōu)選70%、更優(yōu)選90%同一性的肽，條件是所述多肽不是SEQIDNO:2、SEQIDNO:22,或由US2005/106644中公開(kāi)的SEQIDNO:58編碼的或由SEQIDNO:23編碼的多肽。SEQIDNO:22對(duì)應(yīng)于WO02/081731中公開(kāi)的氨基酸序列SEQIDNO:87。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及活性多肽SEQIDNO:4或氨基酸序列SEQIDNO:Y,其中,當(dāng)與SEQIDNO:4比對(duì)時(shí)，該氨基酸序列SEQIDNO:Y具有以下特征a)在SEQIDNO:4長(zhǎng)度上相同殘基的百分比為至少50%、優(yōu)選為至少70%、更優(yōu)選為至少90%,和b)在所述氨基酸序列SEQIDNO:Y長(zhǎng)度上相同殘基的百分比為至少65%、優(yōu)選為至少70%、更優(yōu)選為至少卯％，或者其具有至少20個(gè)連續(xù)氨基酸的片段。此處所使用的"肽"是指以限定的順序通過(guò)少于100個(gè)氨基酸的連接形成的短分子。此處所使用的"多肽，，是指以限定的順序通過(guò)至少100個(gè)氨基酸的連接形成的分子。此處所使用的"活性多肽"是指具有生物學(xué)活性的多肽。在本發(fā)明中，所述多肽具有抗血管生成和抗腫瘤活性。根據(jù)本發(fā)明，上述多肽具有抗腫瘤活性。根據(jù)本發(fā)明，在SEQIDNO:4長(zhǎng)度上相同殘基的百分比相當(dāng)于SEQIDNO:Y和SEQIDNO:4之間的相同殘基數(shù)除以SEQIDNO:4中的殘基數(shù)。當(dāng)使用GenomeQuest數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，所述在SEQIDNO:4長(zhǎng)度上相同殘基的百分比對(duì)應(yīng)于查詢物同一性百分比(％idQuery),其中，查詢物為SEQIDNO:4。根據(jù)本發(fā)明，在SEQIDNO:Y長(zhǎng)度上相同殘基的百分比對(duì)應(yīng)于SEQIDNO:Y和SEQIDNO:4之間的相同殘基數(shù)除以SEQIDNO:Y的殘基數(shù)。當(dāng)使用GenomeQuest數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，所述在SEQIDNO:Y長(zhǎng)度上相同殘基的百分比對(duì)應(yīng)于對(duì)象同一性百分比(％idSubject)。根據(jù)本發(fā)明，上述SEQIDNO:4的片段對(duì)應(yīng)于SEQIDNO:4的截短形式，并具有抗肺瘤活性。所述片段優(yōu)選具有SEQIDNO:4的至少20個(gè)連續(xù)的氨基酸。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，該片段具有至少37個(gè)連續(xù)氨基酸的氨基酸序列。在另一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述片段具有SEQIDNO:7(90個(gè)氨基酸)、SEQIDNO:8(77個(gè)氨基酸)、SEQIDNO:9(66個(gè)氨基酸)、SEQIDNO:10(51個(gè)氨基酸)、SEQIDNO:11(37個(gè)氨基酸)或SEQIDNO:12(20個(gè)氨基酸)的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括肽，當(dāng)與至少20個(gè)連續(xù)氨基酸的SEQIDNO:4的片段比對(duì)時(shí)，所述肽具有以下特征a)在所述SEQIDNO:4的片段長(zhǎng)度上相同殘基的百分比為至少50%、優(yōu)選為至少70%、更優(yōu)選為至少90%,和b)在所述肽長(zhǎng)度上相同殘基的百分比為至少65%、優(yōu)選為至少70%、更優(yōu)選為至少90°/0，且具有抗肺瘤活性。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的活性多肽是由上述限定的表達(dá)載體制備的。第四方而，本發(fā)明涉及包含至少一種上述描述的核酸序列、載體或多肽的藥物。第五方面，本發(fā)明涉及包含至少一種上述描述的核酸序列、載體或多肽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。第六方面，本發(fā)明涉及用于治療人體或動(dòng)物體癌癥和/或腫瘤的方法中的包含至少一種上述描述的核酸序列、載體或多肽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，上述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種選自抗血管生成物質(zhì)或抗腫瘤物質(zhì)的另外的活性物質(zhì)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)需要實(shí)現(xiàn)的效果來(lái)選擇這些物質(zhì)。優(yōu)選地，這些物質(zhì)可以選自順鉑、卡鉑、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽和依立替康、等。第七方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，包含有效量的-上述的多肽、片^:和/或肽，和-選自順鉑和卡鉑的鉑配合物。本申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用本發(fā)明的多肽和鉑配合物顯示出協(xié)同活性。在本發(fā)明中"協(xié)同，，是指活性成份的組合的總效應(yīng)大于各別地使用各種活性成分的效應(yīng)。使用已知的常規(guī)途徑將可用于實(shí)施本發(fā)明的藥物或組合物施用于哺乳動(dòng)物。在此描述的藥物或組合物可以通過(guò)相同的途徑或通過(guò)不同的途徑施用。例如，所述藥物或組合物可以經(jīng)口服或經(jīng)腸胃外(靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)等)施用于患者。當(dāng)經(jīng)腸胃外給藥時(shí)，組合物優(yōu)選通過(guò)至少一種藥學(xué)上可接受的貝武形劑配制成可注射的單位劑量形式(溶液、懸浮劑、乳液)。這樣的賦形劑通常為無(wú)毒的，并且無(wú)治療效果。這樣的賦形劑的例子是水、水性載體(如鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和漢克溶液(Hank'ssolution))和非水性載體(如不揮發(fā)油(例如玉米油、棉籽油、花生油和芝麻油)、油酸乙酯和十四烷酸異丙酯)。滅菌鹽水為優(yōu)選的賦形劑。賦形劑可以包含少量添加劑，例如提高溶解度、等滲性和化學(xué)穩(wěn)定性的物質(zhì)，例如抗氧化劑、緩沖液和防腐劑。當(dāng)口服(或直腸)施用時(shí)，通常將化合物配制成單位劑量形式，例如片劑、膠嚢、栓劑或扁嚢劑。這樣的制劑通常包括固體、半固體或液體的載體或稀釋劑。示例性的稀釋劑和賦形劑是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、礦物油、可可脂、可可油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、甲基纖維素、聚氧乙烯、單月桂酸脫水山梨醇酯、羥基苯曱酸曱酯、羥基苯曱酸丙酯、滑石粉和硬脂酸鎂。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)靜脈施用。根據(jù)本發(fā)明，藥物或組合物中存在的多肽的量有效地治療易感性腫瘤。優(yōu)選地，在藥物或組合物中多肽的量為0.01%至90%重量，優(yōu)選為0.1%至10%重量，更優(yōu)選為1%至5%重量。能夠選擇對(duì)患者的最佳施用量以使患者康復(fù)的本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以按照常規(guī)調(diào)整這些劑量。第八方面，本發(fā)明涉及至少一種上述核酸序列、載體或多肽，或者上述藥物，或者上述藥物組合物在治療癌癥和/或腫瘤中的用途。才艮據(jù)本發(fā)明，待治療的腫瘤優(yōu)選為實(shí)體瘤。更優(yōu)選地，待治療的腫瘤選自肉瘤、癌瘤和淋巴瘤。這樣的腫瘤的例子是膀胱癌、黑素瘤、乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤、腦癌、骨癌、結(jié)腸和直腸癌、肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌(非黑素瘤)、曱狀腺癌、肺癌(小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)。第九方面，本發(fā)明涉及治療方法，包括向需要治療的受試者施用足以抑制癌癥或腫瘤生長(zhǎng)的量的至少一種上述的核酸序列、載體或多肽，或者上述藥物，或者上述藥物組合物。此處所使用的"需要治療的受試者，，是指任何患有癌癥或胂瘤的人或溫血?jiǎng)游?。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及上述的治療方法，其進(jìn)一步包^舌施用至少一種其它的抗瘤或抗胂瘤藥物。在這些方法中，施用包括局部施用、口服施用、靜脈內(nèi)施用或腹膜內(nèi)施用。第八方面，本發(fā)明涉及治療方法，包括向需要治療的受試者施用足以抑制癌癥或肺瘤生長(zhǎng)的有效量的-上述的多肽、片段和/或肽，和-選自順鉑和卡鉑的鉑配合物。本申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)同時(shí)施用本發(fā)明的多肽和鉑配合物顯示出協(xié)同步文應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述多肽或其片段和所述鉑配合物同時(shí)施用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述多肽或其片段和所述鉑配合物順序給藥。優(yōu)選地，所述多肽或其片段和所述鉑配合物經(jīng)獨(dú)立的途徑(即口服或經(jīng)腸胃外(靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)等))施用。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述鉑配合物為順鉑。在另一個(gè)特定的實(shí)施方式中，所述鉑配合物為卡鉑?，F(xiàn)在將參照下面的非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。圖1的圖表代表了隨著蛋白質(zhì)168A-T2濃度的增加，內(nèi)皮細(xì)胞體外增值的抑制％。圖2a、2b、2c和2d為不同條件下內(nèi)皮細(xì)胞的體外血管生成的照片。-圖2a:對(duì)照(緩沖液，尿素2M)-圖2b:168A-T23.5|ug/mL(0.2闊-圖2c:168A-T26.9jug/mL(0.4jiM)一圖2d:168A-T213.6jug/mL(0.8juM)assay)的照片。-圖3a:對(duì)照(緩沖液，尿素2M)-圖3b:168A-T212嗎/mL(0.7一)-圖3c:168A-T217|ig/mL(1一)-圖3d:168A-T323jug/mL(1.35j^M)圖4的圖表代表了隨著蛋白質(zhì)168A-T2濃度的增加，腎腫瘤細(xì)胞(Biz)體外增值的抑制％。圖5的圖表代表了隨著蛋白質(zhì)168A-T2濃度的增加，肺腫瘤細(xì)胞(Calu-6)體外增值的抑制％。圖6代表了根據(jù)實(shí)施例8處理的不同組的小鼠的平均腫瘤體積(mm3)對(duì)時(shí)間(天)的曲線圖。圖7代表了根據(jù)實(shí)施例8處理的不同組的小鼠的平均相對(duì)腫瘤體積(沒(méi)有單位)對(duì)時(shí)間(天)的曲線圖。SEQIDNO:1對(duì)應(yīng)于基因168的核酸序列。SEQIDNO:2對(duì)應(yīng)于蛋白質(zhì)168A的氨基酸序列。SEQIDNO:3對(duì)應(yīng)于168A-T2的核酸序列。SEQIDNO:4對(duì)應(yīng)于168A-T2的氨基酸序列。SEQIDNO:5對(duì)應(yīng)于載體pET30中的168A-T2的核酸序列。SEQIDNO:6對(duì)應(yīng)于載體pET30中的168A-T2的氨基酸序列。SEQIDNO:7對(duì)應(yīng)于168A-T2的片段的氨基酸序列。SEQIDNO:8對(duì)應(yīng)于168A-T2的片段的氨基酸序列。SEQIDNO:9對(duì)應(yīng)于168A-T2的片段的氨基酸序列。SEQIDNO:IO對(duì)應(yīng)于片段168A-T2的片段的氨基酸序列。SEQIDNO:11對(duì)應(yīng)于片段168A-T2的片段的氨基酸序列。SEQIDNO:12對(duì)應(yīng)于片段168A-T2的片段的氨基酸序列。SEQIDNO:13對(duì)應(yīng)于編碼SEQIDNO:7的核酸序列。SEQIDNO:14對(duì)應(yīng)于編碼SEQIDNO:8的核酸序列。SEQIDNO:15對(duì)應(yīng)于編碼SEQIDNO:9的核酸序列。SEQIDNO:16對(duì)應(yīng)于編碼SEQIDNO:10的核酸序列。SEQIDNO:17對(duì)應(yīng)于編碼SEQIDNO:11的核酸序列。SEQIDNO:18對(duì)應(yīng)于編碼SEQIDNO:12的核酸序列。SEQIDNO:19對(duì)應(yīng)于引物CDS5的核酸序列。SEQIDNO:20對(duì)應(yīng)于引物CDS4的核酸序列。實(shí)施例1:制備蛋白質(zhì)168A-T26'rawdM&4-r2的合成；首先，根據(jù)已知的步驟在pGEM-Teasy載體系統(tǒng)(Promega)中克隆基因168A(得到的載體被稱為"pGEM-T-168A")。第二，使用質(zhì)粒"pGEM-T-168A，，以及兩個(gè)引物CDS5(SEQIDNO:19)和CDS4(SEQIDNO:20)(表1)通過(guò)PCR擴(kuò)增編碼蛋白質(zhì)168A的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的鄰近質(zhì)膜部分的插入片段T2(SEQIDNO:3)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表1第三，根據(jù)已知的步驟將編碼蛋白質(zhì)168A-T2的DNA序列(SEQIDNO:3)插入載體pET-30EK/LIC(Novagen)中(pET-30-168A誦T2)。pET-30載體內(nèi)的編碼168A-T2的核酸序列在SEQIDNO:5中給出。然后將純化的載體導(dǎo)入大腸桿菌(五.co//)BL21(DE3)pLys中以產(chǎn)生蛋白質(zhì)。通過(guò)PCR來(lái)控制載體和插入片段都存在的菌落。產(chǎn)生的蛋白質(zhì)168A-T2的大小為18kD,這與預(yù)期的大小相當(dāng)，通過(guò)測(cè)序確定其在N末端包含His尾。產(chǎn)生的蛋白質(zhì)168A-T2的氨基酸序列在SEQIDNO:6中給出。蛋冷者/6&4-77的爽承和遂化由于蛋白質(zhì)168A-T2在細(xì)菌的不溶性部分中產(chǎn)生，因此需要在變性條件下進(jìn)行提取。培養(yǎng)之后，溶解細(xì)菌，離心之后棄去上清液。使用20mMTris-HCl、8M尿素、5mM咪哇(imidazol)、0.5MNaCl、5mMGSH,pH8.0處理所得到的不溶性部分。該處理之后，離心懸浮液，收集上清液，使用0.45pm的膜過(guò)濾以去除不溶物質(zhì)。然后，通過(guò)使用與HPLC系統(tǒng)(Amersham)連接的His-Trap柱(Amersham)從過(guò)濾的提取液純化蛋白質(zhì)168A-T2。在4M尿素和0.3M咪唑中稀釋得到的純化蛋白質(zhì)。為從制劑中去除這些試劑，溶液在4。C下進(jìn)4于透析。在這些透析步驟之后，純化的蛋白質(zhì)在4,000xg下離心15min，并使用0.45nm的膜過(guò)濾以去除可能存在的沉淀物。按照Bradford在1976年描述的方法(Anal.Biochem.72:248-54)和通過(guò)SDS-PAGE來(lái)控制純化的蛋白質(zhì)制劑中的蛋白質(zhì)含量。使用GeneGenius軟件對(duì)凝膠進(jìn)行分析以通過(guò)圖象分析定量純度。為了提高蛋白質(zhì)168A-T2的純度，我們使用離子交換液相色譜進(jìn)行了第二純化步驟。使用緩沖液20mMTris-HCl、pH8、2M尿素對(duì)HisTrap純化的制劑三倍稀釋(以降低NaCl的濃度到50mM),并上樣到與由Unicorn軟件運(yùn)行(Amersham,GE,Saciay，法國(guó))的HPLC系統(tǒng)連接的MonoS柱上。然后徹底洗滌該柱，并通過(guò)線性梯度的離子強(qiáng)度(ionicforce)(20mMTris-HCl緩沖液中0.05M至0.5M的NaCl、pH8、2M尿素)200880015904.4說(shuō)明書(shū)第17/26頁(yè)進(jìn)行洗脫。通過(guò)Bradford和SDS-PAGE兩種方法來(lái)控制純化的蛋白質(zhì)制劑中的蛋白質(zhì)含量。實(shí)施例2:168A-T2對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制的體外測(cè)試在37。C和5%C02的潮濕空氣中，在EGM2-MV完全培養(yǎng)基(Cambrex)中培養(yǎng)HUVEC細(xì)胞至融合(confluence)。然后通過(guò)胰蛋白酶-EDTA消化(Versene,Eurobio)收獲細(xì)胞。五分鐘之后，通過(guò)添加3ml的含5%FCS的培養(yǎng)基來(lái)終止酶反應(yīng)。然后在室溫下以220g離心細(xì)胞10分鐘，細(xì)胞使用5ml培養(yǎng)基洗滌兩次，懸浮在完全培養(yǎng)基中，計(jì)數(shù)并調(diào)節(jié)到50000纟田月包/ml。然后細(xì)胞懸浮液按每孔100jiL分布在96孔的細(xì)胞培養(yǎng)級(jí)微板上(5000細(xì)胞/孔)，并與含150mMNaCl和2M尿素的20mMTris-HCl緩沖液(pH8)中的不同濃度的蛋白質(zhì)1MA-T2一起孵育；該緩沖液作為對(duì)照使用。在37°C下42小時(shí)之后，通過(guò)噻唑藍(lán)溴化四唑(MTT)方法來(lái)測(cè)量細(xì)胞的增殖。簡(jiǎn)而言之，將MTT(Sigma)溶于PBS,濃度為5mg/ml，然后將溶液進(jìn)行過(guò)濾(0.22|nm),并向96孔孩t板的各孔中添加10(il該溶液。在37。C和5。/oC02的潮濕空氣中孵育3小時(shí)之后，孩i板在220xg下離心10min,棄去上清液，然后通過(guò)向每個(gè)孔中添加100filDMSO來(lái)溶解晶體。然后使用與KC4(Bio-Tek)軟件配合的^Quant微板閱讀器(Bio-TekInstrumentgmbh,Colmar,法國(guó))在570nm下測(cè)量光密度(OD)。通過(guò)減去空白孔OD值(從不包含細(xì)胞的孔中得到的OD值)來(lái)校準(zhǔn)OD,細(xì)胞增殖的抑制相對(duì)于對(duì)照(從代表最大增值響應(yīng)，即100%的具有未經(jīng)處理的HUVEC的孔中得到的OD)進(jìn)行測(cè)量。如圖1所示，蛋白質(zhì)168A-T2以劑量依賴的方式抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖。該抑制在54fig/mL(即3.1pM)的蛋白質(zhì)168A-T2下為80%。實(shí)施例3:168A-T2對(duì)體外血管生成的抑制體外測(cè)試純化的蛋白質(zhì)168A-T2對(duì)在Matrigel上由FGF2和VEGF誘導(dǎo)的HUVEC的血管生成的效應(yīng)。24孔板中用每孔250pLBDMatrige廣進(jìn)行準(zhǔn)備，然后在培養(yǎng)箱中孵育30分鐘。然后參照上述的實(shí)施例2制備HUVEC細(xì)胞，每個(gè)孔接種70000個(gè)細(xì)胞(0.5mL懸浮液)，并與含150mMNaCl和2M尿素的20mMTris-HCl緩沖液(pH8)中的不同濃度的純化蛋白質(zhì)168A-T2—起孵育；該緩沖液被用作對(duì)照-圖2a:對(duì)照(緩沖液，尿素2M)-圖2b:168A-T23.5|ug/mL(0.2闊-圖2c:168A-T26.9嗎/mL(0.4一)—圖2d:168A-T213.6pg/mL(0.8^M)如圖2b、2c和2d顯示，蛋白質(zhì)168A-T2以劑量依賴的方式抑制體外血管生成。實(shí)施例4:168A-T2對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞遷移的抑制通過(guò)具有少許〗奮改的Sato和Rifkin描述的創(chuàng)傷分析(JCe〃Ao/.1988;107:1199)來(lái)測(cè)試細(xì)胞的遷移。在EGM-2MV生長(zhǎng)培養(yǎng)基(Cambrex)中生長(zhǎng)的孔80000個(gè)細(xì)胞的濃度接種在24孔板中，每孔包含500^L生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并在37。C和含5。/。C02的潮濕空氣中生長(zhǎng)至融合。僅在一條線上使用塑料頭刮碎細(xì)胞。創(chuàng)傷之后，將培養(yǎng)基更換為新鮮的培養(yǎng)基(對(duì)照，圖3a)或補(bǔ)充下述物質(zhì)的新鮮的培養(yǎng)基-圖3b:168A-T212貼/mL(0.7,-圖3c:168A-T217嗎/mL(1pM)-圖3d:168A-T323嗎/mL(1.35網(wǎng)培養(yǎng)18小時(shí)之后，使用倒置顯微鏡(Analysis,Olympus,Rungis,法國(guó))觀察細(xì)胞并照相。如圖3b、3c和3d所示，蛋白質(zhì)168A-T2以劑量依賴的方式抑制人內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。實(shí)施例5:在體外測(cè)試168A-T2對(duì)腎癌細(xì)胞系增殖的抑制50000個(gè)細(xì)胞/mL的BizX細(xì)胞制劑在完全培養(yǎng)基中進(jìn)行制備。在96孔板中，每個(gè)孔中分布100mL該細(xì)胞制劑，然后與不同濃度的168A-T2(每個(gè)濃度重復(fù)測(cè)試三次)一起進(jìn)行孵育。在37°C下孵育48小時(shí)之后，向每孔中添加10mLMTT(5mg/L,在水中)。在37°C下孵育3小時(shí)之后，去除培養(yǎng)基，并添加100mLDMSO以溶解MMT晶體。使用與KC4(Bio-Tek)軟件配合的juQuant微板閱讀器(Bio-TekInstrumentgmbh,Colmar，法國(guó))測(cè)量570nm下的光密度(OD)。通過(guò)減去空白孔的OD值(從沒(méi)有細(xì)胞的孔中得到的OD值)來(lái)校準(zhǔn)OD,細(xì)胞增殖的抑制相對(duì)于對(duì)照(從代表最大增殖響應(yīng)，即100%的具有未處理的腎胂瘤細(xì)胞的孔得到的OD)進(jìn)行測(cè)量。如圖4所示，蛋白質(zhì)168A-T2抑制腎癌細(xì)胞系(BizX)的增殖最高達(dá)20%。實(shí)施例6:體外測(cè)試168A-T2對(duì)肺癌細(xì)胞系增殖的抑制按照實(shí)施例5所述來(lái)培養(yǎng)和處理Calu6細(xì)胞。如圖5所示，蛋白質(zhì)168A-T2抑制肺癌細(xì)胞系(Calu6)的增殖最高達(dá)40%。實(shí)施例7:腫瘤樣品中蛋白質(zhì)168A的表達(dá)在多種不同的人腫瘤樣品中篩選了基因168A的表達(dá)。對(duì)于各種病理樣本，將胂瘤的外周與腫瘤的核心進(jìn)行分離，在mRNA表達(dá)后進(jìn)4亍RT-PCR，對(duì)這兩個(gè)區(qū)域中基因168A的表達(dá)進(jìn)行比較。郝^分析了來(lái)自腎腫瘤的19個(gè)病理活組織檢查樣品。在19位患者的11位中，腫瘤核心的168A表達(dá)比腫瘤外周的168A表達(dá)高得多。在19位患者的8位中，腫瘤外周的168A表達(dá)比腫瘤核心的168A表達(dá)高得多。分析了來(lái)自人肺腫瘤的40個(gè)病理活組織纟全查樣品。在40位患者的23位中，胂瘤核心的168A表達(dá)比腫瘤外周的168A表達(dá)高得多。分析了來(lái)自人結(jié)腸腫瘤的33個(gè)病理活組織檢查樣品。在33位患者的13位中，腫瘤外周的168A表達(dá)比肝瘤核心的168A表達(dá)高得多。實(shí)施例8:168A-T2在瑞士棵鼠體內(nèi)的人非小細(xì)胞肺癌(CALU-6)異種移植物模型中的測(cè)試C4丄Z7-6細(xì)應(yīng)的斜務(wù)在37。C和5。/qC02的潮濕空氣中，在包含10%胎牛血清(FCS;參考號(hào)CVFSVF00-01，批號(hào)S13021,Eurobio，法國(guó))的EMEM完全培養(yǎng)基(參考號(hào)CM1MEM18-01，批號(hào)462502,Eurobio,法國(guó))中培養(yǎng)CALU-6作為粘附細(xì)胞。它們?cè)?5cm"免瓶進(jìn)行擴(kuò)增以達(dá)到90xl()S個(gè)細(xì)胞。在第0天，通過(guò)除去培養(yǎng)基并添加3ml胰蛋白酶-EDTA(參考號(hào)CEZTDA00-0U,批號(hào)633920,Eurobio，法國(guó))從75cm2燒瓶中收集CALU-6細(xì)胞(人肺癌)。在37。C下孵育5min之后，細(xì)胞已經(jīng)與塑料脫離，并通過(guò)添加3ml含10%胎牛血清的EMEM培養(yǎng)基來(lái)終止酶反應(yīng)。然后在室溫下以700g離心細(xì)胞5分鐘。細(xì)胞重新懸浮于不含血清的EMEM培養(yǎng)基中。通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除(參考號(hào)CSTCOL03-OU,批號(hào)434511,Eurobio,法國(guó))計(jì)數(shù)細(xì)胞并評(píng)估其生存力?；畹腃ALU-6細(xì)胞數(shù)>99%。然后在不含血清的培養(yǎng)基中將細(xì)胞數(shù)調(diào)整到25x106細(xì)胞/ml。IP注射氯胺酮-曱苯噻嗪(80mg/kg-12mg/kg;參考號(hào)K-113,Sigma,法國(guó))麻醉30只健康的雌性瑞士棵鼠。然后經(jīng)皮下在每只小鼠的右側(cè)腹植入CALU-6細(xì)胞(5xl06個(gè)細(xì)胞/小鼠，在200pl不含血清的培養(yǎng)基中)。植入之后觀察小鼠2小時(shí)。辦才襲在植入CALU-6細(xì)胞之后的第12天，將30只小鼠隨機(jī)分到4組中，每組5只小鼠。腫瘤的體積已經(jīng)長(zhǎng)到54至296mm3，且隨機(jī)分組后組間的平均腫瘤體積不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。治療方案開(kāi)始于第12天，結(jié)束于第28天，總結(jié)于表2中。-動(dòng)物組1，使用載體溶液處理(Tris-HClpH7.5、2M尿素、150mMNaCl、0.1mMCaCl2)。-動(dòng)物組2，使用順鉑于生理血清中的溶液處理，濃度為0.5mg/mL(CDDP,順二氯二氨基鉑(II),參考號(hào)P4394，批號(hào)014K0993,Sigma,法國(guó)，純度100%,MW.300)。-動(dòng)物組3，使用補(bǔ)充有測(cè)試物質(zhì)168A-T2的載體處理，劑量為15mg/kg。-動(dòng)物組4，使用補(bǔ)充有測(cè)試物質(zhì)168A-T2的載體處理，劑量為15mg/kg，并進(jìn)一步接受5mg/kgCDDP。按照方案Q2DX8(即每2天給藥1次，共給藥8次)對(duì)組1、2、3和4進(jìn)行注射。注射之后觀察小鼠2小時(shí)。在使用脫頸推法處死小鼠之前使用氯胺酮-曱苯p塞。秦(80mg/kg-12mg/kg;參考號(hào)K-113,Sigma,法國(guó))對(duì)動(dòng)說(shuō)明書(shū)第23/26頁(yè)物進(jìn)行麻醉。對(duì)于所有動(dòng)物，使用測(cè)徑器每周兩次測(cè)量腫瘤大小。計(jì)算腫瘤體積(mm3)的7>式為(長(zhǎng)x寬2)Z2。計(jì)算下述列舉的數(shù)據(jù)-使用平均胂瘤體積(MTV)來(lái)制作肺瘤生長(zhǎng)曲線，-平均相對(duì)腫瘤體積(MRTV)計(jì)算為在時(shí)間t的MTV與在注射時(shí)(t-第12天)的體積的比率。-肺瘤生長(zhǎng)抑制(T/C，％)計(jì)算為處理組的平均腫瘤體積與載體組的平均肺瘤體積的比率。對(duì)所有組進(jìn)行腫瘤體積(TV)、達(dá)到"TV"的時(shí)間、腫瘤加倍時(shí)間(DT)、相對(duì)腫瘤體積(RTV)和腫瘤生長(zhǎng)抑制(T/C)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)表示為平均值±SD。數(shù)據(jù)組正常分布。進(jìn)行單變量分析來(lái)評(píng)估組間的差異。然后使用Student'st檢驗(yàn)來(lái)確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。使用XLSTAT(Addinsoft，法國(guó))進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。#重如表3所示，載體無(wú)影響小鼠的行為和體重增長(zhǎng)正常，沒(méi)有動(dòng)物過(guò)早死亡。以15mg/kg的劑量用測(cè)試物質(zhì)168A-T2進(jìn)行處理的過(guò)程中，未觀察到毒性，觀察到體重略有增長(zhǎng)(+2.45g)。相反，使用CDDP處理的組2和4中觀察到嚴(yán)重的毒性(體重分別降低-2.70g和-2.35g)。組1與組2/組4之間、以及組3與組2/組4之間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.0001)，但是組2與組4之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表3:在第12天和第28天測(cè)量到的使用載體、5mg/kgCDDP(方案Q2DX8,G2)、10.0mg/kg168A-T2(方案Q2DX8,G3)、聯(lián)合使用10.0mg/kg168A-T2和5mg/kgCDDP(方案Q2DX8，G4)進(jìn)ff處理的攜帶CALU-6胂瘤的小鼠的平均體重(MBW)。平均腫瘤體積(MTV)、平均相對(duì)腫瘤體積(MRTV)和腫瘤生長(zhǎng)參數(shù)(T/C)的結(jié)果示于圖6、7和表4、5和6中。與載體組1中的小鼠(1233.44mm3)相比，使用CDDP處理的組2中的小鼠在第28天的MTV(742.44mm3)減小(表4，圖6)。使用15mg/kg的測(cè)試物質(zhì)168A-T2每?jī)商熳⑸湟淮翁幚淼慕M3的MTV在第28天也減小了(615.96mm3)。MTV減小最多的為組4中的動(dòng)物(317.17mm3)。組1和使用測(cè)試物質(zhì)治療的兩個(gè)組之間的差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著(p<0.0001與組4-p=0.003與組3)。組2和組4之間的差異也是顯著的(p=0.001)。相反，組2(CDDP單獨(dú))和組3(168A-T2單獨(dú))<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表4:攜帶CALU-6細(xì)胞且根據(jù)治療方案Q2DX8使用載體(組1)、CDDP單獨(dú)(組2)、168A-T2(10.0mg/kg)(組3)或168A-T2和CDDP(組4)聯(lián)合進(jìn)行處理的動(dòng)物的平均胂瘤體積(MTV)。這些結(jié)果得到MRTV分析的確認(rèn)(表5,圖7)。在第28天，組1中動(dòng)物的MRTV為8.24。在第28天，使用CDDP處理的組2動(dòng)物的MRTV為5.98;在第28天，使用168A-T2(15mg/kg)處理的組3動(dòng)物的MRTV為4.51;最后，在第28天，使用CDDP和168A-T2聯(lián)合處理的組4中動(dòng)物的MRTV為2.18。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表5:攜帶CALU-6細(xì)胞并根據(jù)治療方案Q2DX8使用載體(組1)、CDDP單獨(dú)(組2)、168A-T2(10.0mg/kg)(組3)或168A-T2和CDDP(組4)聯(lián)合進(jìn)行處理的動(dòng)物的平均相對(duì)胂瘤體積(MRTV)。如表5和圖7所示，在第28天，組4中動(dòng)物的MRTV達(dá)到2,18,這證明了168A-T2與順鉑具有協(xié)同效應(yīng)。而且，單獨(dú)使用順賴(組2)或單獨(dú)使用168A-T2(組3)在第28天顯示出接近的MRTV,表明168A-T2也是一種有效的單治療抗腫瘤劑。T/C比率(%)天第14天第16天第18天第20天第22天第24天第26天第28天G2-70%24%-6%17%11%15%45%27%G337%39%17%29%16%15%45%45%G440%43%32%43%45%52%69%74%表6:基于T/C比率的生長(zhǎng)抑制作為腫瘤生長(zhǎng)抑制參數(shù)的T/C比率(表6)顯示了測(cè)試物質(zhì)作為單一治療時(shí)的輕微抗腫瘤活性，因?yàn)榕c載體處理的組1相比，它降低腫瘤大小的27%。但是當(dāng)與CDDP聯(lián)合使用時(shí)，相對(duì)于載體處理組l而言，抑制率達(dá)胂瘤大小降低74%。這些結(jié)果直接表明，當(dāng)單獨(dú)使用或與細(xì)胞毒性劑(例如CDDP)聯(lián)合^f吏用時(shí)，168A-T2具有有效的抗腫瘤活性。權(quán)利要求1.一種核酸序列SEQIDNO3，或者與SEQIDNO3比對(duì)時(shí)具有以下特征的核酸序列SEQIDNOXa)在SEQIDNO3長(zhǎng)度上相同殘基的百分比至少為50％；和b)在所述氨基酸序列SEQIDNOX長(zhǎng)度上相同殘基的百分比至少為80％，或者其具有至少60個(gè)連續(xù)核苷酸的片段。2.—種包含至少一種如權(quán)利要求1所述的核酸序列的表達(dá)載體。3.—種活性多肽SEQIDNO:4，或者與SEQIDNO:4比對(duì)時(shí)具有以下特征的氨基酸序列SEQIDNOY:a)在SEQIDNO:4長(zhǎng)度上相同殘基的百分比至少為50%;和b)在所述氨基酸序列SEQIDNOY長(zhǎng)度上相同殘基的百分比至少為65%，或者其具有至少20個(gè)連續(xù)氨基酸的片段。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的活性多肽，其特征在于它是通過(guò)如權(quán)利要求2所述的表達(dá)載體制備的。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的活性多肽，其中，所述多肽具有抗血管生成和抗腫瘤活性。6.—種包含至少一種如權(quán)利要求1所述的核酸序列、或至少一種如權(quán)利要求2所述的表達(dá)載體、或至少一種如權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的多肽的藥物。7.—種包含至少一種如^f又利要求1所述的核酸序列、或至少一種如權(quán)利要求2所述的表達(dá)載體、或至少一種如權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的多肽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。8.—種用于治療人體或動(dòng)物體的癌癥和/或腫瘤的藥物組合物，包含至少一種如權(quán)利要求1所述的核酸序列、或至少一種如權(quán)利要求2所述的表達(dá)載體、或至少一種如權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的多肽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。9.才艮據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含至少一種選自抗血管生成物質(zhì)或抗腫瘤物質(zhì)的另外的活性物質(zhì)。10.—種藥物組合物，包含有效量的-權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的多肽，和-選自順鉑和卡鉑的鉑配合物。11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為適于局部、全身、口服、皮下、透皮、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥的形式。12.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述多肽的存在量為0.01%至90%重量，優(yōu)選為0.1%至10%重量，更優(yōu)選為1%至5%重量。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核酸、或如權(quán)利要求2所述的表達(dá)載體、或如權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的多肽、或如權(quán)利要求6所述的藥物、或如權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在治療癌癥和/或肺瘤中的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中，所述肺瘤為實(shí)體瘤。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中，所述實(shí)體瘤選自肉瘤、癌瘤和〉林巴瘤。全文摘要本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的包含氨基酸序列SEQIDNO4的活性多肽。文檔編號(hào)C12Q1/68GK101688205SQ200880015904公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年5月16日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者S·科蘭,S·阿爾·瑪穆德申請(qǐng)人:基因信號(hào)國(guó)際公司