專利名稱：不寧腿綜合癥和睡眠障礙的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防不寧腿綜合癥(RLS)和相關(guān)病癥，以及不需要的肢體運(yùn)動的出現(xiàn)的新方法。在示例性的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及4-羥苯基丙酮酸雙加氧酶 (HPPD)的抑制劑的用途，并且在示例性的實(shí)施方案中，涉及2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)_1，3-環(huán)己二酮的用途，用于治療或預(yù)防RLS和/或相關(guān)病癥。在示例性實(shí)施方案中， 本發(fā)明還提供了通過將HPPD抑制劑給藥于患者來治療或預(yù)防睡眠障礙、提高睡眠質(zhì)量和睡眠充足度的方法和組合物。
背景技術(shù)：
不寧腿綜合癥(RLQ是感覺運(yùn)動障礙，其中患有RLS的個體在腿休息時(shí)(或在不活動期間)具有令人不愉快的感覺，引起經(jīng)常描述為抑制不住的移動需要，這通常減輕了不適感。此外，患有RLS的個體體驗(yàn)到腿部中的蠕動感，這通常在夜間發(fā)生并且只有通過移動腿來緩解。在1945年第一次描述了 RLS，預(yù)計(jì)發(fā)病率為5%。最近的研究表明發(fā)病率為3%至15%，盡管在特定的病人群中發(fā)病率可以高達(dá)對％。盡管RLS診斷的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn) (2003年更新)的引入改善了這種情況，但許多患者未去診斷和治療。由國際不寧腿綜合癥研究組通過的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括睡眠障礙、睡眠或覺醒中的非隨意運(yùn)動、正常的神經(jīng)學(xué)檢查、慢性臨床發(fā)病病程，以及在一些情況中，陽性家族史。在臨床上，滿足以下四個最小診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)表明是RLS: (1)想要移動四肢，通常與感覺異常/感覺遲鈍相關(guān)；(2)運(yùn)動神經(jīng)不休息，以減輕感覺；(3)休息時(shí)或不活動期間癥狀加劇，至少要通過活動來暫時(shí)緩解，和(4)傍晚或夜晚癥狀加劇。相關(guān)的障礙具有這些特征中的一些。RLS可以細(xì)分成原發(fā)性(先天性)和繼發(fā)性RLS。繼發(fā)性RLS通常與導(dǎo)致缺鐵性貧血的代謝失調(diào)或代謝病癥相關(guān)，并可以通過鐵補(bǔ)充療法來治療。原發(fā)性RLS是異源疾病，具有多種潛在誘因，但最近的研究表明多巴胺能功能的根本缺陷可能是原發(fā)性RLS的普通至最常見的形式，存在RLS病人的紋狀體中多巴胺D2受體的數(shù)量或親和性降低的證據(jù)。RLS 及其相關(guān)病癥的根本誘因沒有得到明確地了解，但已經(jīng)觀察到發(fā)病率隨著年齡提高。與不患有RLS的那些相比，在大部分患有RLS的個體中，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以及鐵、鐵蛋白、葉酸和微生素B12水平的診斷結(jié)果沒有表明血液學(xué)或化學(xué)異常。特定藥物功效的評價(jià)揭示了多巴胺能、腎上腺素能和鴉片劑系統(tǒng)在RLS的發(fā)病機(jī)理中起著作用。目前用于RLS的治療是有限的，并且只有四種FDA-批準(zhǔn)的藥物是可用的(多巴胺激動劑羅平尼咯、普拉克索、培高利特和卡比多巴/左旋多巴)。通常使用的治療選擇包括使用苯并二氮革(例如，氯硝西泮)、鎮(zhèn)靜劑、多巴胺激動劑、氯壓定、加巴噴丁和鎂。然而， 這些治療具有不利的副作用，明顯的回彈(隨著藥物消失的癥狀復(fù)發(fā))和擴(kuò)大(治療開始后的癥狀加劇)。回彈是使用血漿半衰期短的藥物(例如，左旋多巴)的特定問題，并且在超過35%的病人中出現(xiàn)。擴(kuò)大是更嚴(yán)重的副作用，并且估計(jì)在50-85%服用左旋多巴的病人和30-32%使用多巴胺激動劑的病人中出現(xiàn)。苯并二氮革、鴉片劑和抗驚厥劑沒有和多巴胺劑那樣一致地有效，并且具有不利的副作用，包括耐受性、依賴性和GI失調(diào)。普拉克索， 另一種常用的治療劑，已經(jīng)報(bào)道了引起嚴(yán)重的副作用，包括失眠、頭暈、便秘、虛弱和幻覺。
因此，需要用于患有RLS和/或其相關(guān)病癥個體的有效的可替換治療和相關(guān)的治療方案選擇。更特別地，需要沒有誘發(fā)在不寧腿綜合癥(RLQ和相關(guān)病癥的現(xiàn)代治療中觀察到的不希望的作用的治療。發(fā)明概述在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防疾病的組合物和方法，該疾病如不寧腿綜合癥(RLS)，包括如睡眠中周期性的四肢運(yùn)動(PLMS)和周期性四肢運(yùn)動失調(diào)(PLMD) 這樣的病癥，其中通過在患有該疾病的患者中部分或完全抑制4-羥苯基丙酮酸雙加氧酶 (HPPD)來治療或預(yù)防。在示例性的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了用于改善睡眠質(zhì)量和睡眠充足度的組合物和方法，和通過將治療有效量的HPPD抑制劑給藥于患者來治療睡眠障礙。本發(fā)明包括治療和預(yù)防通過HPPD的抑制而得到緩解的障礙和病癥的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的HPPD抑制劑給藥于需要該治療或預(yù)防的病人。示例性HPPD抑制劑是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_環(huán)己二酮。在本發(fā)明的特定方法中，HPPD抑制劑任選結(jié)合其他藥物活性化合物來給藥。本發(fā)明進(jìn)一步包括可以用于例如在此所公開的方法中的藥物組合物和劑型。本發(fā)明的示例性藥物組合物包含治療或預(yù)防有效量的HPPD抑制劑和任選的其他藥物活性化合物。在參考以下的詳述時(shí)，本發(fā)明的這些和其他方面將變得清楚。此外，在此列出了更詳細(xì)地描述特定程序或組合物的各種參考文獻(xiàn)，并因此將其全部引入作為參考。附圖簡述

圖1是睡眠參數(shù)的圖示，顯示了給藥HPPD抑制劑時(shí)這些參數(shù)的改善。圖2是顯示了給藥HPPD抑制劑時(shí)睡眠質(zhì)量和睡眠充足度改善的圖示。圖3是在ang QD vs. 2mg Q2D定量給藥后血漿酪氨酸在穩(wěn)定狀態(tài)下示例性HPPD 抑制劑的平均血漿水平的圖解比較。發(fā)明詳述I.定義除非另外指出，本申請中(包括說明書和權(quán)利要求)所用的以下術(shù)語，具有以下給出的定義。必須注意到，如說明書和所附權(quán)利要求中所用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“這個”包括復(fù)數(shù)指代物，除非文中另外明確指出。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語的定義可以在參考書中找到， 包括 Carey 和 Sundberg(l"2) "Advanced Organic Chemistry 3rdED"(高級有機(jī)化學(xué)，第 3版)，Vols. A和B，Plenum Press,紐約。除非另外指出，本發(fā)明的實(shí)施將使用在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的質(zhì)譜學(xué)、蛋白化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥物學(xué)的常規(guī)方法。術(shù)語“激動劑”意思是如下的一種分子，如增強(qiáng)另一種分子的活性或結(jié)合4-羥苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)的化合物(例如，藥物、酶激活劑或激素)。術(shù)語“拮抗劑”意思是如下的一種分子，如減少或防止另一種分子的作用或結(jié)合 HPPD的化合物(例如，藥物、酶抑制劑或激素)。術(shù)語“抑制劑”，如“酶抑制劑”中的，指的是結(jié)合滅活、降低或其他改變酶活性的酶上位點(diǎn)的化合物。本發(fā)明中所用的示例性酶抑制劑是還沒有激動(agonize)HPPD的HPPD 抑制劑。本發(fā)明中所用的另一種示例性酶抑制劑是沒有拮抗HPPD的HPPD抑制劑。本發(fā)明中所用的示例性酶抑制劑是高度特異性的和有效的HPPD抑制劑。
術(shù)語“有效量”或“藥物學(xué)有效量”指的是無毒性但足夠量的藥劑，以提供所需的生物結(jié)果，并且，對于可能在患者(例如，人)中產(chǎn)生不可接受的副作用(例如，毒性)的劑量/含量，其具有臨床上可接受的安全裕度。該結(jié)果可以是疾病的征兆、癥狀或誘因的減輕和/或緩解，或任何其他所需的生物系統(tǒng)的改變。例如，對于治療使用的“有效量”為提供 RLS臨床上明顯減輕而需要的包含在此公開的HPPD抑制劑的組合物的含量，RLS包括如下障礙，睡眠中周期性的四肢運(yùn)動(PLMS)和周期性四肢運(yùn)動失調(diào)(PLMD)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定任何個體病例中的合適“有效”量。如在此所用的，術(shù)語“治療(treat) ”或“治療(treatment) ”可以互換使用并且打算表示RLS發(fā)展的延緩和/或?qū)l(fā)展或預(yù)期會發(fā)展的這些癥狀的嚴(yán)重程度的減輕。還包括睡眠障礙或異常的治療或預(yù)防，睡眠質(zhì)量或睡眠充足度的改善。術(shù)語進(jìn)一步包括緩解現(xiàn)有的RLS癥狀，預(yù)防其他癥狀，減輕或預(yù)防睡眠障礙(例如，睡眠失調(diào))的癥狀，緩解或預(yù)防 RLS和睡眠障礙癥狀的基礎(chǔ)性代謝誘因。還包括通過將治療有效量的HPPD抑制劑給藥于需要的患者來改善睡眠質(zhì)量和/或睡眠充足度的方法。如在此所用的短語“睡眠障礙”、“睡眠異常”、“睡眠質(zhì)量”和“睡眠充足度”具有本領(lǐng)域通常認(rèn)為的意思?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的工具，例如，MOS睡眠等級，來測量和定量這些參數(shù)。“睡眠障礙”或“睡眠異?！钡膶?shí)例包括原發(fā)性失眠；繼發(fā)性失眠；環(huán)境性失眠；短暫性失眠；短期失眠；長期失眠；急性失眠；延長的睡眠開始的潛伏期；入眠困難；易醒；睡眠維持問題，包括但不限于，頻繁醒來，最初入睡后醒來花費(fèi)的時(shí)間延長(睡眠開始后的醒來時(shí)間，或WAS0)，睡眠斷斷續(xù)續(xù)，短暫性微覺醒和不能重新入睡；睡眠期間增加的醒著的時(shí)間； 太早醒來；和減少的總睡眠時(shí)間?！八幬飳W(xué)上可接受的”或“藥理學(xué)上可接受的”意思是在生物上或其他方面不是不需要的材料，即，材料可以給藥于個體，而沒有引起任何不需要的生物作用或以有害的方式與其中含有其的組合物的任何成分相互作用。“生理pH”或“生理學(xué)上可接受范圍的pH”意思是大約7. 2至8. 0包括性范圍中的 PH，更常見在大約7. 2至7. 6包括性的范圍中。如在此所用的，術(shù)語“患者”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實(shí)例包括，但不限于，哺乳動物綱的任何成員人、非人靈長類動物，如黑猩猩和其他猿和猴物種；農(nóng)場動物，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，如兔子、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動物，包括嚙齒動物，如大鼠、 小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實(shí)例包括，但不限于，鳥類、魚等。術(shù)語沒有表示特定的年齡或性別。將本發(fā)明的組合物和方法用于治療或預(yù)防RLS或睡眠障礙，或用于改善睡眠質(zhì)量或睡眠充足度時(shí)，示例性患者不是在其他方面需要用HPPD抑制劑的治療。用本發(fā)明的組合物和/或方法治療的示例性患者不是其他方面需要用2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1， 3-環(huán)己二酮治療的患者。用本發(fā)明的組合物/方法治療的示例性患者是沒有酪氨酸血癥 (例如，遺傳性酪氨酸血癥)的患者。用組合物/方法治療的更多示例性患者是沒有另外患有例如通過給藥HPPD抑制劑治療的神經(jīng)退化病(例如，帕金森病)的患者。術(shù)語化合物的“藥物學(xué)上可接受的鹽”意思是藥物學(xué)上可接受的并且具有所需的母體化合物的藥物活性的化合物。這樣的鹽例如包括(1)酸加成鹽，用無機(jī)酸形成，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有機(jī)酸形成，如醋酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2. 2. 2] 辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’ -亞甲基二 -(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、 三甲基醋酸、仲丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子由金屬離子替代時(shí)形成的鹽，金屬離子例如為堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子；或與有機(jī)堿配位形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。應(yīng)當(dāng)理解提及藥物學(xué)上可接受的鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，特別是溶劑化物或多形體。溶劑化物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量含量的溶劑，并且常常在結(jié)晶過程中形成。溶劑是水時(shí)形成水合物，或溶劑是醇時(shí)形成醇化物。多形體包括化合物的相同元素組成的不同晶體密集排列。多形體通常具有不同的χ-射線衍射圖、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體性狀、光學(xué)和電學(xué)特性、穩(wěn)定性和溶解度。各種因素， 如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和儲存溫度，可能引起單晶體形式占多。術(shù)語“任選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或不發(fā)生，并且描述包括其中事件或情況發(fā)生的實(shí)例和其中事件或情況沒有發(fā)生的實(shí)例。例如，短語“任選其他的藥物學(xué)活性化合物”意思是病人可能給予了或未給予HPPD抑制劑以外的藥物。如在此所用的“其他藥物學(xué)活性化合物”意思是適于給藥于哺乳動物(優(yōu)選人) 的任何化學(xué)材料或化合物，其誘導(dǎo)所需的局部或全身作用，這些物質(zhì)如，例如，麻醉劑，多巴胺激動劑，苯并二氮革(例如，clonaz印an)、氯壓定、加巴噴丁、鎂、鐵和維生素，如維生素 B12。通常，這包括食欲降低藥；抗感染藥，如抗生素和抗病毒劑，包括許多青霉素和頭孢菌素；止痛劑和鎮(zhèn)痛藥組合；抗心律失常藥；治風(fēng)濕藥；抗哮喘劑；抗膽堿能藥；抗驚厥藥； 抗糖尿病藥；抗腹瀉藥；驅(qū)蟲藥；抗組胺藥；抗炎藥；抗偏頭痛藥制劑；止惡心藥；抗腫瘤藥；抗帕金森病藥物；止癢藥；抗精神病藥；退熱藥；反義基因劑；抗痙攣藥；心血管制劑， 包括鈣通道阻斷劑和β -阻斷劑，如心得樂；抗高血壓藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑，包括減充血劑；利尿劑；胃腸道藥，包括H2-受體拮抗劑；類交感神經(jīng)藥；激素，如雌二醇和其他類固醇，包括皮質(zhì)類固醇；催眠藥；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經(jīng)阻斷藥；精神興奮藥；鎮(zhèn)靜劑；安定劑；溶血栓劑；神經(jīng)保護(hù)劑；自由基清除劑和血管舒張藥。如在此所用的，術(shù)語“不寧腿綜合癥”包括通常在睡眠或休息過程中，或就在睡眠或休息前，或不活動期間發(fā)生的失調(diào)，并且其特征在于腿的不舒服感。腿的不舒服感的實(shí)例包括，但不限于，牽引、拖曳、蠕動、爬蟲感、鉆孔感、發(fā)麻、大頭針和針刺感、刺痛和有時(shí)候的疼痛感，通常伴隨無法抵抗的移動腿的迫切需求。如在此所用的，術(shù)語“不寧腿綜合癥”還包括Ekbom綜合癥、Wittmaack-Ecbom綜合癥、遺傳性紅斑性肢痛癥、Anxieties Tibialis、 睡眠中的周期性四肢移動(PLMS)和周期性四肢移動障礙(PLMD)?！皩?shí)質(zhì)上穩(wěn)定的血漿酪氨酸水平”指的是可測量和可檢測的升高的血漿酪氨酸水平，并且在測量期間，其升高或降低沒有超過約40%，沒有超過約30%，沒有超過約20%， 沒有超過約10%或沒有超過約5%。從飲食變化可以預(yù)期高達(dá)基線濃度100%的血漿酪氨酸濃度的波動，但這些對血漿酪氨酸的穩(wěn)定升高水平?jīng)]有顯著影響。本發(fā)明中所用的化合物可以用于抑制或降低HPPD活性。在這些內(nèi)容中，HPPD的抑制或降低指的是相對于其中沒有用測試化合物處理酶或細(xì)胞或動物的對照實(shí)驗(yàn)，較低水平的測量活性。在特定的實(shí)施方案中，測量活性的抑制或降低為至少10%的降低或抑制。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到對于特定的應(yīng)用，優(yōu)選至少20^^50^^75%,90%或100%的測量活性的降低或抑制。II.綜述本發(fā)明公開了用于治療或預(yù)防不寧腿綜合癥(RLS)的組合物和方法。本發(fā)明的組合物包含可以抑制4-羥苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD)的化合物。本發(fā)明的方法包括將治療有效量的HPPD抑制劑給藥于需要這樣的治療或預(yù)防的病人，以治療或預(yù)防RLS或其癥狀或誘因。在本發(fā)明的一個方面中，提供了治療或預(yù)防不寧腿綜合癥的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮，或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物或前藥給藥于需要這樣的治療或預(yù)防的患者。在本發(fā)明的另一個方面中，該方法包括將治療或預(yù)防有效量的HPPD抑制劑(例如，2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮)結(jié)合至少一種落入抗焦慮藥、安眠藥或鎮(zhèn)靜劑分類中的化合物給藥于需要這樣的治療或預(yù)防的患者。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括給藥包括HPPD 抑制劑(例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_環(huán)己二酮)結(jié)合苯并二氮革(例如， 氯硝西泮、卡馬西平)、培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡馬西平、加巴噴丁、鎂、鐵、 維生素或藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、前藥、光學(xué)和藥物學(xué)活性立體異構(gòu)體的組合物。本發(fā)明還提供了這些組合物。本發(fā)明提供了治療或預(yù)防夜間-睡眠之中或之前-和白天(例如，在白天的休息期間或不活動期間)的RLS的方法。這包括將治療有效量的HPPD抑制劑給藥于患有RLS 的患者。本發(fā)明還提供了用于改善、治療或預(yù)防睡眠障礙和睡眠異常和/或改善睡眠質(zhì)量或睡眠充足度的組合物和方法。本發(fā)明的方法包括將治療有效量的HPPD抑制劑(例如， 2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_環(huán)己二酮)給藥于需要這樣的治療、預(yù)防或提高的患者。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法沒有誘導(dǎo)或需要鎮(zhèn)靜。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了產(chǎn)生改善的睡眠開始和持續(xù)的方法。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法沒有誘導(dǎo)在此列出其他那些的任何CNS作用。本發(fā)明的示例性方法包括將治療或預(yù)防有效量的HPPD抑制劑(例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮)結(jié)合至少一種落入抗焦慮藥、安眠藥或鎮(zhèn)靜劑分類中的化合物給藥于需要這樣的睡眠障礙或睡眠異常治療或預(yù)防或睡眠質(zhì)量或睡眠充足度改善的患者。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括給藥包括HPPD抑制劑(例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_環(huán)己二酮)結(jié)合苯并二氮革(例如，氯硝西泮、卡馬西平)、 培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡馬西平、加巴噴丁、鎂、鐵、維生素或藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、前藥、光學(xué)和藥物學(xué)活性立體異構(gòu)體的組合物。III.化合物在本發(fā)明的一個方面中，提供了其用途為抑制4-羥苯基丙酮酸雙加氧酶(HPPD) 的組合物和方法，用于治療RLS。HPPD抑制劑可以是已知抑制HPPD的任何化合物。根據(jù)本發(fā)明，提供了 2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮(化合物1)或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物或前藥在制造用于治療或預(yù)防RLS、睡
眠障礙或睡眠異?；蚋纳扑哔|(zhì)量或睡眠充足度的藥物中的用途
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防不寧腿綜合癥的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的HPPD抑制劑或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物或前藥給藥于需要這種治療或預(yù)防的病人。
2.權(quán)利要求1的方法，其中HPPD抑制劑是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)_1，3-環(huán)己二酮。
3.權(quán)利要求2的方法，其中進(jìn)一步包括給藥培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡馬西平或加巴噴丁，或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、前藥、光學(xué)和藥物學(xué)活性立體異構(gòu)體或藥物學(xué)活性代謝物。
4.一種藥物組合物，其包含2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮，或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物或前藥。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮是光學(xué)純的。
6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_環(huán)己二酮的含量為約0. Img至約60mg。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-l，3-環(huán)己二酮的含量為約2mg至約30mg。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-l，3-環(huán)己二酮的含量為約5mg至約15mg。
9.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中藥物組合物適于口服、粘膜、直腸、非腸道、經(jīng)皮或皮下給藥。
10.一種用于治療或預(yù)防不寧腿綜合癥的藥物組合物，該組合物包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_環(huán)己二酮或其藥物學(xué)上可接受的鹽和藥物賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_環(huán)己二酮或其藥物學(xué)上可接受的鹽以約0. Olmg至約50. Omg的濃度存在。
12.—種治療或預(yù)防睡眠障礙的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的HPPD抑制劑或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物或前藥給藥于需要這種治療或預(yù)防的病人。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述HPPD抑制劑是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
14.一種改善睡眠質(zhì)量或睡眠充足度的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的HPPD抑制劑或其藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、包合物或前藥給藥于需要這種治療或預(yù)防的病人。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述HPPD抑制劑是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-環(huán)己二酮或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
公開了預(yù)防和/或治療不寧腿綜合癥(RLS)及其相關(guān)障礙的至少一種癥狀的方法，所述障礙如睡眠中周期性四肢運(yùn)動(PLMS)和周期性四肢運(yùn)動障礙(PLMD)這樣的障礙。這些方法包括鑒定患有不寧腿綜合癥(RLS)及其相關(guān)障礙的宿主；并將藥物學(xué)上有效量的4-羥苯基丙酮酸雙加氧酶給藥于宿主。還提供了用于治療/預(yù)防睡眠障礙的方法和組合物，以及用于改善睡眠質(zhì)量和睡眠充足度的方法和組合物。
文檔編號C12N9/00GK102395595SQ200980153627
公開日2012年3月28日 申請日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日
發(fā)明者L·皮克福德, M·莫蘭, U·麥雅 申請人:生物鏈接治療股份公司, 生物鏈接治療股份有限公司