專利名稱：用于預(yù)防或治療腸易激綜合征的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療預(yù)防腸易激綜合征的藥物組合物，及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
腸易激綜合征(IBQ是一種沒有任何可檢測的器質(zhì)性病因而伴隨有腹痛、諸如持續(xù)反復腹脹的腹部不適、以及諸如腹瀉、便秘的排泄異常等的慢性疾病。該癥狀可由于精神因素或應(yīng)激而加重。IBS分為腹瀉型IBS、便秘型IBS或疼痛型IBS，并基于這些癥狀進行 IBS的治療。韓國IBS患者中，30. 8%為腹瀉型IBSJ4. 6%為便秘型IBS，以及44. 6%具有腹瀉和便秘交替的糞便狀態(tài)。用于治療IBS的藥物可分為用于治療一種癥狀的藥物和用于緩解總體癥狀的藥物。用于治療腹痛的藥物包括平滑肌弛緩劑、抗抑郁劑、阿片類激動劑(opioid agonist) 等；用于治療便秘型IBS的藥物包括纖維制劑、緩解劑、5-HT4激動劑等；以及用于治療腹瀉型IBS的藥物包括止瀉劑、5-HT3拮抗劑等。然而，由于5-HT相關(guān)的藥物的副作用而使它們的使用十分受限，所以迄今為止也僅有很少的用于治療IBS藥物。因此，對IBS的治療僅僅依賴于緩解IBS的癥狀，這是不能令人滿意的[TT. Ashburn等人，Nat. Rev. Drug Discov.， 5 (2)，99-100 頁，2006 ；MJG Farthing, BMJ.，330，429-430 頁，2005 ；和 MJG. Farthing, Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.，18 (4)，773-786 頁，2004]。同時，神經(jīng)激肽(NK)受體分為NK1、NK2、和NK3亞型，NK受體是一種與速激肽族結(jié)合的受體，所述速激肽族是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肽，例如P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽 A、神經(jīng)激肽 B 等[S. Harrison 等人，Int. J. Biochem. Cell Biol. ,33 555-576頁，2001]。這些NK受體在諸如大腦的杏仁體(amygdala)、海馬體(hippocampus)、 下丘腦(hypothalamus)、紋狀體(corpus striatum)、脊髓(spinal cord)之類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或在諸如皮膚、炎癥細胞、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)之類的外周神經(jīng)系統(tǒng)等中存在，并且NK受體與腸運動和腸易激性緊密相關(guān)[JH.La等人，World J. Gastroenterol.， 11 (2),237-241 頁，2005;MS Kramer, Science, 281 (5383) 1624-1625 頁.1998;和 G. J. Sanger.，Br. J. Pharmacol.，141，1303-1312 頁，2004]。最近，基于 NK 受體的生理學功能，已研究NK受體拮抗劑來開發(fā)用于IBS的新藥[R. A. Duffy，Expert Opin. Emerg. Drugs, 9(1) ,2004 ；Μ. Camilleri, Br. J. Pharmacol. ，141, 1237-1248 胃，2004 ；G. J. Sanger.， Br. J. Pharmacol.，141，1303-1312 頁，2004 ；和 A. Lecci 等人，Br. J. Pharmacol.，141， 1249-1263 頁，2004]。至今，已知多種中草藥(例如,土木香(Inula helenium)、茯苓(Poria cocas)菌、 當歸(Angelica gigas)、山茍藥(Paeonia japonica)、野山藥(Dioscorea japonica)、吳茱萸(Evodia officinalis)、積(trifoliate orange))有利于緩解 IBS，但是它們在 IBS 的一種代表性評價模型——CRD(結(jié)直腸擴張)模型中未顯示顯著的效果。因為IBS是一種伴隨有諸如腹痛、腹脹等不同癥狀并伴隨諸如便秘、腹瀉等排便異常的慢性疾病，所以IBS 與單純性腹痛、單純性腹瀉或單純性便秘明顯地不同。因此，應(yīng)該同時評價包括緩解疼痛效果、改善排便異常等在內(nèi)的多種癥狀以判定任何用于IBS藥物的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題據(jù)此，本發(fā)明的目的在于提供一種有利于治療或預(yù)防腸易激綜合征的組合物以及用于治療或預(yù)防腸易激綜合征的有效的方法。技術(shù)方案為了達到所述目的，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的藥物組合物，所述藥物組合物包括關(guān)蒼術(shù)(Atractylodes japonica)根莖提取物作為活性成分。另外，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防腸易激綜合征的方法，所述方法包括對有需要的客體給予治療有效量的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物作為治療。本發(fā)明的發(fā)明人證實了該關(guān)蒼術(shù)根莖提取物抑制內(nèi)臟疼痛的易激性和改善由應(yīng)激或腸易激性引起的排便異常，并且通過利用這些改進來驗證該提取物可有效地用于治療和預(yù)防IBS而完成本發(fā)明。本發(fā)明的提取物的效果被認為是基于該提取物借助于腸神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺通路來抑制了與感覺傳導和腸運動連接的NK受體的事實，但是本發(fā)明不限于此類藥理機制。尤其是，本發(fā)明基于關(guān)蒼術(shù)根莖提取物對IBS的治療效果較優(yōu)于例如白術(shù) (Atractylodes macroc印hala)、南蒼術(shù)(Atractylodes lancea)等其它蒼術(shù)屬植物的事實?？筛鶕?jù)本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域公知的提取方法來獲得本發(fā)明的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物。 也就是，可通過以下方法獲得該提取物在蔭涼處干燥根莖并切成片；用1至20倍體積的提取溶劑來提取該已切根莖；以及，然后可選擇地濃縮(在減壓下)、干燥或純化所得產(chǎn)物。 更詳細的，在使用溶劑來提取活性物質(zhì)的方法中，(a)配備有一阻止提取溶劑蒸發(fā)的冷卻冷凝器的情況下，在50-100°C下進行提取1-20小時，或(b)在5-37°C下將該根莖浸漬在提取溶劑中進行提取0. 5-15天。可通過攪拌提取法、回流-冷卻提取法、冷水浸漬提取法、超聲提取法、超臨界提取法等來獲得本發(fā)明的提取物。常用的提取溶劑，例如，CV4低級醇或其水溶液；諸如甘油、丁二醇、丙二醇等的多元醇；諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、乙醚、二氯甲烷等的烴類溶劑；以及它們的混合溶劑，可用于制備本發(fā)明的提取物。然而，當考慮到治療IBS功效時，優(yōu)選乙醇水溶液 (例如，5-95 (ν/ν) %乙醇水溶液)作為提取溶劑，更優(yōu)選20-80 (ν/ν) %的乙醇水溶液，以及最優(yōu)選35-65(ν/ν)%的乙醇水溶液。用這些提取溶劑獲得的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物較使用其它溶劑或其它比例的乙醇水溶液獲得的提取物顯示出對IBS更好的藥效。按本發(fā)明的組合物的重量計，關(guān)蒼術(shù)根莖提取物優(yōu)選從至90%的濃度，以及更為優(yōu)選從10%至60%。根據(jù)本發(fā)明的用于治療或預(yù)防腸易激綜合征的組合物可被制成藥物和功能性食品的形式。這些藥物和功能性食品可包括藥物上可接受的賦形劑或添加劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物可單獨給藥或與任何方便的載體、稀釋劑等一起給藥，以及給藥配方可為單劑量單位或多劑量單位。包括本發(fā)明的組合物的藥物和功能性食品可被制成固體或液體形式。該固體制劑包括但不限于粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、栓劑等。同樣，該固體制劑可進一步包括但不限于稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、填料等。該液體制劑包括但不限于 諸如水溶液和丙二醇溶液之類的溶液、懸浮液、乳狀液等，以及該液體制劑可通過添加諸如著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等合適的添加劑來制備。例如，可通過簡單地混合本發(fā)明關(guān)蒼術(shù)根莖提取物和諸如乳糖、淀粉、微晶纖維素等的藥物上可接受的賦形劑來獲得粉劑。顆粒劑可被制備如下混合關(guān)蒼術(shù)根莖提取物、藥物上可接受的稀釋劑和藥物上可接受的諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等的粘合劑； 以及用足夠的諸如水、乙醇、異丙醇等的溶劑來濕法制粒，或通過壓縮粉末來直接壓制。此外，可通過用諸如硬脂酸鎂的藥物上可接受的潤滑劑與所述顆粒劑混合，然后壓片該混合物來獲得片劑。依據(jù)治療的病癥和患者的情況，本發(fā)明的組合物的給藥形式為但不限于口服制劑、注射制劑(例如，肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、輸液、皮下、植入)、吸入、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下、經(jīng)皮、局部等形式。依據(jù)給藥途徑，本發(fā)明的組合物可被制成合適的劑量單位，所述劑量單位包括在本領(lǐng)域普遍使用的、藥物上可接受的和無毒的載體、添加劑和/或賦形劑。能夠在所需時間持續(xù)釋放藥物的倉儲型制劑也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為了達到治療和預(yù)防腸易激綜合征的目的，可以將本發(fā)明的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物按照約10mg/kg至約2，400g/kg的劑量每日給藥，優(yōu)選約100mg/kg至約1，200g/kg。然而，可根據(jù)患者情況(年齡、性別、體重等)、有需要的患者的嚴重性、所使用的有效成分、飲食等來改變劑量?？梢砸惶煲淮位蛘呷绻枰?，以分開的劑量一天多次給予本發(fā)明的組合物。可被本發(fā)明的組合物治療、緩解或預(yù)防的IBS是選自腹瀉型IBS、便秘型IBS或疼痛型IBS中的至少一種。此外，本發(fā)明提供了一種用于抑制NK2 (神經(jīng)激肽2、受體的方法，所述方法包括對有需要的、包括人類在內(nèi)的哺乳動物給予關(guān)蒼術(shù)根莖提取物。本發(fā)明也提供了一種用于抑制NK2 (神經(jīng)激肽2、受體的方法，該方法包括將關(guān)蒼術(shù)根莖提取物與細胞表達NK2受體接觸。有益效果本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防IBS的組合物，所述組合物包括作為有效成分的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物。本發(fā)明也提供了一種用于治療或預(yù)防IBS的方法，所述方法包括對有需要的客體給予治療有效量的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物。


圖1為關(guān)蒼術(shù)根莖提取物的HPLC色譜法結(jié)果；圖2為關(guān)蒼術(shù)根莖提取物的薄層色譜法(TLC)結(jié)果；圖3為顯示了在CRD模型中關(guān)蒼術(shù)根莖提取物功效的圖表；圖4為顯示了在束縛應(yīng)激-誘導的糞粒排出的模型(the restraint stress-induced fecal pellet output model)中關(guān)蒼術(shù)根莖提取物功效的圖表；圖5為對比地顯示了在CRD模型中白術(shù)(Atractylodes macrocephala)根莖提取物和關(guān)蒼術(shù)(Atractylodes japonica)根莖提取物的功效的圖表；圖6為對比地顯示了在CRD模型中南蒼術(shù)(Atractylodes lancea)根莖提取物和關(guān)蒼術(shù)(Atractylodes japonica)根莖提取物的功效的圖表。
具體實施例方式下文中，對本發(fā)明進行相當詳細地描述以幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本發(fā)明。然而， 以下的實施例通過說明的方式被提供和不意圖限制本發(fā)明的范圍。在不偏出本發(fā)明精神和范圍或犧牲所有的實質(zhì)性的優(yōu)點的情況下對本發(fā)明做各種改變是顯而易見的。<關(guān)蒼術(shù)根莖提取物的制備>制備關(guān)蒼術(shù)根莖的乙醇-水溶液提取物。將IOOg的根莖在蔭涼處干燥并切成片。 在進行2次回流冷凝提取時，加入30、50、70或90 (ν/ν) %的乙醇水溶液0. 7升，并攪拌4小時。過濾、濃縮和干燥該提取物。最終的產(chǎn)物被用于以下的實驗中。制備關(guān)蒼術(shù)根莖的水提取物按照如下所示將IOOg的根莖加入中草藥提取器 (Daewoong Co.，Model No. DWP5000M)以及將1. 5升的純水加入其中。然后開啟第一提取開關(guān)用于進行150分鐘的第一次提取。之后，再加入相同量的水，開啟第二提取開關(guān)用于進行120分鐘的第二次提取。隨后過濾、濃縮和干燥該提取物。最終的產(chǎn)物用于以下的實驗中。<所提取組分差異的評價>使用HPLC評價圖1為關(guān)蒼術(shù)根莖的水提取物和50%乙醇水溶液提取物的HPLC色譜法結(jié)果[系統(tǒng)Agilent 1200 Series ；柱C18 柱(250X4. 6mm ID，S-5 μ m，12nm)；檢測波長210nm]。 與50%乙醇溶液提取物不同，在水提取物中沒有發(fā)現(xiàn)60分鐘后的Rt (保留時間)峰。使用TLC評價進行薄層色譜法(TLC)來證實圖1所示的提取物組分的差異。將正己烷加入到每個提取物中調(diào)成100mg/ml的濃度，然后超聲波處理15分鐘。通過過濾去除不溶物，以及將濾液作為樣品溶液。將該樣品滴加至硅膠板(硅膠60F 254，Merck)，然后通過使用 10 1 (ν/ν)的正己烷和乙酸乙酯的混合物作為展開劑展開。然后，通過使用紫外線(約 254nm)確定在干燥的硅膠板上的所出現(xiàn)的點的顏色和位置并將這些點相互對比。為裸眼觀察，噴涂香草醛-硫酸溶液(5%硫酸乙醇溶液，香草醛乙醇溶液)并在110°C干燥約 5-10分鐘。然后，點發(fā)生顏色反應(yīng)并觀察到這些點。該結(jié)果示于圖2。如圖2所示，當使用水提取時，在UV和顯色劑檢測中，除了在基線(Rf = O)附近的弱點而無清楚的點被觀察到，但是當使用50%乙醇溶液提取物時，在UVOMnm)檢測中約RfO 0. 34處觀察到不同的點，以及在顯色劑測試中約Rf 0. 15處觀察到深藍色(navy) 或紫色(purple)的點與在約Rf 0. 62處也觀察到粉紅色(pink)的點。這些結(jié)果表明，當制備關(guān)蒼術(shù)根莖提取物時提取溶劑的種類導致所提取組分的巨大差異。<在CRD模型中抑制腹痛效果的評價>為了評價關(guān)蒼術(shù)根莖提取物對腹部易激性的抑制效果，經(jīng)常被用于評價IBS藥物的結(jié)直腸擴張(CRD)測試方法被使用如下[JH. La等人，World J. Gastroenterol.，Dec.， 9(12) :2791-2795 頁，2003]。使用250_300g 的斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)雄性大鼠(Charles River)。 在25°C、濕度50%和12:12小時日-夜循環(huán)的空間內(nèi)按每個籠子兩只大鼠進行飼養(yǎng)。大鼠可自由地飲水和進食，并適應(yīng)該空間條件5天。隨后在這些大鼠中引起結(jié)腸炎。在引起結(jié)腸炎之前M小時停止進食，以及使用乙醚來使進行呼吸麻醉。將橡皮導管(PE50)從肛門插入經(jīng)由直腸達到8cm。通過導管將Iml的3. 5%乙酸(乙酸在0. 9%鹽水中)注入結(jié)腸的腔內(nèi)，然后將肛門結(jié)扎以阻止該溶液的漏出。30秒鐘后，通過相同的導管將Iml的0.9%鹽水注入結(jié)腸的腔內(nèi)以沖洗乙酸溶液。將2cm長的橡膠球囊插入每只大鼠的直腸，并且分階段地，將0. Iml至1. Oml 37°C 的水填入該球囊。記錄大鼠所出現(xiàn)的疼痛反應(yīng)。使用用于AWR(腹壁撤退反射，abdominal withdrawal reflex)間接定量分析的AWR評分來記錄CRD測試動物的具體行為，以及對每種行為給出預(yù)設(shè)的評分且使用AWR評分來鑒定腹痛反應(yīng)。記錄根據(jù)表1的AWR評分 [E. D. Al-Chaer 等人，Gastroenterology，Nov.，119 (5)，1276-1285 頁· 2000]。[表 1]
權(quán)利要求
1.一種用于治療和預(yù)防腸易激綜合征的組合物，包括作為活性成分的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述提取物為用乙醇水溶液獲得的提取物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述乙醇水溶液為35至65(ν/ν) %的乙醇水溶液。
4.一種用于治療和預(yù)防腸易激綜合征的方法，包括給予有需要的客體治療有效量的關(guān)蒼術(shù)根莖提取物作為治療。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述提取物為用乙醇水溶液獲得的提取物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述乙醇水溶液為35至65(ν/ν)%的乙醇水溶液。
7.關(guān)蒼術(shù)根莖提取物用于治療和預(yù)防腸易激綜合征的醫(yī)藥用途。
8.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥用途，其中所述提取物為用乙醇水溶液獲得的提取物。
9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥用途，其中所述乙醇水溶液為35至65(ν/ν) %的乙醇水溶液。
10.一種用于抑制ΝΚ2受體的方法，包括給予有需要的客體蒼術(shù)根莖提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療或預(yù)防腸易激綜合征的組合物或方法。本發(fā)明使用關(guān)蒼術(shù)(Atractylodes japonica)根莖提取物，優(yōu)選地使用關(guān)蒼術(shù)根莖的乙醇水溶液提取物，更為優(yōu)選地使用關(guān)蒼術(shù)根莖的35-65v/v％乙醇水溶液提取物，來用于治療和預(yù)防腸易激綜合征。關(guān)蒼術(shù)根莖提取物在抑制內(nèi)臟超敏性方面或者改善由應(yīng)激或腸易激引起的排便異常方面顯示出令人驚訝的效果。
文檔編號A23L1/30GK102438640SQ201080022534
公開日2012年5月2日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者全孝鎮(zhèn), 南宮好珍, 吳義喆, 孫玄株, 宣垣碩, 樸珉奭, 樸良惠, 樸銀珠, 李峰鏞, 李海仁, 柳根鎬, 琴道承, 金澤洙, 金雄植, 閔東銑 申請人:Sk化學公司