專利名稱：芒果苷糖酯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芒果苷化合物以及其制備方法。
背景技術(shù)：
芒果苷(Mangiferin)是一種葡萄糖C-糖苷，天然多酚類化合物，又名芒果素、知 母寧，分子式=C19H18O11,分子量422。芒果苷存在于漆樹科植物芒果(Mangifera indica L·)、百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)、鳶尾科植物射干(Belamcanda chinensis(L. )DC.)等植物中。其結(jié)構(gòu)如下 研究表明，芒果苷具有多方面的藥理作用，包括抗氧化作用[Sato Τ, Kawamoto A, TamuraA, et al. Mechanism of antioxidant action of Pueraria glycoside (PG)-1(an isoflavonoid)andMangiferin (a xanthonoid). Chem Pharm Bull. 1992，40 (3) :72L]、 抗 II 型糖尿病[Miura T，IchikiH，Iwamoto N，et al. Antidiabetic activity of the rhizoma of Anemarrhena asphodeloides and activecomponents， mangiferin and its glucoside. Biol Pharm Bull，2001，24(9) :100·]、抗過敏[RiveraDG，Balmaseda IH， Leon AA, et al.Anti-allergic properties of Mangifera indica L.extract (Vimang) and contribution of its glucosylxanthone mangiferin. J Pharm Pharmacol. 2006， 58(3) :385.]、抗病毒作用[鄧家剛，楊柯，鄭作文，等.芒果苷在鴨體內(nèi)抑制鴨乙型肝炎病 毒感染的實(shí)驗(yàn)研究.廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，10(1) :1.]、抗炎作用[鄧家剛，郝二偉，鄭 作文，等.芒果苷對兩種不同炎癥模型前列腺素E_2含量的影響.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008， (10).]、免疫調(diào)節(jié)作用[鄧家剛，楊柯，閻莉，等.芒果苷對免疫抑制小鼠T淋巴細(xì)胞增殖的 影響.中藥藥理與臨床，2007，23 (5) :64.]、抗腫瘤作用[農(nóng)少云，農(nóng)朝贊，潘莉莉，等.芒 果苷對連環(huán)蛋白P120磷酸化及肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005， 22(4) :495.]。目前在全球范圍內(nèi)，有十多個國家對芒果苷進(jìn)行多個方面進(jìn)行研究，包括理 化性質(zhì)、藥理藥效、結(jié)構(gòu)修飾、測定方法、代謝產(chǎn)物、藥物動力學(xué)等方面。芒果苷溶解度欠佳(在水中溶解度約為0. 16mg/ml)，略溶于甲醇、乙醇、水、可溶 于熱稀甲醇、熱稀乙醇，不溶于非極性溶劑，這一點(diǎn)很大程度上影響芒果苷制劑的制備。此 外，芒果苷油水分配系數(shù)(P)很低，在酸環(huán)境下P值為1 3，中性及堿性環(huán)境下P < 1。芒 果苷在動物體內(nèi)吸收欠佳，生物利用度低。因此，本發(fā)明的目的是通過結(jié)構(gòu)修飾的辦法，增
3加芒果苷脂溶性，提高其膜通透性，達(dá)到提高生物利用度的目的。以天然產(chǎn)物中的活性成分為母體，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到的半合成化合物，可能在物 理、化學(xué)性質(zhì)和藥理作用方面有所突破，從而發(fā)現(xiàn)具有臨床應(yīng)用前景的新分子實(shí)體，這是目 前新藥開發(fā)的一種重要手段。本發(fā)明就是在進(jìn)行芒果苷的酯化修飾過程中，得到以芒果苷 為母體的一系列化糖酯類合物。
經(jīng)檢索，在現(xiàn)有與芒果苷結(jié)構(gòu)修飾方面的期刊中，沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)在芒果苷糖基6' 位羥基的單酯化報(bào)道。在現(xiàn)已公開的專利文獻(xiàn)中，沒有檢索到與芒果苷糖酯合成方面的專 利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之一是提供芒果苷的糖酯衍生物。這些衍生物的結(jié)構(gòu)式 如下 本發(fā)明要解決的第二個問題是提供制備這些芒果苷糖酯衍生物的方法，這些方法 是以芒果苷為母體，利用酶催化反應(yīng)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物。本發(fā)明所述化合物，其合成過程包括取芒果苷溶解于或混懸于溶劑中，加入對應(yīng)?；w，然后加入生物催化劑脂肪 酶或蛋白酶，在恒溫振蕩下反應(yīng)，TLC檢查，有新點(diǎn)生成(新點(diǎn)Rf值大于原料藥點(diǎn))，濾除不 溶物，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過硅膠柱層析或大孔樹脂柱層析或制備液相分離 得到相應(yīng)化合物I、II、III、IV。反應(yīng)過程可用以下反應(yīng)式來描述
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例子用于舉例說明本發(fā)明，并不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的任何限制。實(shí)施例1 芒果苷丙酸酯的合成(1)取芒果苷原料2g，置500mL反應(yīng)瓶中，加入400mL 二氧六環(huán)，加入IOOmL丙酸乙 酯，加入3g固定化脂肪酶諾維信435，置恒溫水浴振蕩搖床中，60°C反應(yīng)24h，反應(yīng)液過濾， 濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過硅膠柱層析，用氯仿-甲醇梯度洗脫，TLC監(jiān)測洗脫液 中化合物I的純度，合并洗脫液，旋干，得到純度在90%以上的化合物I。(2)取芒果苷原料2g，置500mL反應(yīng)瓶中，加入300mL丙酮，加入50mL丙酸，加入 3g固定化脂肪酶諾維信435，加入活化的4A分子篩20g，置恒溫水浴振蕩搖床中，60°C反 應(yīng)24h，反應(yīng)液過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過硅膠柱層析，用氯仿-甲醇梯度洗 脫，TLC監(jiān)測洗脫液中化合物I的純度，合并洗脫液，旋干，得到純度在90%以上的化合物I。(3)取芒果苷原料2g，置500mL反應(yīng)瓶中，加入400mL叔丁醇，加入IOOmL丙酸乙 酯，加入5g固定化脂肪酶Lipozyme RM IM，加入活化的4A分子篩20g，置恒溫水浴振蕩搖 床中，60°C反應(yīng)24h，反應(yīng)液過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過大孔樹脂柱層析，用 乙醇梯度洗脫，TLC監(jiān)測洗脫液中化合物I的純度，合并洗脫液，旋干，得到純度在90%以上 的化合物I。(4)取芒果苷原料2g，置500mL反應(yīng)瓶中，加入200mL 二甲基亞砜，加入50mL丙酸 乙烯酯，加入5g固定化脂肪酶Lipozyme TL IM，置恒溫水浴振蕩搖床中，60°C反應(yīng)24h，反 應(yīng)液過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘余液加水500mL，濾過，濾渣加甲醇溶解，經(jīng)制備液 相分離得到純度在90%以上的化合物I。實(shí)施例2 芒果苷丁酸酯的合成取芒果苷原料2g，置500mL反應(yīng)瓶中，加入400mL 二氧六環(huán)，加入50mL 丁酸乙酯， 加入3g固定化脂肪酶諾維信435，加入活化的4A分子篩20g，置恒溫水浴振蕩搖床中，60°C反應(yīng)120h。濾除不溶物及固定化酶，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過硅膠柱層析，用 氯仿-甲醇梯度洗脫，TLC監(jiān)測洗脫液中化合物II的純度，合并洗脫液，旋干，得到純度在 90%以上的化合物II。實(shí)施例3 芒果苷異丁酸酯的合成取芒果苷原料2g，置500mL反應(yīng)瓶中，加入400mL 二氧六環(huán)，加入IOOmL異丁酸，加 入3g固定化脂肪酶諾維信435，加入活化的4A分子篩20g，置恒溫水浴振蕩搖床中，60°C反 應(yīng)120h。濾除不溶物及固定化酶，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過制備液相分離得到純 度在90%以上的化合物III。實(shí)施例4 芒果苷阿魏酸酯的合成 取芒果苷原料2g，置500mL反應(yīng)瓶中，加入400mL 二氧六環(huán)，加入IOg阿魏酸，加入 3g固定化脂肪酶諾維信435，加入活化的4A分子篩20g，置恒溫水浴振蕩搖床中，60°C反應(yīng) 120h。濾除不溶物及固定化酶，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過制備液相分離得到純度 在90%以上的化合物IV。
權(quán)利要求
一種芒果苷糖酯衍生物，其特征在于，芒果苷的葡萄糖基6′位羥基被?；纬刹煌酋パ苌?。FSA00000179562200011.tif
2.根據(jù)專利要求所述的一種芒果苷糖酯衍生物，其特征在于其制備方法是以芒果苷為 原料，以脂肪酸、芳香酸或相應(yīng)的酯為?；w，經(jīng)過脂肪酶或蛋白酶催化，合成得到芒果 苷糖酯衍生物，具體步驟如下取芒果苷溶解于或混懸于溶劑中，加入對應(yīng)?；w，然后加入生物催化劑脂肪酶或 蛋白酶，在恒溫振蕩下反應(yīng)，TLC檢查，有新點(diǎn)生成(新點(diǎn)Rf值大于原料藥點(diǎn))，濾除不溶 物，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘?jiān)?jīng)過硅膠柱層析或大孔樹脂柱層析或制備液相，分離得 到相應(yīng)化合物I、II、III、IV。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，芒果苷可以溶解或混懸在以下溶劑 中的一種或幾種的混合物中進(jìn)行水、醇類、乙腈、二氧六環(huán)、甘油、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、二甲基亞砜、丙酮、吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所用?；w可以是酯類及羧酸 類，丙酸、丙酸酯類，丁酸、丁酸酯類，異丁酸、異丁酸酯類，阿魏酸、阿魏酸酯類。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，脂肪酶或蛋白酶用量(按酶的質(zhì)量除 以反應(yīng)液總體積計(jì)算，g/mL)為0. Olg/IOOmL 99. 9g/100mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度范圍為10°C 90°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)體系中可以加入脫水劑分子 篩、硅膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，脂肪酶或蛋白酶具有以下特征液體 酶或固定化酶，諾維信脂肪酶 Novozym 435, Lipozyme RM IM, Lipozyme TL IM。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)體系中脫水劑用量(按脫水劑質(zhì) 量除以反應(yīng)液總體積計(jì)算，g/mL)為反應(yīng)體系的0. lg/100mL 99g/100mL。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類以天然產(chǎn)物芒果苷為母體化合物，采用酶促反應(yīng)原理對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備得到芒果苷糖基衍生物，該化合物I、II、III、IV的結(jié)構(gòu)式如下圖所示；本發(fā)明還公開了該類化合物的制備方法。
文檔編號C12P17/16GK101885723SQ20101022175
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者梁健欽, 鄧家剛 申請人:廣西中醫(yī)學(xué)院