專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)測(cè)精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)的拷貝數(shù)變異的制作方法
預(yù)測(cè)精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)的拷貝數(shù)變異引言遺傳風(fēng)險(xiǎn)由人群中個(gè)體間基因組的細(xì)微差異賦予。個(gè)體之間的基因差異因基因 組變異性，最頻繁地因單核苷酸多態(tài)型(SNP)而引起。在人基因組中平均每500至1000 個(gè)堿基存在一個(gè)SNP。人基因組中的另外的遺傳多態(tài)型因DNA的短區(qū)段或長(zhǎng)區(qū)段的重復(fù)、 插入、缺失、易位或倒位而引起。個(gè)體間的遺傳變異性因而通常在許多其它尺度(從單核 苷酸變化至染色體結(jié)構(gòu)和功能的肉眼可見(jiàn)的、顯微鏡可見(jiàn)的變化)上發(fā)生。最近，已發(fā)現(xiàn) 大量大小從數(shù)千堿基至百萬(wàn)堿基的DNA區(qū)段的亞微觀拷貝數(shù)變異(CNV)(概述于Redon， R. et al. Nature 444:444—54(2006)禾口 Estivill，Χ· & Armengol，L. PloS Genetics 3 el9(K2007)中)。此類(lèi)CNV包括缺失、插入、重復(fù)和復(fù)雜多位點(diǎn)變體。迄今為止，已知 的 CNV 解釋了 15% 以上的裝配的人基因組(Estivill，X. Armengol, L. PloS Genetics3 el9(K2007))，雖然大多數(shù)此類(lèi)變體是如此罕見(jiàn)以至于它們只覆蓋小百分比的任何特定個(gè) 體的人基因組。隨著賦予患常見(jiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳多態(tài)型被發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)因素的遺傳檢測(cè)對(duì)于臨 床醫(yī)學(xué)變得日益重要。實(shí)例是鑒定癡呆患者中ApoE4多態(tài)型的基因攜帶者以進(jìn)行阿爾茨 海默病的鑒別診斷的載脂蛋白E測(cè)試、和對(duì)深部靜脈血栓形成的易感性的因子V的Leiden 測(cè)試。更重要地，在癌癥的治療中，腫瘤細(xì)胞的遺傳變型的診斷對(duì)于個(gè)體患者的最適當(dāng)治療 方案的選擇是有用的。在乳腺癌中，雌激素受體表達(dá)或神經(jīng)生長(zhǎng)因子2型(Herf)受體酪氨 酸激酶表達(dá)的遺傳變異決定是否要將抗雌激素藥(他莫昔芬)或抗Her2抗體(赫賽汀) 整合入治療方案。在慢性髓樣白血病(CML)中，融合編碼Bcr和Abl受體酪氨酸激酶的基 因的費(fèi)城染色體基因易位(genetic translocation)的診斷表明應(yīng)當(dāng)將Gleevec (STI571) (Bcr-Abl激酶的特異性抑制劑)用于治療癌癥。對(duì)于具有這樣的遺傳改變的CML患者， Bcr-Abl激酶的抑制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的快速消除和白血病緩解。精神分裂癥是可遺傳的高度使人虛弱的精神障礙，其影響一般群體的0. 5至1%。 該疾病的特征在于陽(yáng)性和陰性表征和癥狀以及通常在早期成年期開(kāi)始并且通常持續(xù)終生 的認(rèn)知功能障礙。同卵雙胞胎(約50-60%)中完全疾病一致性的廣泛表型存在和缺乏意 味著大量環(huán)境和/或遺傳因素可能促成疾病表現(xiàn)(Coyle et al.，Ann. NY Acad. Sci. 1003 318-27，200 。雙胞胎和領(lǐng)養(yǎng)研究表明遺傳和環(huán)境因素影響易感性(參見(jiàn)，例如，Tsuang, Μ. T. et al. , Schizophr. Res. 4(2) :157-71(1991) ；Tienari, P. J.禾口 Wynne，L. C. ，Ann. Med. 26(4) :233-7(1994) ；Franzek, Ε.禾口 Beckmann，H.，Am. J. Psychiatry 155(1) 76-83(1998) ；Tsuang, Μ. Τ. , J. Biomed. Sci. 5 (1) :28-30 (1998)) 在一級(jí)親屬中，已報(bào)導(dǎo)精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)從父母中的6%變化至同胞中的 10%和精神分裂癥個(gè)體的孩子中的13% ；如果父母中的一個(gè)也是精神分裂癥，那么對(duì)同胞 的風(fēng)險(xiǎn)增加至17%，而兩個(gè)精神分裂癥的孩子具有46%的發(fā)生該疾病的風(fēng)險(xiǎn)(McGue，M.和 Gottesmann, I. I. ,Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci 240:174—181(1991)；也參見(jiàn)，例 如，Lim，L.C.和 Sim，L. P. ,Singapore Med. J. 33 (6) :645-7 (1992))。然而傳遞的模式仍然 不清楚。
通過(guò)連鎖研究發(fā)現(xiàn)許多染色體區(qū)域涉及參與精神分裂癥的致病原因。已公布了 表明與幾個(gè)基因座連鎖的報(bào)導(dǎo)，所述基因座包括染色體3、5、6、8、10、13、20、22和X染色 體上的基因座(參見(jiàn)例如，有關(guān)染色體3p和8p，Pulver，Α. E.，et al.，Am J Med Genet 60(4) :252-60(1995)；有關(guān)染色體 5q、6p 和 8p，參見(jiàn) Kendler，K. S. et al.，Am J Med Genet88(l) :29-33(1999)；有關(guān)染色體 5q、6p、8p、20p 和 22q，參見(jiàn) Hovatta，I.et al.， Mol Psychiatry 3(5) :452-7(1998)；有關(guān)染色體 6p，參見(jiàn) khwab，S. G. et al. ,Nat Genet 11 (3) :325-7(1995) ,Brzustowicz,L. Μ. et al. ,Am J Hum Genet 61(6) : 1388-96 (1997)和 Cao, Q. et al.，Genomics 43(1) :1-8(1997)；有關(guān)染色體 6 和 8，參見(jiàn) Mraub，R. Ε. etal.， Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 611 :823-33(1996)；有關(guān)染色體 8，參見(jiàn) Kendler， KS. et al.，Am J Psychiatry 153(12) :1534-40(1996)；有關(guān)染色體 10，參見(jiàn) Straub， R. Ε. et al.，Am J Med Genet81(4) :296-301(1998)禾口 Schwab，S. G. et al.，Am J Med Genet81(4) :302-307(1998)；有關(guān)染色體 I3，參見(jiàn) Lin，Μ. W. et al.，PsyciatrGenet 5(3) :117-26(1995) ；Lin, Μ. W. et al.，Hum Genet 99(3) :417-420(1997)禾口 Blouin, J.L.et al.，Nat Genet 20(1) :70-73 (1993) (8 和 13)；有關(guān)染色體 22，參見(jiàn) Gill，Μ· et al. , Am J Med Genet 67(1) :40-45(1996)禾口 Bassett，A. S. et al. , Am J Med Genet 81(4) :328-37(1998)；以及有關(guān) X 染色體，參見(jiàn) Milunsky，J. et al.，Clin Genet 55(6) 455-60(1999))。然而，許多此類(lèi)研究仍有待證實(shí)，還沒(méi)有出現(xiàn)個(gè)體潛在遺傳變型的證據(jù)。最近被描述為精神分裂癥的易感性候選者的幾個(gè)基因據(jù)信影響神經(jīng)成形術(shù)以及 谷氨酸能神經(jīng)傳遞(Harrison & Owen，Lancet 361 :417_9，2003)。隨著許多精神分裂癥易 感性基因被發(fā)現(xiàn)，分子假說(shuō)已開(kāi)始顯現(xiàn)。在于冰島進(jìn)行的精神分裂癥家族的全基因組掃描中，易感基因被定位至染色 體8p21。單倍型分析將Neuregulin 1 (NRGl)鑒定為賦予精神分裂癥易感性的基因 (Stefansson et al.，Am. J. Hum. Genet.，72 :83_7，2003)。作為精神分裂癥疾病基因，NRGl 已在多個(gè)群體中復(fù)制(Stefansonet al.，Am. J. Hum. Genet. 72 :83-7,2003 ；Williams et al. , Mol. Psychiatry 8 :485-7,2003 ；Yang et al. , Mol. Psychiatry 8 :706_9，2003)。 NRGl是多肽生長(zhǎng)因子，其牽涉正在發(fā)育的突觸和成體突觸中神經(jīng)傳遞的調(diào)控。早期研究 集中在神經(jīng)肌肉接頭，在所述神經(jīng)肌肉接頭中NRGl被鑒定為乙酰膽堿受體-誘導(dǎo)活性 (ARIA)因子(Jessell et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. ,76 :5397-5401,1979 ；Falls et al.， J. Neurocytol.，32 :619-647,2003)。多巴胺受體拮抗劑(主要地D2受體選擇性拮抗劑)在臨床上用于控制精神分裂 癥的陽(yáng)性表征(positive sign)，這表明多巴胺神經(jīng)傳遞的誤調(diào)節(jié)促成了疾病病理生理學(xué) (Freedman, N. Engl. J. Med.，349 1738-1749，2003)。然而，阻斷 NMDA 受體的離解麻醉劑例 如苯環(huán)利定(PCP)和氯胺酮產(chǎn)生精神分裂癥樣障礙。因此，也有人提出了 NMDA受體的機(jī) 能減退在疾病中的作用。(綜述于 Konradi & Heckers Pharmacology&Therapeutics，97 153-197,2003中)與多巴胺的操作(例如通過(guò)慢性暴露于苯丙胺產(chǎn)生陽(yáng)性癥狀)不同，對(duì) 離解麻醉劑的暴露急劇地再現(xiàn)精神分裂癥的陰性和認(rèn)知表征。NMDA受體是用作符合檢波 器(coincidence detector)的離子通道。它們同時(shí)由電壓以及兩個(gè)配體(谷氨酸和甘氨 酸)門(mén)控。絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸磷酸化也強(qiáng)有力地調(diào)控NMDA受體功能(Yu et al., Science,275 :674-678,1997 ；Wang etal. , Nature,369 :233-235,1994 ；Slater et al.,Nat. Rev. Neurosci.，5 :317-3 ，2004)。膜電位、配體結(jié)合或酪氨酸磷酸化的細(xì)微誤調(diào)因而 可對(duì)NMDA通道開(kāi)放的可能性和持續(xù)時(shí)間具有重大影響，從而影響由NMDA受體調(diào)節(jié)的行為 (Moghaddam, Neuron,40 :881-884,2003)。盡管對(duì)精神分裂癥的病因?qū)W的理解取得了這些進(jìn)展，但許多問(wèn)題仍未得到回答， 并且大部分促成疾病的遺傳原因仍未得到解釋。潛在遺傳變型的鑒定可幫助鑒定處于發(fā)生 疾病的特定風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體，以及可用于診斷裝置(diagnostic setting)和用于疾病處治。 還存在對(duì)鑒定精神分裂癥的新型療法的巨大需要，以及新型遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的鑒定可幫助開(kāi) 發(fā)潛在治療劑和抗精神分裂癥藥物，以及用于預(yù)測(cè)和闡明潛在療法的功效的準(zhǔn)確且有益的 體外和體內(nèi)測(cè)定法。發(fā)明概述本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)某些拷貝數(shù)變異在經(jīng)診斷患有精神分裂癥的個(gè)體中相對(duì)于在一 般群體中以增加的頻率存在。此類(lèi)拷貝數(shù)變異因而可預(yù)測(cè)攜帶者的精神分裂癥?？截悢?shù)變 異用于多種方法和試劑盒，所述方法和試劑盒用于本文中進(jìn)一步描述的精神分裂癥和相關(guān) 病癥的風(fēng)險(xiǎn)處治。在第一方面，本發(fā)明提供了測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥病癥的易感性的方法，所 述方法包括獲取關(guān)于人個(gè)體的核酸序列信息鑒定至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型，所述拷貝數(shù)變 異多態(tài)型選自個(gè)體基因組中的染色體lq21. 1缺失、染色體5q35. 2重復(fù)、染色體15qll. 2缺 失、染色體15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)，其中至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型的存在和 不存在與人中對(duì)病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和測(cè)定核酸序列數(shù)據(jù)來(lái)源的人對(duì)病癥的易感性。一般可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，包括使用多態(tài)型標(biāo)志、核苷酸探針 和本文中進(jìn)一步描述的其它方法來(lái)獲得序列信息。在一些實(shí)施方案中，lq21. 1缺失是短形式的lq21. 1缺失。在一些其它實(shí)施方案 中，lq21. 1缺失是長(zhǎng)形式的lq21. 1缺失。在一些實(shí)施方案中，易感性的測(cè)定包括將核酸序列信息與包含拷貝數(shù)變異多態(tài)型 與對(duì)病癥的易感性之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)相比較。數(shù)據(jù)庫(kù)可以例如包括包含關(guān)于個(gè)體的 序列信息的查找表。對(duì)比數(shù)據(jù)可以例如是在基因組中攜帶特定拷貝數(shù)變異的個(gè)體的精神分 裂癥的風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量。此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量可以例如用比值比(OR)、風(fēng)險(xiǎn)比(RR)或百分比的增加來(lái) 表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它適當(dāng)?shù)臏y(cè)量也可用于該目的，并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，獲取核酸序列信息包括獲得人個(gè)體的生物樣品和分析樣品的 核酸中至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志。在特定實(shí)施方案中，分析至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志包括分析代表 至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志。在某些此類(lèi)實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)多態(tài) 型標(biāo)志與所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異處于連鎖不平衡中。標(biāo)志可處于連鎖不平衡中，如由針 對(duì)拷貝數(shù)變異的至少為0. 2的r2測(cè)量值所確定的。在其它實(shí)施方案中，其它適當(dāng)?shù)闹悼杀?示LD，例如包括大于0. 3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8或0. 9的r2，所述值在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志位于拷貝數(shù)變異多態(tài)型內(nèi)。因此，多 態(tài)型在這樣的實(shí)施例中為拷貝數(shù)變異的物理表示，因?yàn)榇_定拷貝數(shù)變異的區(qū)段的存在或不 存在直接轉(zhuǎn)換成所述多態(tài)型的至少一個(gè)特定等位基因的存在。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多態(tài)型是SNP，其中所述SNP的特定等位基因代表拷貝數(shù)變異。在優(yōu)選實(shí)施方案中，分析所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志包括獲得關(guān)于代表所述至少一 個(gè)拷貝數(shù)變異的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的劑量測(cè)量數(shù)據(jù)。劑量數(shù)據(jù)是標(biāo)示多態(tài)型標(biāo)志的特定 等位基因的數(shù)量(例如標(biāo)示著SNP的特定等位基因的量)的數(shù)據(jù)。此類(lèi)劑量數(shù)據(jù)在某些實(shí) 施方案中是包括來(lái)自標(biāo)示SNP的特定等位基因的核苷酸探針的熒光信號(hào)，所述SNP代表所 述拷貝數(shù)變異。在某些實(shí)施方案中，獲取核酸序列信息包括從個(gè)體獲得核酸樣品和使用對(duì)包含拷 貝數(shù)變異的核酸區(qū)段具有選擇性的核酸探針鑒定至少一個(gè)拷貝數(shù)變異。在這樣的實(shí)施方案 中，核苷酸探針代表特定基因組區(qū)段，例如CNV本身。核苷酸探針可以代表或可以不代表多 態(tài)型標(biāo)志例如SNP。在某些實(shí)施方案中，所述核苷酸探針包含標(biāo)記，其中鑒定至少一個(gè)拷貝 數(shù)變異包括使所述核酸探針與所述核酸區(qū)段雜交，以便當(dāng)結(jié)合所述核酸區(qū)段時(shí)，所述標(biāo)記 表示個(gè)體中所述區(qū)段的拷貝數(shù)。代表至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的序列數(shù)據(jù)在某些實(shí)施方案中可從既存記錄獲得。此類(lèi) 既存記錄可以是任何表，例如包含此類(lèi)序列數(shù)據(jù)的查找表、數(shù)據(jù)庫(kù)或其它存儲(chǔ)介質(zhì)或記錄。測(cè)定對(duì)精神分裂癥病癥的易感性的方法可包括另外的步驟，該步驟包括將易感性 報(bào)告給至少一個(gè)實(shí)體，所述實(shí)體選自個(gè)人、個(gè)人的監(jiān)護(hù)人、個(gè)人的代理人、基因服務(wù)提供商、 醫(yī)生、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療保險(xiǎn)公司。在特定實(shí)施方案中，其它單個(gè)實(shí)體，包括上述實(shí)體的任一 種可被這樣的報(bào)告所靶向，這同樣可適用于上述實(shí)體的任何組合。與拷貝數(shù)變異處于連鎖不平衡中的遺傳標(biāo)志通過(guò)LD的性能而代表拷貝數(shù)變異。 此類(lèi)標(biāo)志在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中是有用的。在一些實(shí)施方案中，遺傳標(biāo)志是單核苷酸 多態(tài)型。在一些實(shí)施方案中，遺傳標(biāo)志rs2283508(SEQ ID NO :23)標(biāo)示著16pl3. 1重復(fù)的存在。本發(fā)明還提供了測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥的易感性的方法，所述方法包括(i) 獲取關(guān)于人個(gè)體的核酸序列信息鑒定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所 述至少一個(gè)多態(tài)型的不同等位基因與人中對(duì)精神分裂癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和(ii)根 據(jù)所述核酸序列數(shù)據(jù)測(cè)定個(gè)體中對(duì)精神分裂癥的易感性，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型選自 rs2283508和與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)多態(tài)型是 rs2283508。在一個(gè)實(shí)施方案中，rs2^3508的等位基因C的存在的確定標(biāo)示著個(gè)體中增加 的對(duì)精神分裂癥的易感性?？蓪⒈疚闹忻枋龅臉?biāo)志和CNV與精神分裂癥的其它風(fēng)險(xiǎn)因子組合。因此，某些實(shí) 施方案組合本文中描述的特定CNV的評(píng)估與精神分裂癥的至少一個(gè)另外的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變體 的評(píng)估，以測(cè)定個(gè)體的總體風(fēng)險(xiǎn)度。在某些實(shí)施方案中，此類(lèi)另外的風(fēng)險(xiǎn)因子選自SNP、微衛(wèi) 星或插入/缺失多態(tài)型。本發(fā)明還提供了計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的方面。在一個(gè)這樣的方面中，提供了計(jì)算機(jī)可讀介 質(zhì)(computer readable medium)，所述介質(zhì)具有用于測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥病癥的易 感性的計(jì)算可執(zhí)行指令，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括標(biāo)示至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的數(shù)據(jù)；存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上并且適合于用處理器執(zhí)行以確定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志 的發(fā)生精神分裂癥病癥的風(fēng)險(xiǎn)的例程；
其中所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異選自染色體lq21. 1缺失、染色體5q35. 2重復(fù)、染色 體15qll. 2缺失、染色體15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)。在一些實(shí)施方案中，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包含標(biāo)示著至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的數(shù)據(jù)，所 述多態(tài)型標(biāo)志標(biāo)示著至少一個(gè)拷貝數(shù)變異。在一些其它實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)多態(tài)型 標(biāo)志與至少一個(gè)拷貝數(shù)變異處于連鎖不平衡中。在特定的實(shí)施方案中，包括標(biāo)示著包含兩 個(gè)或更多個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)單倍型的數(shù)據(jù)。另一個(gè)方面涉及用于測(cè)定人個(gè)體中精神分裂癥病癥的遺傳指標(biāo)的裝置，其包括 (i)處理器；(ii)計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器，其具有適合在處理器上執(zhí)行用以分析關(guān)于人個(gè)體中 至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的信息的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，所述變異選自染色體lq21. 1缺失、染色 體5q35. 2重復(fù)、染色體15qll. 2缺失、染色體15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)，和(iii) 產(chǎn)生基于至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的信息的輸出，其中所述輸出包括至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的風(fēng) 險(xiǎn)度測(cè)量作為人個(gè)體的精神分裂癥病癥的遺傳指標(biāo)。在某些實(shí)施方案中，計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包括針對(duì)至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志在多個(gè)經(jīng) 診斷患有精神分裂癥病癥的個(gè)體中的數(shù)據(jù)，和針對(duì)至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志在多個(gè)參照個(gè)體中 的數(shù)據(jù)，其中所述數(shù)據(jù)代表至少一個(gè)拷貝數(shù)變異，其中風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量基于人個(gè)體的所述至少 一個(gè)標(biāo)志的數(shù)據(jù)與多個(gè)患有精神分裂癥病癥的個(gè)體的數(shù)據(jù)的比較。在一些實(shí)施方案中，至 少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的數(shù)據(jù)是至少一個(gè)標(biāo)志的劑量數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方案中，計(jì)算機(jī)可讀存 儲(chǔ)器還包括標(biāo)示著發(fā)生與至少一個(gè)拷貝數(shù)變異關(guān)聯(lián)的精神分裂癥病癥的風(fēng)險(xiǎn)度的數(shù)據(jù)，并 且其中人個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量基于人個(gè)體的至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的狀態(tài)與所述至少一個(gè)拷 貝數(shù)變異關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)的比較。在一些實(shí)施方案中，所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包括標(biāo)示著至 少一個(gè)拷貝數(shù)變異在多個(gè)經(jīng)診斷患有精神分裂癥病癥的個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)，和標(biāo)示著至 少一個(gè)拷貝數(shù)變異在多個(gè)參照個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)，并且其中發(fā)生精神分裂癥病癥的風(fēng)險(xiǎn) 基于所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異在經(jīng)診斷患有精神分裂癥病癥的個(gè)體中的頻率和參照個(gè)體 中的頻率的比較。在優(yōu)選實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量用比值比(OR)或相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)表示。本發(fā)明還提供了用于本文中描述的方法的試劑盒。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用 于評(píng)估人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥的易感性的試劑盒，所述試劑盒包括選擇性檢測(cè)個(gè)體基因組 中至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的試劑，所述拷貝數(shù)變異多態(tài)型選自染色體lq21. 1缺失、染色體 5q35. 2重復(fù)、染色體15qll. 2缺失、染色體15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)。在一些實(shí) 施方案中，所述試劑盒還包括用于檢測(cè)與至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型處于連鎖不平衡中的 至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的試劑。在一些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志位于至少一個(gè) 拷貝數(shù)變異內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，所述試劑包括至少一個(gè)與包含所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo) 志的個(gè)體基因組的片段雜交的連續(xù)寡核苷酸、緩沖液和可檢測(cè)標(biāo)記。某些實(shí)施方案包括至 少一個(gè)能夠與包含至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的基因組區(qū)域選擇性雜交的標(biāo)記的寡核苷酸探針。 在某些這樣的實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)寡核苷酸探針在長(zhǎng)度上為約18至約50個(gè)核苷酸。本發(fā)明還提供了測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥病癥的易感性的方法，所述方法包 括確定拷貝數(shù)變異多態(tài)型是否存在于個(gè)體的基因組中，其中所述拷貝數(shù)變異選自染色體 lq21. 1缺失、染色體5q35. 2重復(fù)、染色體15qll. 2缺失、染色體15ql3. 3缺失和染色體 16pl3. 1重復(fù)，并且其中所述拷貝數(shù)變異在個(gè)體基因組中的存在標(biāo)示著增加的對(duì)所述病癥 的易感性。
也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是本文中所述的新型人基因組拷貝數(shù)變異。在一個(gè)這樣的 方面，本發(fā)明提供了染色體5q35. 2上側(cè)翼連接有標(biāo)志rsl545976和rs2220368的人基因組 拷貝數(shù)變異。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述精神分裂癥病癥是精神分裂癥。應(yīng)當(dāng)理解，涉及本文中描述的特征的所有組合，即使未在本文中相同的句子或段 落中明確地發(fā)現(xiàn)特征的組合。這特別地包括本文中公開(kāi)的所有標(biāo)志單獨(dú)地或組合地用于在 本文中描述的本發(fā)明的所有方面?zhèn)€別地或于單倍型中進(jìn)行分析的用途。附圖概述

圖1顯示lq21. l、15qll. 2和15ql3. 3缺失的基因組結(jié)構(gòu)。(A)顯示較短的lq21 缺失形式的DosageMiner輸出(水平線與重直線表示缺失的起點(diǎn)和終點(diǎn))。HumanHap300 芯片的99個(gè)SNP受到覆蓋1. 38Mb的缺失的影響。B)顯示15qll. 2缺失的DosageMiner輸 出。HumanHap300芯片上的M個(gè)SNP受到覆蓋5801Λ的缺失影響。C)顯示15ql3. 3缺失 的DosageMiner輸出。HumanHap300芯片上的166個(gè)SNP受到覆蓋1. 57Mb的缺失影響。顯 示受到缺失影響的基因(坐標(biāo)基于人基因組的Build 36并且基因的位置源于UCSC基因組 瀏覽器(genome Browsers)). LCR側(cè)翼連接所有3個(gè)缺失。圖2顯示lq21. 1缺失的基因組結(jié)構(gòu)。在lq21. 1基因座上發(fā)現(xiàn)許多具有高度同源 性的大的低拷貝重復(fù)(LCR)。圖上的LCR(大箭頭)可介導(dǎo)NAHR，從而解釋較大的lq21. 1缺 失形式。雖然如此，但存在許多較小的重復(fù)1，000-10, OOObp (圖中未顯示)，所述重復(fù)潛在 地可介導(dǎo)缺失的形成。圖中由箭頭標(biāo)示的較小的重復(fù)可幫助NAHR，從而解釋較小的缺失形 式。再次地，對(duì)于該形式的缺失，存在潛在地可幫助缺失形成的其它較小的LCR(圖中未顯 示)。還顯示了包含Illumina HumanHap300芯片上的SNP的區(qū)段。要指出的是，在Illumina HumanHap300芯片上沒(méi)有相對(duì)于較大的lq21. 1缺失形式在著絲粒上的Iq上的SNP。因此， 較大的缺失形式的確切大小不能精確獲知，最小大小是2. 19Mb。ρ-臂上的標(biāo)志在具有較大 的lq21. 1缺失形式的4個(gè)病例或?qū)φ罩形慈笔АD3顯示(A)顯示較短的lq21缺失形式的DosageMiner輸出(水平線與垂直線 表示缺失的起點(diǎn)和終點(diǎn))。HumanHap300芯片上的99個(gè)SNP受到覆蓋1. 38Mb的缺失影響。 B)顯示較大的lq21. 1缺失形式的DosageMiner輸出。C)受到這兩個(gè)缺失影響的基因(在 較短的缺失形式內(nèi)；坐標(biāo)基于人基因組的Build 36并且基因的位置源于UCSC基因組瀏覽 器)。LCR側(cè)翼連接這兩個(gè)缺失(參見(jiàn)圖2) ； (D)利用熒光原位雜交(FISH)分析lq21. 1缺 失。兩個(gè)BAC探針，用生物素標(biāo)記的RP11-431G14(覆蓋染色體lq21上的PRK基因)和用地 高辛標(biāo)記的錨定BAC(RP11-458I7)用作FISH分析的探針。來(lái)自分裂間期的正常對(duì)照(左) 的細(xì)胞顯示正常的FISH信號(hào)，每一個(gè)染色體一個(gè)生物素探針和一個(gè)地高辛探針。來(lái)自具有 lq21. 1缺失的精神分裂癥患者(中間)的細(xì)胞顯示異常的FISH信號(hào)，染色體中的一個(gè)染色 體的生物素信號(hào)消失。來(lái)自具有重復(fù)的lq21. 1區(qū)域(右)的精神分裂癥患者的細(xì)胞，對(duì)于 兩個(gè)染色體中的一個(gè)染色體看到兩個(gè)地高辛信號(hào)。圖4顯示(A) LCR側(cè)翼連接15qll. 2上的缺失。該基因座上的幾個(gè)LCR介導(dǎo)缺失 的形成。灰色水平條顯示缺失的最小大小，垂直箭頭指向在缺失的兩側(cè)具有最長(zhǎng)同源序列 的區(qū)域，該區(qū)域含有可能的斷裂點(diǎn)。坐標(biāo)與人基因組的Build 36—致。圖5顯示側(cè)翼連接15qll. 2上的缺失的LCR。不清楚哪個(gè)LCR可能介導(dǎo)復(fù)發(fā)性缺失(recurrent deletion)的形成。灰色水平條塊顯示缺失的最小大小，垂直箭頭指向在 UCSC人基因組參照序列中的缺失的兩側(cè)上具有相同取向的唯一高度同源的序列。坐標(biāo)與人 基因組的Build 36—致。圖6顯示16pl3. ICNV相對(duì)于區(qū)域中的基因的位置和本研究中發(fā)現(xiàn)的重復(fù)和缺失 的基因組瀏覽圖示。還顯示了大于IOOObp的已知的區(qū)段重復(fù)。所述區(qū)域被分成3個(gè)稱(chēng)為 1、2和3的區(qū)域。描記線(Trace)I顯示區(qū)域2的缺失區(qū)域，描記線2顯示區(qū)域2的重復(fù)，描 記線3顯示區(qū)域1和2的缺失，描記線4顯示區(qū)域1和2的重復(fù)，描記線5顯示區(qū)域2和3 的缺失，以及描記線6顯示區(qū)域2和3的重復(fù)。圖7顯示chr 5q35. 2重復(fù)區(qū)域的基因組瀏覽圖示。所述圖采用自UCSC Browser, 基因組Build 36，并且顯示區(qū)域中基因的位置和取向以及Illumina HumanHap300芯片上 的SNP在該區(qū)域中的位置。圖8顯示本文中描述和要求的方法和裝置可在其上實(shí)現(xiàn)的示例性計(jì)算機(jī)環(huán)境。詳述定義除非另外指出，否則核酸序列以5'至3'方向從左向右書(shū)寫(xiě)。說(shuō)明書(shū)中引用的數(shù) 值范圍包括界定范圍的數(shù)字并且包括界定的范圍內(nèi)的每一個(gè)整數(shù)或任意非整數(shù)分?jǐn)?shù)。除非 另外定義，否則本文中使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的通 常理解相同的意義。在本說(shuō)明書(shū)中下列術(shù)語(yǔ)將具有所指出的意義如本文中所描述的“多態(tài)型標(biāo)志”，有時(shí)稱(chēng)為“標(biāo)志”意指基因組多態(tài)型位點(diǎn)。各多 態(tài)型標(biāo)志在多態(tài)型位點(diǎn)上具有特定等位基因的至少2個(gè)序列差異特征。因此，多態(tài)型標(biāo)志 的遺傳關(guān)聯(lián)性(genetic association)意指存在與該特定多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)特定等位 基因的關(guān)聯(lián)性。標(biāo)志可包括基因組中發(fā)現(xiàn)的任何變型的任何等位基因，包括SNP、小衛(wèi)星或 微衛(wèi)星、易位和拷貝數(shù)變化(插入、缺失、重復(fù))。多態(tài)型標(biāo)志在群體中可具有任何可測(cè)量的 頻率。為了定位疾病基因，具有高于5-10%的群體頻率的多態(tài)型標(biāo)志通常最為有用。然而， 多態(tài)型標(biāo)志還可具有更低的頻率，例如1-5%的頻率或甚至更低的頻率，特別是拷貝數(shù)變異 (CNV)。在本發(fā)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)將被用來(lái)包括具有任何群體頻率的多態(tài)型標(biāo)志?！暗任换颉币庵溉旧w上給定的基因座(位置)的核苷酸序列。因此多態(tài)型標(biāo) 志等位基因意指染色體上標(biāo)志的組成(即，序列)。個(gè)體的基因組DNA對(duì)于任何給定的多 態(tài)型標(biāo)志包含2個(gè)等位基因(例如，等位基因特異性序列)，代表各染色體上標(biāo)志的每一個(gè) 拷貝。本文中使用的核苷酸的序列碼是:A = 1、C = 2、G = 3、T = 4。對(duì)于微衛(wèi)星等位基 因，將 CEPH 樣品(Centre d' Etudes du Polymorphisme Humain、基因組數(shù)據(jù)庫(kù)、CEPH 樣 品1347-02)用作參照，將該樣品中各微衛(wèi)星的較短等位基因設(shè)置為0并且根據(jù)該參照給其 它樣品中所有其它等位基因編號(hào)。因此，例如等位基因1比CEPH樣品中的所述較短等位基 因長(zhǎng)lbp，等位基因2比CEPH樣品中的所述較短等位基因長(zhǎng)2bp，等位基因3比CEPH樣品 中的所述較短等位基因長(zhǎng)3bp等，以及等位基因-1比CEPH樣品中的所述較短等位基因短 lbp，等位基因-2比CEPH樣品中的所述較短等位基因短2bp等。本文中所述的序列共核苷酸錯(cuò)讀(Sequence conucleotideambiguity)是如 IUPAC-IUB所提出的。此類(lèi)代碼與由EMBL、GenBank和MR數(shù)據(jù)庫(kù)使用的代碼兼容。
權(quán)利要求
1.測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥病癥的易感性的方法，該方法包括獲取關(guān)于人個(gè)體的核酸序列信息鑒定至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型，所述多態(tài)型選自所 述個(gè)體基因組中的染色體15qll. 2缺失、染色體lq21. 1缺失、染色體5q35. 2重復(fù)、染色體 15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)，其中至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型的存在和不存在與 人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和由核酸序列數(shù)據(jù)測(cè)定所述個(gè)體針對(duì)所述病癥的易感性。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述lq21.1缺失是短形式lq21. 1缺失。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述lq21.1缺失是長(zhǎng)形式lq21. 1缺失。
4.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中易感性的測(cè)定包括將所述核酸序列信息與含有 拷貝數(shù)變異多態(tài)型與對(duì)所述病癥的易感性之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)相比較。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述數(shù)據(jù)庫(kù)包含針對(duì)至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型的對(duì)所述 病癥的易感性的至少一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述數(shù)據(jù)庫(kù)包含查找表，所述查找表包含針對(duì)至少一個(gè)拷 貝數(shù)變異的所述病癥的至少一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量。
7.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述獲取核酸序列信息包括從人個(gè)體獲取生物 樣品和分析樣品的核酸中至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述分析至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志包括分析代表所述至少一個(gè) 拷貝數(shù)變異的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志與至少一個(gè)拷貝數(shù)變異處于連鎖 不平衡中。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志位于拷貝數(shù)變異多態(tài)型中。
11.權(quán)利要求7至10的任一項(xiàng)的方法，其中分析所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志包括獲取關(guān) 于代表所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的劑量測(cè)量數(shù)據(jù)。
12.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述獲取核酸序列信息包括從所述個(gè)體獲取 核酸樣品和使用對(duì)于包含拷貝數(shù)變異的核酸區(qū)段具有選擇性的核酸探針鑒定至少一個(gè)拷 貝數(shù)變異。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述核酸探針包含標(biāo)記，并且其中鑒定至少一個(gè)拷貝數(shù) 變異包括使核酸探針與所述核酸區(qū)段雜交，以便當(dāng)與所述核酸區(qū)段結(jié)合時(shí)，標(biāo)記代表所述 個(gè)體中所述區(qū)段的拷貝數(shù)。
14.權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的方法，其中所述獲取核酸序列信息包括從既存記錄獲取 核酸序列信息。
15.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其還包括將易感性報(bào)告給至少一個(gè)實(shí)體，所述實(shí) 體選自個(gè)人、個(gè)人的監(jiān)護(hù)人、個(gè)人的代理人、基因服務(wù)提供商、醫(yī)生、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療保險(xiǎn)公 司ο
16.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異由與拷貝數(shù)變異處 于連鎖不平衡中的遺傳標(biāo)志標(biāo)示。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述遺傳標(biāo)志是單核苷酸多態(tài)型。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述遺傳標(biāo)志rs2^3508標(biāo)示著16pl3.1重復(fù)的存在。
19.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其還包括確定針對(duì)精神分裂癥的另外的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變體是否存在于個(gè)體的基因組中。
20.計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其具有用于測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥病癥的易感性的計(jì)算機(jī) 可執(zhí)行指令，所述計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括標(biāo)示至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的數(shù)據(jù)；例程，其存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)中并且適合于處理器執(zhí)行用以測(cè)定針對(duì)至少一個(gè)多態(tài) 型標(biāo)志的發(fā)生精神分裂癥病癥的風(fēng)險(xiǎn)；其中所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異選自染色體15qll. 2缺失、染色體lq21. 1缺失、染色體 5q35. 2重復(fù)、染色體15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)。
21.權(quán)利要求20的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述計(jì)算機(jī)可讀存介質(zhì)包含表示至少一個(gè)多 態(tài)型標(biāo)志的數(shù)據(jù)，所述多態(tài)型標(biāo)志標(biāo)示著所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異。
22.權(quán)利要求20或21的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志與所述至少一 個(gè)拷貝數(shù)變異處于連鎖不平衡中。
23.權(quán)利要求21或22的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其還包括標(biāo)示著包含兩個(gè)或更多個(gè)多態(tài)型標(biāo) 志的至少一個(gè)單倍型的數(shù)據(jù)。
24.用于測(cè)定人個(gè)體中精神分裂癥病癥的遺傳指標(biāo)的裝置，其包括處理器計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器，其具有適合于在處理器上執(zhí)行用以分析關(guān)于人個(gè)體中的至少一個(gè) 拷貝數(shù)變異的信息的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，所述拷貝數(shù)變異選自染色體15qll. 2缺失、染色 體lq21. 1缺失、染色體5q35. 2重復(fù)、染色體15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)，和產(chǎn)生基于至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的信息的輸出，其中所述輸出包括至少一個(gè)拷貝數(shù)變異 的風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量作為人個(gè)體的所述精神分裂癥病癥的遺傳指標(biāo)。
25.權(quán)利要求對(duì)的裝置，其中所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包含針對(duì)至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志 在多個(gè)經(jīng)診斷患有精神分裂癥病癥的個(gè)體中的數(shù)據(jù)，和針對(duì)至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志在多個(gè)參 照個(gè)體中的數(shù)據(jù)，其中所述數(shù)據(jù)代表至少一個(gè)拷貝數(shù)變異，并且其中風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量基于人個(gè) 體的至少一個(gè)標(biāo)志的標(biāo)志數(shù)據(jù)與多個(gè)具有精神分裂癥病癥的多個(gè)個(gè)體的標(biāo)志數(shù)據(jù)的比較。
26.權(quán)利要求25的裝置，其中所述關(guān)于所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的數(shù)據(jù)是關(guān)于至少一 個(gè)標(biāo)志的劑量數(shù)據(jù)。
27.權(quán)利要求對(duì)至沈的任一項(xiàng)的裝置，其中所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包含標(biāo)示著發(fā)生 與至少一個(gè)拷貝數(shù)變異關(guān)聯(lián)的精神分裂癥病癥的風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，以及其中人個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)度測(cè) 量基于人個(gè)體的至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的狀態(tài)和與至少一個(gè)拷貝數(shù)變異相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)度的 比較。
28.權(quán)利要求27的裝置，其中所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包含標(biāo)示著至少一個(gè)拷貝數(shù)變 異在多個(gè)經(jīng)診斷患有精神分裂癥病癥的個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)，和標(biāo)示著至少一個(gè)拷貝數(shù)變 異在多個(gè)參照個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)，以及其中發(fā)生精神分裂癥病癥的風(fēng)險(xiǎn)基于至少一個(gè)拷 貝數(shù)變異在經(jīng)診斷患有精神分裂癥病癥的個(gè)體中的頻率與參照個(gè)體中的頻率的比較。
29.權(quán)利要求M至觀的任一項(xiàng)的裝置，其中所述風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量以比值比(OR)或相對(duì)風(fēng) 險(xiǎn)度(RR)來(lái)表征。
30.用于在人個(gè)體中評(píng)估對(duì)精神分裂癥病癥的易感性的試劑盒，所述試劑盒包括用于選擇性檢測(cè)個(gè)體的基因組中至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型的試劑，所述多態(tài)型選自染色體15qll. 2缺失、染色體lq21. 1缺失、染色體5q35. 2重復(fù)、染色體15ql3. 3缺失和染 色體16pl3. 1重復(fù)，和包含所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異與對(duì)所述病癥的易感性之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)集。
31.權(quán)利要求30的試劑盒，其還包括用于檢測(cè)與至少一個(gè)拷貝數(shù)變異多態(tài)型處于連鎖 不平衡中的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的試劑。
32.權(quán)利要求31的試劑盒，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志位于所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變 異中。
33.權(quán)利要求31或32的試劑盒，其中所述試劑包括至少一個(gè)連續(xù)寡核苷酸、緩沖液和 可檢測(cè)標(biāo)記，所述寡核苷酸與包含所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的個(gè)體基因組的片段雜交。
34.權(quán)利要求30的試劑盒，其包括能夠與包含所述至少一個(gè)拷貝數(shù)變異的基因組區(qū)域 選擇性雜交的至少一個(gè)標(biāo)記的寡核苷酸探針。
35.權(quán)利要求34的試劑盒，其中所述至少一個(gè)寡核苷酸探針在長(zhǎng)度上為約18至約50 個(gè)核苷酸。
36.權(quán)利要求30至35的任一項(xiàng)的試劑盒，其中所述試劑盒包括用于檢測(cè)個(gè)體的基因組 中不超過(guò)100個(gè)等位基因的試劑。
37.測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥病癥的易感性的方法，該方法包括確定拷貝數(shù)變異多 態(tài)型是否存在于個(gè)體的基因組中，其中所述拷貝數(shù)變異選自染色體lq21. 1缺失、染色體 5q35. 2重復(fù)、染色體15qll. 2缺失、染色體15ql3. 3缺失和染色體16pl3. 1重復(fù)，并且其中 所述拷貝數(shù)變異在個(gè)體的基因組中的存在標(biāo)示著增加的對(duì)所述病癥的易感性。
38.測(cè)定人個(gè)體中對(duì)精神分裂癥的易感性的方法，該方法包括獲取關(guān)于人個(gè)體的核酸序列信息鑒定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中 所述至少一個(gè)多態(tài)型的不同等位基因與人中對(duì)精神分裂癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和由核酸序列數(shù)據(jù)測(cè)定所述個(gè)體的對(duì)精神分裂癥的易感性，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型選自rs2^3508和與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。
39.由標(biāo)志rsl545976和rs2220368側(cè)翼連接的染色體5q35.2上的人基因組拷貝數(shù)變異。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)因子的基因組拷貝數(shù)變異。本發(fā)明提供了通過(guò)評(píng)估個(gè)體基因組中這樣的拷貝數(shù)變異用于精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)處治的方法和試劑盒。
文檔編號(hào)C12Q1/68GK102137938SQ200980133355
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日
發(fā)明者A·茵加森, H·斯泰凡森 申請(qǐng)人:解碼遺傳學(xué)私營(yíng)有限責(zé)任公司