專利名稱：一種肽類抗生素的高產(chǎn)菌株及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素制備領(lǐng)域，尤其涉及一種肽類抗生素的高產(chǎn)菌株及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
在過(guò)去的幾十年時(shí)間里，嚴(yán)重危害人類健康的真菌感染，無(wú)論是其發(fā)生頻率還是感染種類都在不斷增加，特別是在免疫抑制患者中。而在這段時(shí)間里，臨床上應(yīng)用比較多的兩性霉素和咪唑類以及三唑類抗真菌藥物也因其神經(jīng)毒性大和耐藥性等原因在臨床實(shí)施上有一定的局限性。新型抗真菌藥物——棘白霉素類抗生素是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的一組天然產(chǎn)物，具有類似的環(huán)狀多肽核心和不同的脂肪酸側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)特征，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制真菌細(xì)胞壁的β-D-葡聚糖的合成。棘白霉素類藥物優(yōu)點(diǎn)為毒性低、殺菌活性強(qiáng)并且具有優(yōu)良的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
棘白菌素家族包括WF11899A、棘白菌素類、西洛芬凈、紐莫康定類、棘孢曲菌素類、 以及牡侖康定等成員。其中米卡芬凈(Micafungin)、棘白菌素(echinocandins)及紐莫康定(pneumocandin)類藥物是研究的最為深入并且已經(jīng)得到臨床應(yīng)用的抗真菌藥物。
米卡芬凈(Micafimgin)是一種水溶性脂肽類棘白菌素類抗真菌藥，由鞘莖點(diǎn)霉 Colephoma empetri發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)修飾衍生而得，由藤澤公司開(kāi)發(fā)作為一種廣譜的抗真菌藥物。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)深部真菌感染(念珠菌或曲霉菌)患者進(jìn)行的開(kāi)放性研究中，本品各劑量組平均治療約22天后成功率達(dá)92%。一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的單中心研究，使用本品50 150mg與或不與其他抗真菌藥物聯(lián)用，針對(duì)14例伴有念珠菌血癥的腫瘤患者，結(jié)果12例中的11例(92% )有效。沒(méi)有溶血毒性以及較少的藥物相互作用也使得這類藥物比傳統(tǒng)的抗真菌藥物具有更大的優(yōu)勢(shì)。
權(quán)利要求
1.一種Cokphoma empetri的誘變菌株，以CGMCC 41 的保藏編號(hào)保藏于中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心。
2.一種如權(quán)利要求1所述的誘變菌株的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(a)將保藏號(hào)為FERMBP-2635的Cokphoma empetri的種子液和亞硝基胍混合，得到混合液a ；(b)將混合液a和破壁酶混合，得到原生質(zhì)體；(c)原生質(zhì)體再生，得到單菌落；和(d)培養(yǎng)單菌落，得到如權(quán)利要求1所述的誘變菌株。
3.—種如權(quán)利要求1所述的誘變菌株的用途，其特征在于，用于制備如結(jié)構(gòu)式I所示的化合物；
4.一種制備如式I所示的化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟15-35°C 下，在發(fā)酵培養(yǎng)基培養(yǎng)如權(quán)利要求1所述的誘變菌株得到如式I所示的化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，以發(fā)酵培養(yǎng)基總體積計(jì)，所述發(fā)酵培養(yǎng)基中含有以下組分玉米漿5-20g/l，棉籽粉5-30g/l，酵母提取物6-15g/l，淀粉10_80g/L， 葡萄糖5-20g/L，無(wú)機(jī)鹽1. 5-15g/L，微量元素10_50g/L。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)鹽選自下述的一種或其混合 磷酸鹽、硫酸鹽。
7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，以發(fā)酵培養(yǎng)基總體積計(jì)，如權(quán)利要求1 所述的誘變菌株的接種量為4-10ν/ν%。
8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述發(fā)酵培養(yǎng)基的初始pH5.5-6. 5?；衔铮?br> 全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗生素的高產(chǎn)菌株及其制備方法和用途。所述的高產(chǎn)菌株是屬于Colephoma empetri的誘變菌株，以CGMCC No.4129的保藏編號(hào)保藏于中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心。通過(guò)下述步驟制備得到(a)將保藏號(hào)為FERM BP-2635的種子液和亞硝基胍混合，得到混合液a；(b)將混合液a和破壁酶混合，得到原生質(zhì)體；(c)原生質(zhì)體再生，得到單菌落；和(d)培養(yǎng)單菌落，得到誘變菌株。所得菌株遺傳穩(wěn)定性好，產(chǎn)量性狀穩(wěn)定，發(fā)酵生產(chǎn)的雜質(zhì)少，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C12P7/56GK102533551SQ20101058786
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者劉石東, 季曉銘, 康靜, 張兆利, 王春霞, 陳懿 申請(qǐng)人:上海天偉生物制藥有限公司