專利名稱：脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氮雜環(huán)衍生物的合成方法，尤其涉及一種脂肪酶催化合成具有雙吲哚 基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法。
背景技術：
串聯(lián)反應在有機合成中是一類非常重要的反應。串聯(lián)反應由于可以節(jié)省用于分離 中間產物上的時間和精力，其效率要比逐步合成反應效率高，同時串聯(lián)反應能夠降低廢物 的產生，避免不穩(wěn)定中間體的積累。現(xiàn)在已經有很多課題組報道了利用串聯(lián)反應來合成比 較復雜的化合物的方法，這些方法中一般利用均相和雜相催化劑等。目前多酶催化串聯(lián)反 應已經表現(xiàn)出非常優(yōu)越的條件，比如催化合成碳水化合物(《J. Am. Chem. Soc)) 2000,122， 5678)，催化合成氨基酸衍生物(《Adv. Synth. Catal》2008，350，1729)等。但是由于多種酶 與底物、溶劑、PH值和溫度等條件的不相容性，往往會阻礙多酶在一鍋法催化串聯(lián)反應中的 應用。在有機反應中，酶是一類重要的催化劑。隨著科學的發(fā)展，科學家發(fā)現(xiàn)酶不但可以 催化天然反應，而且在條件合適的情況下還可以催化非天然反應，這種催化非天然反應的 能力，就是酶的多功能性，例如水解酶可以催化aldol反應(《J. Am. Chem. Soc))2003,125， 874)以及Mannich反應(《GreenChem》2009，6，777)；酰化酶可以催化Michael加成反應 (《Chem. Commun》2004，1724)、Markovnikov 加成反應(《Chem. Commun》2005，2348)等。酶 催化的多功能性拓展了酶在有機合成中的應用。單酶一鍋法催化串聯(lián)反應可以很好的解決 多酶一鍋法催化串聯(lián)反應的缺陷。比如Klaas等報道了諾維信脂肪酶435 —鍋法催化脫保 護、?；铜h(huán)氧化反應(《J. Mol. Catal. B :Enzym)) 1999，7，283)，我們課題組也報道了蛋 白酶一鍋法兩步合成氮取代的咪唑衍生物的方法(《Chem. Commun》2004，2006)和D-氨基 酸?；复呋铣蓡翁穷惖难苌锏姆椒?《Adv. Synth. Catal)) 2009，351，1833)。吲哚及其衍生物廣泛存在于陸生生物和海洋生物的活性代謝物中。Claudio C.Silveira研究組報道了七水三氯化鈰在甘油中催化合成二吲哚基烷烴類化合物的方法 (《Tetrahedron Letters》2009，⑶⑶-⑶63)。Teck-Peng Loh研究組利用碘在無溶劑中 合成二吲哚基烷烴類化合物(《Tetrahedr on》2004，2051-2055)。Asit K. Chakraborti 研究組報道了離子液體催化吲哚和醛反應制備二吲哚基烷烴類的化合物的方法(《Green Chemistry)) 2008，10，1111-1118)。但是上述方法對環(huán)境有危害，尤其是一些方法用到酸或 路易斯酸的催化劑，處理步驟復雜。目前仍然需要開發(fā)新的對環(huán)境友好的催化劑來催化合 成二吲哚基烷烴化合物，如能夠開發(fā)一種利用酶的多功能性來催化化合成二吲哚基烷烴化 合物的方法，應該會具有比較廣闊的應用前景。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種操作簡便、反應條件溫和、產率較高的脂肪酶催化合成具有雙 吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法。
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一種脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法，包括將吲哚或者吲哚衍生物與醛和溶劑構成反應體系，加入脂肪酶后在10°C 70°C 反應4小時 72小時，制得具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物；其中，每升反應體系中脂肪 酶的用量為15000units 1500000units，Iunits = 1個酶活性單位；溶劑為一種溶劑或多 種溶劑的混合溶劑。
權利要求
一種脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法，包括將吲哚或者吲哚衍生物與醛和溶劑構成反應體系，加入脂肪酶后在10℃～70℃反應4小時～72小時，制得具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物；其中，每升反應體系中脂肪酶的用量為15000units～1500000units；溶劑為一種溶劑或多種溶劑的混合溶劑。
2.根據權利要求1所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于所述的吲哚或者吲哚衍生物為結構式II所示結構的化合物式II中，R1為H或甲基；R2為H、甲基或溴；R3為H、甲基、硝基、溴或甲氧基。
3.根據權利要求1所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于所述的醛為結構式III所示結構的化合物式III中，R4為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、羥基、芐基、對甲氧基苯基、對硝 基苯基、間硝基苯基、鄰硝基苯基、對氯苯基、對羥基苯基、吡啶基、N，N-二甲氨基苯基、 5-溴-2-羥基苯基或4-甲氧基-3-羥基苯基。
4.根據權利要求1所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于所述的溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙腈、正辛烷、乙 醇、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、正己烷、環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、水、吡啶、丙酮中的一種或 兩種。
5.根據權利要求1所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶或者人胰脂肪酶。
6.根據權利要求1所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于所述的反應溫度為25°C 60°C，反應時間為12小時 72小時。
7.根據權利要求6所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于所述的反應溫度為35°C 60°C，反應時間為12小時 72小時。
8.根據權利要求1所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于每升反應體系中吲哚或者吲哚衍生物的用量為Imol 35mol。
9.根據權利要求1所述的脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法， 其特征在于所述的醛與吲哚或者吲哚衍生物的摩爾比為0. 25 5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種脂肪酶催化合成具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物的方法，包括將吲哚或者吲哚衍生物與醛和溶劑構成反應體系，加入脂肪酶后在10℃～70℃反應4小時～72小時，制得具有雙吲哚基結構的氮雜環(huán)衍生物；其中，每升反應體系中脂肪酶的用量為15000units～1500000units；溶劑為一種溶劑或多種溶劑的混合溶劑。該方法利用脂肪酶作為催化劑，可以合成氮雜環(huán)衍生物，與現(xiàn)有的化學合成的方法相比，具有操作簡便，反應條件溫和，對環(huán)境友好等優(yōu)點。
文檔編號C12P17/16GK101979631SQ201010511109
公開日2011年2月23日 申請日期2010年10月19日 優(yōu)先權日2010年10月19日
發(fā)明者劉博凱, 吳起, 林賢福, 陳香 申請人:浙江大學