專利名稱：包括基于性別的疾病鑒定、評估、預(yù)防以及治療的用于肺疾病的鑒定、評估、預(yù)防以及治療 ...的制作方法
包括基于性別的疾病鑒定、評估、預(yù)防以及治療的用于肺疾病的鑒定、評估、預(yù)防以及治療的方法及其試劑盒發(fā)明背景 (a)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用生物標(biāo)記物及其試劑盒對肺疾病的檢測、鑒定、評估、預(yù)防、診斷和處理。更具體地，本發(fā)明涉及通過測量及定量特異性標(biāo)記物的表達(dá)水平對非小細(xì)胞癌和反應(yīng)性氣道疾病的診斷。本發(fā)明還涉及對人類血清或其它生物學(xué)液體中存在的生物標(biāo)記物的鑒定，當(dāng)發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物的表達(dá)水平與發(fā)現(xiàn)于正常群體中的水平不同時(shí)則提示與人類肺組織和人類呼吸系統(tǒng)相關(guān)病理學(xué)狀態(tài)(pathology)。通過鑒定與這些病理學(xué)狀態(tài)相關(guān)的標(biāo)記物、定量這些生物標(biāo)記物的表達(dá)水平以及將表達(dá)水平與通常預(yù)期存在于正常人血清中的水平相比較，有可能經(jīng)過簡單的血液測試在其進(jìn)展早期檢測到病理學(xué)狀態(tài)的存在并定性所述病理學(xué)狀態(tài)的進(jìn)展，以及區(qū)分病理學(xué)狀態(tài)。(b)相關(guān)領(lǐng)域描述呼吸系統(tǒng)的病理學(xué)狀態(tài)，如哮喘和肺癌，影響了數(shù)百萬的美國人。事實(shí)上，美國肺
科協(xié)會(huì)(American Lung Association )報(bào)道指出幾乎2，000萬美國人飽受哮喘之苦。
據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society)估計(jì)，僅2007年就有229，400例新發(fā)呼吸系統(tǒng)癌癥及164，840例死于呼吸系統(tǒng)癌癥。盡管當(dāng)檢測到癌癥而其仍然為局部時(shí)的所有癌癥病例的五年存活率為46%，而肺癌病人的五年存活率僅為13%。對應(yīng)地，只有16%的癌癥是在疾病擴(kuò)散之前發(fā)現(xiàn)的。肺癌通?；诎┘?xì)胞的病理學(xué)狀態(tài)而歸類為兩種主要類型。 每種類型根據(jù)轉(zhuǎn)化為癌性的細(xì)胞類型命名。小細(xì)胞肺癌源自人肺組織中的小細(xì)胞，而非小細(xì)胞肺癌通常包括不是小細(xì)胞類型的所有肺癌。因?yàn)閷τ谒蟹切〖?xì)胞類型的處理通常相同，故將非小細(xì)胞肺癌分組到一起。綜合地，非小細(xì)胞肺癌，或NSCLC，占據(jù)所有肺癌的約 75%。肺癌患者低存活率的一個(gè)主要因素是基于肺癌難以在早期進(jìn)行診斷這一事實(shí)。目前的診斷肺癌或鑒定其在人中的存在的方法局限于進(jìn)行X射線、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和類似的肺測試以從物理上確定腫瘤存在或不存在。因此，肺癌診斷經(jīng)常僅僅是應(yīng)答已經(jīng)存在顯著的一段時(shí)間的癥狀而進(jìn)行，并且在此疾病已經(jīng)在人中存在足夠長時(shí)間以產(chǎn)生物理可檢測的團(tuán)塊后才進(jìn)行。類似地，目前檢測哮喘的方法一般是在如反復(fù)氣喘、咳嗽和胸部緊束感等癥狀出現(xiàn)已久之后進(jìn)行。目前檢測哮喘的方法一般局限于肺功能測試如呼吸量測量測試或激發(fā)測試(challenge test)。此外，醫(yī)師經(jīng)常要求這些測試與多種其他測試一并進(jìn)行以排除其他病理學(xué)狀態(tài)或反應(yīng)性氣道疾病如慢性阻礙性肺病(COPD)、支氣管炎、肺炎和充血性心力衰竭。本領(lǐng)域不存在一種簡單可靠的方法在發(fā)展早期診斷人肺組織病理學(xué)狀態(tài)。進(jìn)一步地，如今沒有可用的能夠只是具體肺組織病理學(xué)狀態(tài)存在的血液測試。因此，需要開發(fā)一種方法以在疾病進(jìn)展早期確定肺癌的存在。類似地，也需要開發(fā)一種方法以在癥狀最早出現(xiàn)時(shí)診斷哮喘及非小細(xì)胞肺癌，以及將其相互之間區(qū)分并與其他肺疾病如感染進(jìn)行區(qū)分。進(jìn)一步需要鑒定人類血液中存在的特異性蛋白質(zhì)，當(dāng)其在相對表達(dá)強(qiáng)度上發(fā)生改變時(shí)指示非小細(xì)胞肺癌和/或反應(yīng)性氣道疾病的存在。發(fā)明概述本發(fā)明已經(jīng)鑒定了大量可用于定性受試者有關(guān)肺疾病如非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的生理學(xué)狀態(tài)的生物標(biāo)記物。這些生物標(biāo)記物在表1-23中顯示。表IA列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有一種或多種肺疾病的個(gè)體中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常個(gè)體中的水平。表IB列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的個(gè)體中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常個(gè)體中的水平，并發(fā)現(xiàn)其在非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病之間顯示出差異化表達(dá)水平。表IC列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)測量時(shí)其具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的個(gè)體中的表達(dá)不同于正常個(gè)體中的水平。表2列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有反應(yīng)性氣道疾病的個(gè)體中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常個(gè)體中的水平。表3列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常個(gè)體中的水平。表4列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)測量時(shí)其在具有非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病的個(gè)體之間表達(dá)水平不同。表5A列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有一種或多種肺疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常男性中的水平。表5B列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常男性中的水平，并發(fā)現(xiàn)其在非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病之間顯示出差異化表達(dá)水平。表5C列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌及反應(yīng)性氣道疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常男性中的水平。表6列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有反應(yīng)性氣道疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常男性中的水平。表7列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌的男性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常男性中的水平。表8列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)測量時(shí)其在具有非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病的男性之間表達(dá)水平不同。表9A列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有一種或多種肺疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常女性中的水平。表9B列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常女性中的水平，并發(fā)現(xiàn)其在非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病之間顯示出差異化表達(dá)水平。表9C列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌及反應(yīng)性氣道疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常女性中的水平。表10列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有反應(yīng)性氣道疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常女性中的水平。表11列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌的女性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常女性中的水平。表12列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)測量時(shí)其在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的女性之間表達(dá)水平不同。
表13A列出了這樣的生物標(biāo)記物，其表達(dá)在男性和女性反應(yīng)性氣道疾病群體之間差異顯著。表13B列出了生物標(biāo)志物，其表達(dá)在男性和女性反應(yīng)性氣道疾病群體之間差異不顯著。表14A列出了這樣的生物標(biāo)記物，其表達(dá)在男性和女性非小細(xì)胞肺癌群體之間差異顯著。表14B列出了生物標(biāo)志物，其表達(dá)在男性和女性非小細(xì)胞肺癌群體之間差異不顯著。表15A列出了這樣的生物標(biāo)記物，其通過正常群體熒光強(qiáng)度的相對標(biāo)準(zhǔn)差排序。表15B 列出了這樣的生物標(biāo)記物，其通過正常女性群體熒光強(qiáng)度的相對標(biāo)準(zhǔn)差排序。表15C列出了這樣的生物標(biāo)記物，其通過正常男性群體熒光強(qiáng)度的相對標(biāo)準(zhǔn)差排序。表16A列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有一種或多種肺疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常男性中的水平。表16B列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常男性中的水平，并發(fā)現(xiàn)其在非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病之間顯示出差異化表達(dá)水平。表16C 列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌及反應(yīng)性氣道疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常男性中的水平。表17列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有反應(yīng)性氣道疾病的男性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常男性中的水平。表18列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌的男性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常男性中的水平。表19列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)測量時(shí)其在具有非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病的男性之間表達(dá)水平不同。表20A列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有一種或多種肺疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常女性中的水平。表20B列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)水平不同于正常女性中的水平，并發(fā)現(xiàn)其在非小細(xì)胞肺癌和反應(yīng)性氣道疾病之間顯示出差異化表達(dá)水平。表20C 列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌及反應(yīng)性氣道疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常女性中的水平。表21列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有反應(yīng)性氣道疾病的女性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常女性中的水平。表22列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有非小細(xì)胞肺癌的女性中測量時(shí)其表達(dá)不同于正常女性中的水平。表23列出了這樣的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)測量時(shí)其在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的女性之間表達(dá)水平不同。使用學(xué)生t檢驗(yàn)(Student's t test)確定表1-15的顯著性。使用Kruskal Wallis 方法確定表16-23的顯著性。包含SEQ ID NO :1_17的多肽為另外的生物標(biāo)記物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其表達(dá)根據(jù)一種或多種肺疾病而改變。本發(fā)明提供多種診斷、預(yù)測及治療的方法，其依賴于對這些生物標(biāo)記物的鑒定。本發(fā)明提供了在受試者中進(jìn)行生理學(xué)定性(physiological characterization) 的方法，包括確定受試者的生理學(xué)樣品中來自表1-12或16-23中任何編號的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示肺疾病如非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病，或者輔助區(qū)分肺疾病如非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病。本發(fā)明還提供了在受試者中進(jìn)行生理學(xué)定性的方法，包括在受試者的生理學(xué)樣品中確定來自表13B、14B或15B并也出現(xiàn)在表1-12或16-23上的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，優(yōu)選地所述生物標(biāo)記物為表1-12或16-23的1-10號生物標(biāo)記物中的至少一種，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示肺疾病如非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病。備選地，或附加地，可以確定這些生物標(biāo)記物第一級相互作用子的表達(dá)程度。本發(fā)明提供在受試者中進(jìn)行生理學(xué)定性的方法，包括確定受試者的生理學(xué)樣品中 SEQ ID NO 12的表達(dá)程度，其中SEQ ID NO 12的表達(dá)程度指示肺疾病如非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病。本發(fā)明提供在受試者中進(jìn)行生理學(xué)定性的方法，包括確定受試者的生理學(xué)樣品中選自SEQ ID NO :1-17的至少一種多肽的表達(dá)程度，并確定來自表1-12或16-23中任何編號的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種多肽和所述的來自表1-12或16-23 中任何編號的至少一種生物標(biāo)志物指示肺疾病如非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病。本發(fā)明提供了在受試者中診斷反應(yīng)性氣道疾病的方法，包括在受試者的生理學(xué)樣品中確定來自表2、表6、表10、表17和表21的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示反應(yīng)性氣道疾病。本發(fā)明提供了在受試者中診斷非小細(xì)胞肺癌的方法，包括在受試者的生理學(xué)樣品中確定來自表3、表7、表11、表18或表22的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示非小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明提供了輔助區(qū)分受試者有患非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能性的診斷性方法，包括在具有非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道性疾病中至少一種風(fēng)險(xiǎn)的受試者的生理學(xué)樣品中確定來自表4、表8、表12、表19或表23的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述的來自表4、表8、表12、表19或表23的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度輔助區(qū)分所述受試者有患非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能性。本發(fā)明提供預(yù)測患者將對治療性干預(yù)產(chǎn)生應(yīng)答的可能性的方法，包括確定受試者的生理學(xué)樣品中本文描述的至少一種生物標(biāo)記物表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度輔助預(yù)測受試者對所述治療性干預(yù)的應(yīng)答。本發(fā)明還提供監(jiān)測受試者的方法，包括確定受試者的生理學(xué)樣品中本文描述的至少一種生物標(biāo)記物的第一次表達(dá)程度，確定受試者的生理學(xué)樣品中所述至少一種生物標(biāo)記物在所述第一次確定的后續(xù)時(shí)間的第二次表達(dá)程度，并比較所述第一次表達(dá)程度與所述第二次表達(dá)程度。本發(fā)明還提供設(shè)計(jì)試劑盒的方法，包括選擇本文描述的至少一種生物標(biāo)記物，選擇用于確定所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度的工具(means)，以及設(shè)計(jì)包含所述用于確定表達(dá)程度的工具的試劑盒。本發(fā)明還提供了設(shè)計(jì)試劑盒的方法，包括選擇本文描述的至少一種生物標(biāo)記物， 選擇用于檢測所述至少一種生物標(biāo)記物的的檢測試劑，以及設(shè)計(jì)包含所述用于檢測至少一種生物標(biāo)記物的檢測試劑的試劑盒。本發(fā)明還提供包含本文描述的至少一種生物標(biāo)記物的試劑盒。本發(fā)明還提供試劑盒，其包含用于確定選自SEQ ID NO :12的至少一種多肽的表達(dá)程度的工具。本發(fā)明還提供試劑盒，其包含用于檢測選自SEQ ID NO :12的至少一種多肽的檢測試齊LU本發(fā)明還提供試劑盒，其包含(a)用于確定選自SEQ ID NO :1_17的至少一種多肽的表達(dá)程度的工具，以及(b)用于確定來自表1-12或表16-23中任何一項(xiàng)的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度的工具。本發(fā)明還提供試劑盒，其包含(a)用于檢測選自SEQ ID NO :1_17的至少一種多肽的檢測試劑，以及(b)用于檢測來自表1-12或表16-23中任何一項(xiàng)的至少一種生物標(biāo)記物的檢測試劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供試劑盒，其含有來自以上多個(gè)表的生物標(biāo)記物和/或多肽。附圖
簡述圖IA顯示來自實(shí)施例1的正常(NO)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖IB顯示來自實(shí)施例1的非小細(xì)胞肺癌(LC)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖IC顯示來自實(shí)施例1的哮喘(AST)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖ID顯示來自實(shí)施例1的LC群體相對NO群體、AST群體相對NO群體、以及LC群體相對AST群體的每種生物標(biāo)記物的熒光強(qiáng)度平均值的百分比變化。圖IE顯示通過比較對來自實(shí)施例1的群體中每種生物標(biāo)記物測量的平均熒光強(qiáng)度和方差獲得的與學(xué)生t值相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是LC群體相對NO群體、 AST群體相對NO群體、以及LC群體相對AST群體。圖2A顯示來自實(shí)施例2的正常(NO)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖2B顯示來自實(shí)施例2的非小細(xì)胞肺癌(LC)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖2C顯示來自實(shí)施例2的哮喘(AST)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖2D顯示來自實(shí)施例2的LC群體相對NO群體、AST群體相對NO群體、以及AST 相對LC群體的每種生物標(biāo)記物的熒光強(qiáng)度平均值的百分比變化。圖2E顯示通過比較對來自實(shí)施例2的群體中的每種生物標(biāo)記物測量的平均熒光強(qiáng)度和方差獲得的與學(xué)生t值相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是LC群體相對NO群體、 AST群體相對NO群體、以及AST群體相對LC群體。圖3A顯示來自實(shí)施例3的正常(NO)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖;3B顯示來自實(shí)施例3的非小細(xì)胞肺癌(LC)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖3C顯示來自實(shí)施例3的哮喘(AST)群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖3D顯示來自實(shí)施例3的AST群體相對NO群體、LC群體相對NO群體、以及AST 群體相對LC群體的每種生物標(biāo)記物的熒光強(qiáng)度平均值的百分比變化。
圖3E顯示通過比較對來自實(shí)施例3的群體中的每種生物標(biāo)記物測量的平均熒光強(qiáng)度和方差獲得的與學(xué)生t值相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是AST群體相對NO群體、LC群體相對NO群體、以及AST相對LC群體。圖4A顯示來自實(shí)施例3的正常(NO)女性群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖4B顯示來自實(shí)施例3的非小細(xì)胞肺癌(LC)女性群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖4C顯示來自實(shí)施例3的哮喘(AST)女性群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖4D顯示來自實(shí)施例3的AST群體相對NO女性群體，LC群體相對NO女性群體、 以及AST群體相對LC女性群體的每種生物標(biāo)記物的熒光強(qiáng)度平均值的百分比變化。圖4E顯示通過比較對來自實(shí)施例3的群體中的每種生物標(biāo)記物測量的平均熒光強(qiáng)度和方差獲得的與學(xué)生t值相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是AST群體相對NO女性群體，LC群體相對NO女性群體、以及AST群體相對LC女性群體。圖5A顯示來自實(shí)施例3的正常(NO)男性群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖5B顯示來自實(shí)施例3的非小細(xì)胞肺癌(LC)男性群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖5C顯示來自實(shí)施例3的哮喘(AST)男性群體中生物標(biāo)記物的平均熒光強(qiáng)度水平，以及標(biāo)準(zhǔn)差和相對標(biāo)準(zhǔn)差。圖5D顯示來自實(shí)施例3的AST群體相對NO男性群體、LC群體相對NO男性群體、 以及AST群體相對LC男性群體的每種生物標(biāo)記物的熒光強(qiáng)度平均值的百分比變化。圖5E顯示通過比較對來自實(shí)施例3的群體中的每種生物標(biāo)記物測量的平均熒光強(qiáng)度和方差獲得的與學(xué)生t值相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是AST相對NO男性群體、LC相對NO男性群體、以及LC相對AST男性群體。圖6A顯示來自實(shí)施例3的AST男性群體相比與AST女性群體、LC男性群體相比與LC女性群體、以及NO男性群體相比與NO女性群體的每種生物標(biāo)記物的熒光強(qiáng)度平均值的百分比變化。圖6B顯示通過比較對來自實(shí)施例3的男性和女性群體的每種生物標(biāo)記物測量的平均熒光強(qiáng)度和差異獲得的與學(xué)生t值相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是AST男性和女性群體、LC男性和女性群體、以及NO男性和女性群體。圖7A顯示來自實(shí)施例3的LC相對NO女性群體、AST相對NO女性群體、以及AST 相對LC女性群體的每種生物標(biāo)記物的平均濃度的百分比變化。圖7B顯示通過比較對來自實(shí)施例3的女性群體的每種生物標(biāo)記物測量的濃度計(jì)算的Kruskal Wallis檢驗(yàn)相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是AST相對NO女性群體，LC 相對NO女性群體、以及AST相對LC女性群體。圖8A顯示來自實(shí)施例3的LC相對NO男性群體、AST相對NO男性群體、以及AST 相對LC男性群體的每種生物標(biāo)記物的平均濃度的百分比變化。圖8B顯示通過比較對來自實(shí)施例3的男性群體的每種生物標(biāo)記物測量的濃度計(jì)算的Kruskal Wallis檢驗(yàn)相關(guān)的概率，其中要比較的群體分別是AST相對NO男性群體、LC 相對NO男性群體、以及AST相對LC男性群體。圖9顯示表16B的生物標(biāo)記物之間的關(guān)系。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及多種使用生物標(biāo)記物的檢測、鑒定、評估、預(yù)防、診斷和處理肺疾病的方法，包括基于性別的疾病的檢測、鑒定、評估、預(yù)防、診斷和處理。這些方法涉及確定特異性生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其改變的表達(dá)指示非小細(xì)胞肺癌和/或反應(yīng)性氣道疾病(例如， 哮喘、慢性障礙性肺病等等)。本發(fā)明還提供多種試劑盒，其包含用于檢測這些生物標(biāo)記物的檢查試劑或用于確定這些生物標(biāo)記物表達(dá)程度的工具。如本文所使用的，“生物標(biāo)記物”或“標(biāo)記物”是生物學(xué)分子，客觀地對其進(jìn)行測量以作為生物系統(tǒng)的生理學(xué)狀態(tài)的特征性指示物。為了本公開的目的，生物學(xué)分子包括離子、 小分子、肽、蛋白質(zhì)以及具有翻譯后修飾的肽和蛋白質(zhì)、核苷、核苷酸和多核苷酸包括RNA 和DNA、糖蛋白、脂蛋白以及這些類型的分子的多種共價(jià)或非共價(jià)修飾物。生物學(xué)分子包括生物系統(tǒng)功能原有的、特征性的和/或至關(guān)重要的這些實(shí)體的任何種類。生物標(biāo)記物的大多數(shù)為多肽，盡管其也可為代表表達(dá)為多肽的基因產(chǎn)物的翻譯前形式mRNA或修飾的mRNA， 或其可包括所述多肽的翻譯后修飾。如本文所使用，“受試者”指的是任何動(dòng)物，但優(yōu)選地為哺乳動(dòng)物，例如人類。在很多實(shí)施方式中，受試者為人類患者，其具有肺疾病或有患肺疾病的風(fēng)險(xiǎn)。如本文所使用的，“生理學(xué)樣品”包括來自生物學(xué)液體和組織的樣品。生物學(xué)液體包括全血、血漿、血清、痰、尿、汗、淋巴和肺泡灌洗液。組織樣品包括來自固體肺組織或其他固體組織的活組織切片、淋巴結(jié)活組織切片組織、轉(zhuǎn)移灶活組織切片。獲得生理學(xué)樣品的方法是眾所周知的。如本文所使用的“治療性干預(yù)”包括施用一種或多種治療性試劑如小分子或大分子、輻射、手術(shù)或其組合。如本文使用的，“檢測試劑”包括特異性檢測本文描述的生物標(biāo)記物的反應(yīng)劑和系統(tǒng)。檢測試劑包括反應(yīng)劑如抗體、核酸探針、適配子(aptamer)、凝集素或?qū)唧w一種或多種標(biāo)記物有特異性親和力而足以區(qū)分所述具體標(biāo)記物和其他可能存在于目標(biāo)樣品中的標(biāo)記物的其他反應(yīng)劑，以及系統(tǒng)如傳感器，包括利用了如上文描述的結(jié)合的或固定的配體的傳感器。生物標(biāo)記物的鑒定本發(fā)明的生物標(biāo)記物是使用兩種方法鑒定的。第一種，通過比較來自已經(jīng)診斷有分別的病理學(xué)狀態(tài)的群體與來自未診斷患有所述病理學(xué)狀態(tài)的群體(由醫(yī)師確認(rèn))的患者血漿中59個(gè)所選的生物標(biāo)記物所測量的表達(dá)水平對指示非小細(xì)胞肺癌和/或哮喘的生物標(biāo)記物的作出鑒定。此方法在實(shí)施例1-3中詳述。第二種，使用質(zhì)譜分析法鑒定生物標(biāo)記物。通過比較獲自不同生理學(xué)狀態(tài)的患者的樣品的胰蛋白酶肽消化的質(zhì)譜數(shù)據(jù)對指示非小細(xì)胞肺癌和/或哮喘的蛋白質(zhì)的作出鑒定。具體而言，所述數(shù)據(jù)是肽片段的質(zhì)量，是在單一維度上一段時(shí)間內(nèi)表達(dá)的含有這些片段的肽和蛋白質(zhì)的假的或質(zhì)子化分子離子信號的強(qiáng)度的圖形顯示。比較數(shù)千種蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，結(jié)果鑒定出17種蛋白質(zhì)，其在不患有任何診斷的肺組織病理學(xué)狀態(tài)個(gè)體的群體、患哮喘個(gè)體的群體(由醫(yī)師診斷)及患有非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體的群體(由醫(yī)師診斷)之間表達(dá)強(qiáng)度有極大差異。此方法在實(shí)施例6和7中詳述。第一級相互作用子為促進(jìn)及控制維持生命必要的多種細(xì)胞及器官生理學(xué)功能，生物學(xué)分子必須相互作用。這些相互作用可被認(rèn)為是一種類型的通訊。在此種通訊中，多種生物學(xué)分子被認(rèn)為是信息。這些分子作為其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的必要部分，必須與廣大的靶標(biāo)包括其他類型生物學(xué)分子相互作用。一種類型相互作用分子通常稱為受體。另一種類型的直接分子間相互作用是輔助因子對酶的結(jié)合。這些分子間相互作用形成信號傳導(dǎo)分子的網(wǎng)絡(luò)，其一同運(yùn)作以施行并控制細(xì)胞和器官的關(guān)鍵生命功能。本發(fā)明的具體生物標(biāo)記物生理學(xué)地與其他生物標(biāo)記物相連，它們的水平以與具體生物標(biāo)記物水平協(xié)同的方式增加或降低。相對于本發(fā)明的具體生物標(biāo)記物，這些其他生物標(biāo)記物叫做“第一級相互作用子”。“第一級相互作用子”為直接和具體生物學(xué)分子相互作用的那些分子實(shí)體。例如， 藥物嗎啡直接與麻醉受體(opiate receptor)相互作用最終導(dǎo)致痛感消除。因此，在“第一級相互作用子”的定義下，麻醉受體為第一級相互作用子。第一級相互作用子包括所述生物標(biāo)記物在它們相互作用的通訊途徑中上游和下游的直接相鄰者。這些實(shí)體包括蛋白質(zhì)、核酸及可通過不同關(guān)系相連的小分子，所述關(guān)系包括但不限于直接(或間接)調(diào)節(jié)、表達(dá)、化學(xué)反應(yīng)、分子合成、結(jié)合、啟動(dòng)子結(jié)合、蛋白質(zhì)修飾和分子運(yùn)輸。其水平協(xié)同的生物標(biāo)記物的群組對本領(lǐng)域技術(shù)人員以及生理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)學(xué)者是熟知的。實(shí)際上，對于具體生物標(biāo)記物的第一級相互作用子在本領(lǐng)域已知，并可使用多種數(shù)據(jù)庫及可用的生物信息學(xué)軟件如 ARIADNE PATHWAY STUDI0>ExPASY Proteomics Server Qlucore Qmics Explorer^Protein Prospector、PQuad、ChEMBL 以及其他找到。(見，例如，ARIADNE PATHWAY STUDIO, Ariadne, Inc.，<www. ariadne. genomics.com> 5 ChEMBL Database, European Bioinformatics Institute, European Molecular Biology Laboratory, <www. ebi. ac. uk>)。當(dāng)本發(fā)明的具體生物標(biāo)記物水平異常時(shí)，其表達(dá)與所述具體生物標(biāo)記物協(xié)同的第一級相互作用子生物標(biāo)記物的水平也異常。因此，確定具體生物標(biāo)記物水平異?？赏ㄟ^測量預(yù)期協(xié)同的第一級相互作用子的水平而完成。技術(shù)人員自然會(huì)確認(rèn)替代或附加于具體生物標(biāo)記物所使用的第一級相互作用子的水平會(huì)與所述具體生物標(biāo)記物的行為一致以確定、 可重現(xiàn)的方式變動(dòng)。本發(fā)明為任何本文描述的方法提供下述方法，要用具體生物標(biāo)記物進(jìn)行的方法可備選地用那個(gè)具體生物標(biāo)記物的第一級相互作用子進(jìn)行。例如，本發(fā)明提供生理學(xué)定性的方法，包括確定HGF的表達(dá)程度。這樣，本發(fā)明還提供生理學(xué)定性的方法，包括確定HGF的第一級相互作用子的表達(dá)程度。HGF的第一級相互作用子包括但不限于實(shí)施例12中鑒定的那些。鑒定顯著的生物標(biāo)記物的表表IA列出表達(dá)水平在AST相對NO群體、LC相對NO群體和AST相對LC群體中至少一項(xiàng)之間有顯著或邊際顯著差異的生物標(biāo)記物。如實(shí)施例1-3顯示的，使用學(xué)生t檢驗(yàn)確定顯著性。標(biāo)記物基于熒光強(qiáng)度差異的顯著性和級數(shù)以降序列出。
權(quán)利要求
1.在受試者中進(jìn)行生理學(xué)定性的方法，包括測定所述受試者的生理學(xué)樣品中來自表IA、表1B、表1C、表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表9A、表9B、表9C、表10、表11、表 12、表 16A、表 16B、表 16C、表 17、表 18、表 19、表 20A、表 20B、表 20C、表 21、表 22、表23或所述表的組合的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示肺疾病。
2.在受試者中進(jìn)行生理學(xué)定性的方法，包括測定所述受試者的生理學(xué)樣品中選自SEQ ID NO 1-17的至少一種多肽的表達(dá)程度，并測定所述受試者的生理學(xué)樣品中來自表1A、表IB、表1C、表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、表 16A、表 16B、表 16C、表 17、表 18、表 19、表 20A、表 20B、表 20C、表 21、表 22、表 23或所述表的組合的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種多肽和所述來自表1A、表1B、表1C、表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表9A、表9B、表9C、表 10、表 11、表 12、表 16A、表 16B、表 16C、表 17、表 18、表 19、表 20A、表 20B、表 20C、表 21、表 22、表23或所述表的組合的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示肺疾病。
3.在受試者中進(jìn)行生理學(xué)定性的方法，包括測定所述受試者的生理學(xué)樣品中SEQID NO 12的表達(dá)程度，其中所述至少一種多肽的表達(dá)程度指示肺疾病。
4.權(quán)利要求1的方法，其中生理學(xué)定性是對受試者中反應(yīng)性氣道疾病的診斷，包括測定所述受試者的生理學(xué)樣品中來自表2、表6、表10、表17或表21的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示反應(yīng)性氣道疾病。
5.權(quán)利要求1的方法，其中生理學(xué)定性是對受試者中非小細(xì)胞肺癌的診斷，包括測定所述受試者的生理學(xué)樣品中來自表3、表7、表11、表18或表22的至少一種生物標(biāo)記物在所述受試者中的表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度指示非小細(xì)胞肺癌的存在或發(fā)展。
6.權(quán)利要求1的方法，其中生理學(xué)定性是對受試者中肺疾病的診斷，包括測定所述受試者的生理學(xué)樣品中來自表4、表8、表12、表19或表23的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度，其中所述至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度輔助診斷肺疾病。
7.權(quán)利要求1-2和4-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種生物標(biāo)記物包含大量生物標(biāo)記物。
8.權(quán)利要求1-2和4-6的方法，其中所述至少一種生物標(biāo)記物選自表1A、表1B、表1C、 表2、表3、表4或所述表的組合，優(yōu)選地大量生物標(biāo)記物選自表1A、表1B、表1C、表2、表3、 表4或所述表的組合的1-20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選的是1-10號生物標(biāo)記物。
9.權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步地其中所述至少一種生物標(biāo)記物還在表13B和/或表14B 上找到。
10.權(quán)利要求1-2和4-6的方法，其中人為男性且所述生物標(biāo)記物選自表5A、表5B、表 5C、表6、表7、表8、表16A、表16B、表16C、表17、表18、表19或所述表的組合，優(yōu)選地大量標(biāo)記物選自表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8或所述表的組合的1_20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選地1-10號標(biāo)記物。
11.權(quán)利要求1-2和4-6的方法，其中人為女性且所述至少一種生物標(biāo)記物選自表9A、 表9B、表9C、表10、表11、表12、表20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合， 優(yōu)選地大量標(biāo)記物選自表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、表20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合的1-20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選地1-10號標(biāo)記物。
12.權(quán)利要求10或11的方法，進(jìn)一步地其中所述至少一種生物標(biāo)記物還在表13A和/ 或表14A上找到。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的生理學(xué)定性的方法，進(jìn)一步包括測定所述受試者的生理學(xué)樣品中與來自表1A、表1B、表1C、表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、表6、表7、表 8、表 9A、表 9B、表 9C、表 10、表 11、表 12、表 16A、表 16B、表 16C、表 17、表 18、表 19、表 20A、 表20B、表20C、表21、表22或表23的生物標(biāo)記物相關(guān)的至少一種第一級相互作用子的表達(dá)程度，其中所述至少一種第一級相互作用子的表達(dá)程度指示肺疾病。
14.權(quán)利要求1-3和6-13中任何一項(xiàng)的方法，其中所述肺疾病為非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病。
15.權(quán)利要求4或14的方法，其中所述反應(yīng)性氣道疾病為哮喘。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的方法，其中測定表達(dá)程度包括進(jìn)行定量復(fù)合免疫測定法。
17.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括獲得所述受試者的生理學(xué)樣品。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的方法，其中生理學(xué)樣品為生物學(xué)液體，如血清或血漿。
19.權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的方法，其中受試者為哺乳動(dòng)物，如人。
20.對受試者進(jìn)行生理學(xué)定性的方法，包括(a)測定受試者中MMP-8水平是否異常的步驟；以及(b)測定受試者中選自肝生長因子(HGF)、可溶性Fas配體(WasL)、PAI-I、生長素 (INS)、表皮生長因子(EGF)、髓過氧化物酶(MPO)、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)及其組合的生物標(biāo)記水平是否異常的步驟，其中所述生物標(biāo)記物的異常水平指示肺疾病。
21.權(quán)利要求21的方法，進(jìn)一步包括測定受試者中MMP-I的水平是否異常的步驟。
22.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟(b)包括測定受試者中HGF的水平是否異常。
23.受試者生理學(xué)定性的方法，包括(a)測量受試者的MMP-8或與其相關(guān)的第一級相互作用子的水平；以及(b)測量受試者中選自HGF、sFasL、PAI-I、INS、EGF,MPO和MIF的生物標(biāo)記物或與其相關(guān)的第一級相互作用子的水平；其中如果所述生物標(biāo)記物或所述與其相關(guān)的第一級相互作用子的水平異常，則受試者患肺疾病的可能性增加。
24.權(quán)利要求23的方法，進(jìn)一步包括測量受試者中MMP-I或與其相關(guān)的第一級相互作用子的水平，其中如果所述生物標(biāo)記物或所述與其相關(guān)的第一級相互作用子的水平異常， 則受試者患肺疾病的可能性增加。
25.權(quán)利要求23或M的方法，其中步驟(b)包括測量受試者中HGF的水平。
26.男性受試者的生理學(xué)定性的方法，包括(a)測定所述男性受試者中INS、MMP-7、MMP-8、抵抗素和/或HGF的至少兩種生物標(biāo)記物的水平；以及(b)將步驟(a)中測定的水平與正常受試者中所述至少兩種生物標(biāo)記物的水平相比其中所述的比較使得能夠確定各標(biāo)記物在所述受試者中是上調(diào)或下調(diào)，進(jìn)一步地，若其中INS下調(diào)，和/或MMP-7、MMP-8、抵抗素和/或HGF上調(diào)，則所述男性受試者患肺疾病的可能性增加。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中步驟(a)包括測定所述生物標(biāo)記物中至少三種、優(yōu)選地至少四種、更優(yōu)選地至少五種的水平。
28.女性受試者的生理學(xué)定性的方法，包括(a)測定所述女性受試者中IL-8、血清淀粉樣蛋白P、血清淀粉樣蛋白A及C反應(yīng)蛋白中至少兩種生物標(biāo)記物的水平；以及(b)將步驟(a)中測定的水平與正常受試者中所述至少兩種生物標(biāo)記物的水平相比較，其中所述的比較使得能夠確定各標(biāo)記物在所述受試者中是上調(diào)或下調(diào)，進(jìn)一步地，若其中IL-8和/或血清淀粉樣蛋白P下調(diào)，和/或血清淀粉樣蛋白A和/或C反應(yīng)蛋白上調(diào)， 則所述女性受試者患肺疾病的可能性增加。
29.權(quán)利要求沈的方法，其中步驟(a)包括測定所述生物標(biāo)記物中至少三種、優(yōu)選地至少四種的水平。
30.設(shè)計(jì)用于在受試者中診斷肺疾病的試劑盒的方法，包括(a)從表1A、表IB、表1C、 表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、 表16A、表16B、表16C、表17、表18、表19、表20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合中選擇大量生物標(biāo)記物；(b)選擇測定所述生物標(biāo)記物表達(dá)程度的工具；以及(C) 設(shè)計(jì)包含所述測定表達(dá)程度的工具的試劑盒。
31.設(shè)計(jì)用于在受試者中診斷肺疾病的試劑盒的方法，包括(a)從SEQID NO :1_17中選擇至少一種多肽，以及從表1A、表1B、表1C、表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、表6、表 7、表 8、表 9A、表 9B、表 9C、表 10、表 11、表 12、表 16A、表 16B、表 16C、表 17、表 18、表 19、表 20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合中選擇至少一種生物標(biāo)記物；(b)選擇測定所述選自SEQ ID NO :1-17的至少一種多肽，以及選自表1A、表1B、表1C、表2、表3、 表4、表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、表16A、表 16B、表16C、表17、表18、表19、表20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合的至少一種生物標(biāo)記物表達(dá)程度的工具；以及(c)設(shè)計(jì)包含所述測定表達(dá)程度的工具的試劑品.ο
32.權(quán)利要求30或31的方法，其中所述生物標(biāo)記物選自表1A、表1B、表1C、表2、表3、 表4，或所述表的組合，優(yōu)選地所述生物標(biāo)記物選自表1A、表1B、表1C、表2、表3、表4或所述表的組合的1-20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選地1-10號生物標(biāo)記物的大量生物標(biāo)記物。
33.權(quán)利要求30-32中任何一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括從表1 和/或表14B中選擇至少一種生物標(biāo)記物。
34.權(quán)利要求30或31的任何一項(xiàng)的方法，其中受試者為男性且所述生物標(biāo)記物選自表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表16A、表16B、表16C、表17、表18、表19或所述表的組合，優(yōu)選地大量生物標(biāo)記物選自表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表16A、表16B、表16C、表 17、表18、表19或所述表的組合的1-20號標(biāo)記物，更優(yōu)選地1-10號生物標(biāo)記物。
35.權(quán)利要求30或31的方法，其中受試者為女性且所述至少一種生物標(biāo)記物選自表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、表20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合，優(yōu)選地大量生物標(biāo)記物選自表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、表20A、表20B、表 20C、表21、表22、表23或所述表的組合的1_20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選地1_10號生物標(biāo)記物。
36.權(quán)利要求35或36的方法，進(jìn)一步包括從表13A和/或表14A選擇至少一種生物標(biāo)記物。
37.試劑盒，其包含測定大量來自表1A、表1B、表1C、表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、 表6、表7、表8、表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、表16A、表16B、表16C、表17、表18、 表19、表20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合的大量生物標(biāo)記物的表達(dá)程度的工具。
38.試劑盒，其包含(a)測定選自SEQID NO 1_17的至少一種多肽的表達(dá)程度的工具， 以及(b)測定選自表1A、表1B、表1C、表2、表3、表4、表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、 表 9A、表 9B、表 9C、表 10、表 11、表 12、表 16A、表 16B、表 16C、表 17、表 18、表 19、表 20A、表 20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合的至少一種生物標(biāo)記物的表達(dá)程度的工具。
39.權(quán)利要求37或38的試劑盒，其中所述至少一種生物標(biāo)記物選自表1A、表1B、表1C、 表2、表3、表4或所述表的組合，優(yōu)選地所述生物標(biāo)記物選自表1A、表1B、表1C、表2、表3、 表4，或所述表的組合的1-20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選地1-10號生物標(biāo)記物的大量生物標(biāo)記物。
40.權(quán)利要求37-39的任何一項(xiàng)的試劑盒，進(jìn)一步包含測定來自表13B和/或表14B的至少一種生物標(biāo)記物表達(dá)程度的工具。
41.權(quán)利要求37或38的試劑盒，其中所述至少一種生物標(biāo)記物選自表5A、表5B、表5C、 表6、表7、表8、表16A、表16B、表16C、表17、表18、表19或所述表的組合，優(yōu)選地所述生物標(biāo)記物選自表5A、表5B、表5C、表6、表7、表8、表16A、表16B、表16C、表17、表18、表19或所述表的組合的1-20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選地1-10號生物標(biāo)記物的大量生物標(biāo)記物。
42.權(quán)利要求37或38的試劑盒，其中所述至少一種生物標(biāo)記物選自表9A、表9B、表9C、 表10、表11、表12、表20A、表20B、表20C、表21、表22、表23或所述表的組合，優(yōu)選地所述生物標(biāo)記物選自表9A、表9B、表9C、表10、表11、表12、表20A、表20B、表20C、表21、表22、 表23或所述表的組合的1-20號生物標(biāo)記物，更優(yōu)選地1-10號生物標(biāo)記物的大量生物標(biāo)記物。
43.權(quán)利要求41或42任何一項(xiàng)的試劑盒，其進(jìn)一步包含測定至少一種來自表13A和/ 或表14A的生物標(biāo)記物的表達(dá)程度的工具。
44.權(quán)利要求37-43中任何一項(xiàng)的試劑盒，其中所述生物標(biāo)記物為多肽。
45.權(quán)利要求37-44中任何一項(xiàng)的試劑盒，其中所述測定表達(dá)程度的工具包含檢測試劑。
46.權(quán)利要求45的試劑盒，其中所述檢測試劑包含特異性結(jié)合所述生物標(biāo)記物或所述多肽的反應(yīng)劑。
47.權(quán)利要求46的試劑盒，其中所述反應(yīng)劑包含抗體。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于診斷肺疾病如非小細(xì)胞肺癌或反應(yīng)性氣道疾病的生物標(biāo)記物及生物標(biāo)記物的組合。本發(fā)明還提供了基于生物標(biāo)記物及生物標(biāo)記物組合的表達(dá)程度區(qū)分肺疾病的方法，監(jiān)測治療的方法，以及預(yù)測受試者對治療性干預(yù)的應(yīng)答的方法。還提供了包含用于檢測生物標(biāo)記物及生物標(biāo)記物組合的試劑的試劑盒。
文檔編號C12Q1/68GK102405296SQ201080017220
公開日2012年4月4日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者E·伊茲比卡, R·T·斯特里佩, S·H·貝克 申請人:癌癥預(yù)防和治療有限公司