專利名稱：用于心房顫動(dòng)和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)管理的遺傳標(biāo)志的制作方法
用于心房顫動(dòng)和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)管理的遺傳標(biāo)志引言心律失常(Cardiac arrhythmia)是一組其中心臟的電活動(dòng)性(electrical activity)是不規(guī)則的或者比正常更慢或更快的醫(yī)療病癥(medical condition)。一些心律失常是威脅生命的，并且可引發(fā)心搏驟停(cardiac arrest)或猝死。其他心律失常引起或誘發(fā)加重的癥狀或疾病，包括中風(fēng)。纖維性顫動(dòng)(Fibrillation)是心律失常的嚴(yán)重形式， 其中心肌因缺乏收縮細(xì)胞(contractile cell)功能的一致性而呈現(xiàn)不規(guī)則或震顫運(yùn)動(dòng)。纖維性顫動(dòng)可影響心房(心房顫動(dòng)(AF)或心房撲動(dòng)(AFI))或心室(心室顫動(dòng)(VF))。心房顫動(dòng)(AF)是異常心律(心律失常)，其牽涉兩個(gè)小的上心室(心房)。正常心臟的心搏在由竇房結(jié)在心房中產(chǎn)生電的傳遍心臟并且引發(fā)心肌收縮和血液泵出后開(kāi)始。 在AF中，竇房結(jié)的有規(guī)律的電脈沖被導(dǎo)致不規(guī)則心臟搏動(dòng)的紊亂、快速的電脈沖替代。心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常。發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而增加-AF影響 4%的80歲的個(gè)體。個(gè)體可在AF與正常節(jié)律之間自發(fā)交替變化(陣發(fā)性心房顫動(dòng))或可繼續(xù)以AF作為主心律(dominant cardiac rhythm)而不回復(fù)至正常節(jié)律(慢性心房顫動(dòng))。 心房顫動(dòng)通常是無(wú)癥狀的，但可導(dǎo)致心悸、昏厥、胸痛或甚至心力衰竭的癥狀。當(dāng)心房顫動(dòng)導(dǎo)致太快或太慢的心率時(shí)，此類癥狀尤其常見(jiàn)。此外，心房的無(wú)規(guī)律運(yùn)動(dòng)(erratic motion of the atria)導(dǎo)致血郁(淤滯)，其增加可從心臟游移至腦和其他區(qū)域的血塊的風(fēng)險(xiǎn)。因此，AF是中風(fēng)的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，心房顫動(dòng)的最可怕的并發(fā)癥。心房顫動(dòng)的癥狀可用減慢心率的藥物治療。幾種藥物以及電擊復(fù)律可用于將AF 轉(zhuǎn)變成正常心律。手術(shù)和基于導(dǎo)管的治療還可用于阻止某些個(gè)體的心房顫動(dòng)。通常給患有 AF的人提供血液稀釋劑例如華法林以保護(hù)他們免受中風(fēng)。具有2次或更多次已鑒定的心房顫動(dòng)發(fā)作的任何患者被認(rèn)為具有復(fù)發(fā)心房顫動(dòng)?；谠跓o(wú)治療的情況下發(fā)作終止的時(shí)間，將所述復(fù)發(fā)心房顫動(dòng)進(jìn)一步分類為陣發(fā)性和持久性的。當(dāng)心房顫動(dòng)在7天內(nèi)，最常見(jiàn)地M小時(shí)內(nèi)自發(fā)結(jié)束時(shí)，心房顫動(dòng)被認(rèn)為是陣發(fā)性的。持久性或慢性心房顫動(dòng)是已確立超過(guò)7天的AF。陣發(fā)性與慢性或已確立的 AF的區(qū)別基于AF的反復(fù)性發(fā)作的歷史和當(dāng)前發(fā)作的持續(xù)時(shí)間(Levy S.，J Cardiovasc Electrophysiol. 8 Suppl, S78-82(1998))。孤立性心房顫動(dòng)(LAF)被定義為在沒(méi)有心肺疾病的臨床或回聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)的情況下的心房顫動(dòng)。心房顫動(dòng)通常伴隨與快速心率或栓塞相關(guān)的癥狀。快速和不規(guī)則心率可被視為心悸、體力不支(exercise intolerance)，并且偶爾產(chǎn)生心絞痛以及呼吸短促的充血或水腫癥狀。有時(shí)心律失常可被視為與中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack) (TIA)的發(fā)作等同。通常靠常規(guī)身體檢查或心電圖(ECG/EKG)來(lái)鑒定心房顫動(dòng)，因?yàn)槠湓谝恍┣闆r下可能是無(wú)癥狀的。陣發(fā)性心房顫動(dòng)是心律失常的間歇性發(fā)生并且可能難以診斷。 發(fā)作可在睡眠中或在運(yùn)動(dòng)中發(fā)生，并且它們的間歇性性質(zhì)可能需要長(zhǎng)期心電圖監(jiān)護(hù)儀(ECG monitoring)(例如動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)護(hù)儀(Holter monitor))來(lái)進(jìn)行診斷?；谛碾妶D(每當(dāng)懷疑不規(guī)則心臟搏動(dòng)時(shí)常規(guī)進(jìn)行的檢查)診斷心房顫動(dòng)。特征發(fā)現(xiàn)包括P波的不存在、它們的位置中的無(wú)組織的電活動(dòng)性和因沖動(dòng)至心室的不規(guī)則傳導(dǎo)引起的R-R間期的不規(guī)則性。如果懷疑有陣發(fā)性AF，那么可通過(guò)使用Holter監(jiān)測(cè)(連續(xù) ECG記錄，進(jìn)行M小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間)，記錄發(fā)作。雖然AF的許多病例沒(méi)有明確的原因，但其可以是多種其他問(wèn)題的結(jié)果(參見(jiàn)下文)。因此，常規(guī)地測(cè)定腎功能和電解質(zhì)以及促甲狀腺激素和血細(xì)胞計(jì)數(shù)。通常進(jìn)行胸肺 X光檢查。在與胸痛相關(guān)的急性發(fā)作AF中，可能需要心肌肌鈣蛋白或損害心肌的其他標(biāo)志。因?yàn)榭赡苓M(jìn)行抗凝血藥藥物療法，通常進(jìn)行凝固研究(INR/aPTT)。可能需要經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiogram)來(lái)鑒定任何心內(nèi)血栓(Fuster V.,等人， Circulation. ； 104,2118-2150(2001)) 心房撲動(dòng)(AFI)的特征在于心房?jī)?nèi)異常的快速心律。顯示心房撲動(dòng)的患者通常也經(jīng)歷心房顫動(dòng)以及反之亦然(Waldo, Α.，Progr Cardiovasc Disease, 48 :41-56 (2005)) 因此在機(jī)械學(xué)和生物學(xué)上，AF和AFI可能高度相關(guān)。AF(和AFI)與幾種心臟原因相關(guān)聯(lián)，但另外可在正常心臟中發(fā)生。已知的關(guān)聯(lián)性包括高血壓、二尖瓣狹窄(例如因風(fēng)濕性心臟病或二尖瓣脫垂而引起的)、二尖瓣反流、心臟手術(shù)、冠脈疾病、肥厚性心肌病、過(guò)度飲酒(“酗酒”或“假期心臟(holiday heart)”)、甲狀腺功能亢進(jìn)、迷走神經(jīng)的超刺激(通常表現(xiàn)在大量進(jìn)食(“暴食”))、肺臟病理學(xué)(例如肺炎、肺癌、肺栓塞、結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis))、心包炎、強(qiáng)烈的情緒混亂和先天性心臟病。心臟的正常電傳導(dǎo)系統(tǒng)允許由心臟的竇房結(jié)(SA結(jié))產(chǎn)生的沖動(dòng)傳播至并且刺激心肌(心臟的肌肉)。當(dāng)心肌被刺激時(shí)，其收縮。心肌的有序刺激允許心臟高效收縮，從而允許血液被泵至身體。在心房顫動(dòng)中，由竇房結(jié)產(chǎn)生以提供心臟的有節(jié)律收縮的規(guī)則沖動(dòng)被由更大面積的心房組織產(chǎn)生的快速隨機(jī)產(chǎn)生的放電湮沒(méi)。心房中有組織的電脈沖產(chǎn)生心房收縮；這樣的沖動(dòng)的缺乏(如在心房顫動(dòng)中)產(chǎn)生瘀血流動(dòng)(特別是在心耳中)并且誘發(fā)凝血。凝塊從心房的逐出導(dǎo)致栓塞物，并且所產(chǎn)生的損傷與循環(huán)攜帶其的位置相關(guān)。至大腦的栓塞物產(chǎn)生心房顫動(dòng)的最可怕的并發(fā)癥中風(fēng)，然而栓塞物也可存在于腸系膜循環(huán)(供應(yīng)腹器的循環(huán))或手指(足趾)中，產(chǎn)生器官特異性損傷。心房顫動(dòng)的治療以兩個(gè)主要目的為導(dǎo)向(i)預(yù)防暫時(shí)循環(huán)不穩(wěn)定性；(ii)預(yù)防中風(fēng)。用于實(shí)現(xiàn)前者的最常見(jiàn)方法包括速率和節(jié)律控制，然而抗凝作用通常是實(shí)現(xiàn)后者理想的方法(Prystowsky E. N.，Am J Cardiol. ；85, 3D-11D (2000) ；van Walraven C，等人， Jama. 288,2441-2448(2002)).用于速率控制即用于使心率減少至正常的常用方法包括β 受體阻滯劑(例如，美托洛爾)、強(qiáng)心苷類(例如，地高辛)和鈣通道阻滯劑(例如，維拉帕米)。所有此類藥物療法通過(guò)減慢脈沖從心房產(chǎn)生以及從心房至心室的傳導(dǎo)來(lái)起作用。其他常用藥物包括奎尼丁、氟卡尼、普羅帕酮、丙吡胺、索他洛爾和胺碘酮。節(jié)律控制可通過(guò)電擊復(fù)律，即通過(guò)施用DC電擊(DC electrical shock)或利用化學(xué)心臟復(fù)律(chemical cardioversion)，使用藥物例如安碘達(dá)隆，普羅帕酮和氟卡尼來(lái)實(shí)現(xiàn)。中風(fēng)的預(yù)防措施包括抗凝血藥?？鼓幍拇硇詫?shí)例為達(dá)肝素(例如，法安明)、那肝素(例如，Orgaran)、依諾肝素(例如，Lovenox)、肝素(多種)、亭扎肝素(例如， ^moh印)、華法林(例如，香豆定)。有時(shí)利用阿司匹林或氯吡格雷治療某些患有孤立性心房顫動(dòng)的患者。有證據(jù)表明阿司匹林與氯吡格雷，當(dāng)一起使用時(shí)，是有效的，但組合仍然不及華法林(Connolly S.，等人.Lancet. ；367，1903-1912 (2006))。(2)已顯示新型抗凝血藥希美加群以與華法林相同的功效阻止預(yù)防中風(fēng)，而無(wú)需與華法林相關(guān)的困難的監(jiān)控過(guò)程并且具有可能更少的不利的出血事件。不幸地，希美加群和其他相似的抗凝血藥(通常稱為直接凝血酶抑制劑)仍未得到廣泛批準(zhǔn)。確定誰(shuí)應(yīng)當(dāng)或不應(yīng)當(dāng)接受利用華法林的抗凝作用并不容易。CHADS2評(píng)分是測(cè)定中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)度(從而應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行抗凝治療)的最佳驗(yàn)證的方法。UK NICE指南被選擇用以替代算法逼近。潛在問(wèn)題是如果患者具有低于2 %的年中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，那么與服用華法林相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)獲得中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(Gage B. F.等人，Mroke 29,1083-1091 (1998)) 心房顫動(dòng)有時(shí)可利用治療控制。然而心房顫動(dòng)的自然趨勢(shì)是變成慢性病癥。慢性 AF導(dǎo)致增加的死亡率?；加行姆款潉?dòng)的患者處于顯著增加的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)中。心房顫動(dòng)在老年人中是很常見(jiàn)的。在發(fā)達(dá)國(guó)家，由于日益增大的老年個(gè)體群體，患有心房顫動(dòng)的患者的數(shù)目在下一個(gè)50年中可能增加(GoA.S.等人，Jama. ,285, 2370-2375(2001)) (3)。在Framingham研究中，發(fā)生AF的終身危險(xiǎn)對(duì)于40歲及以上的男性和女性為1/4。AF的終身風(fēng)險(xiǎn)非常高(1/6)。根據(jù)包括AF作為最初出院診斷的病例的全國(guó)出院調(diào)查(National Hospital Discharge Survey) (1996-2001)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) 45%的患者是男性，并且男性的平均年齡為66. 8歲，女性的平均年齡為74. 6歲。納入的人種細(xì)分經(jīng)發(fā)現(xiàn)為71. 2%的白人、5. 6%的黑人、2%的其他人種以及20%未指明人種。此外，非洲裔美國(guó)人患者平均比其他種族年輕得多。男性的發(fā)病率在從年齡15-44歲的患者每年 20. 58/100, 000個(gè)人至年齡85及以上的患者每年1203/100，000個(gè)人的范圍內(nèi)。從1996至 2001年，以AF為首要列出的診斷的住院治療增加34%。中風(fēng)是常見(jiàn)且嚴(yán)重的疾病。在美國(guó)每年有超過(guò)600，000個(gè)個(gè)體患中風(fēng)并且超過(guò) 160，000個(gè)死于中風(fēng)相關(guān)原因(Sacco,R. L.等人，Stroke 28,1507-17 (1997)) 此外，在美國(guó)每年有300，000多個(gè)個(gè)體呈現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作(輕微中風(fēng)形式)。在西方國(guó)家，中風(fēng)是嚴(yán)重殘疾的首要原因和死亡的第三大原因(Bonita, R.，Lancet 339,342-4(1992))。年齡達(dá)到40歲的個(gè)體的終身風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)10%。中風(fēng)的臨床表型是復(fù)雜的但大體上分為缺血性中風(fēng)(占80-90 % )和出血性中風(fēng)(10-20 % ) (CapIan，L. R. Caplan ‘ s Stroke:A Clinical Approach, 1-556 (Butterworth-Heinemann，2000))。缺血性中風(fēng)被進(jìn)一步細(xì)分為大血管閉塞性疾病 (large vessel occlusive disease)(此處稱為頸動(dòng)脈中風(fēng))(通常因頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化牽連而引起的)、小血管閉塞性疾病(small vessel occlusive disease) (被認(rèn)為是腦內(nèi)小終動(dòng)脈的非動(dòng)脈粥樣硬化狹窄)和因由通常在心房顫動(dòng)或局部缺血性(動(dòng)脈粥樣硬化性)心臟病的背景中的心臟產(chǎn)生的血塊而引起的心源性中風(fēng)(Adams， H.P.，Jr.等人，Stroke 24,35-41(1993))。因此，中風(fēng)似乎不是一種疾病而是反映發(fā)病
ii^Mft^lSE (Alberts, Μ. J. Genetics of Cerebrova scular Disease, 386 (Futura Publishing Company,Inc. , New York,1999) ；Hassan,A. & Markus,H. S. Brain 123,1784-812(2000)).然而，所有中風(fēng)形式都共有風(fēng)險(xiǎn)因子例如高血壓、糖尿病、血脂質(zhì)過(guò)多和吸煙(Sacco, R. L.等人，Mroke 28,1507-17(1997) ；Leys, D.等人，J. Neurol. 249， 507-17 Q002))。中風(fēng)的家族史也是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子，這表明存在可與環(huán)境因素相互作用的遺傳因子(Hassan，A.& Markus，H. S. Brain 123,1784-812(2000) ；Brass，L.M.& Alberts， Μ. J. Baillieres Clin. Neurol. 4，221—45(1995))。
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中風(fēng)的常見(jiàn)形式的遺傳定子(genetic determinant)仍然知之甚少。存在引起中風(fēng)的罕見(jiàn)孟德?tīng)栃问降奶囟ɑ蚶鏑ADASIL(腦常染色體顯性動(dòng)脈病合并皮層下梗塞及腦白質(zhì)病)中的 Notch3 基因(Tournier-Lasserve,E.等人.，Nat. Genet. 3，256-9 (1993)； Joutel, Α.等人.，Nature 383，707-10 (1996))、遺傳性腦出血伴淀粉樣變的冰島類型的胱抑素C(Palsdottir，Α.等人.，Lancet 2，603-4 (1988))、遺傳性腦出血的荷蘭類型中的 APP(Levy, Ε.等人.，Science 248,1124-6(1990))和具有遺傳性海綿狀血管瘤的患者的 KRITl 基因(Gunel，M.等人·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,6620-4(1995) ；Sahoo, Τ.等人.，Hum. Mol. Genet. 8,2325-33(1999))的突變的實(shí)例。中風(fēng)的這些罕見(jiàn)形式中沒(méi)有一個(gè)在動(dòng)脈粥樣硬化的背景中發(fā)生，從而相應(yīng)的基因不可能在最頻繁地與動(dòng)脈粥樣硬化共發(fā)生的中風(fēng)的常見(jiàn)形式中起作用。對(duì)于衛(wèi)生保健制度非常重要的是發(fā)展預(yù)防中風(fēng)的策略。一旦中風(fēng)發(fā)生，不可逆的細(xì)胞死亡在由受中風(fēng)影響的血管供應(yīng)的很大一部分腦中發(fā)生。不幸地，死亡的神經(jīng)元不能復(fù)活或被干細(xì)胞群體替代。因此，需要首先防止中風(fēng)發(fā)生。雖然我們已知增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的某些臨床風(fēng)險(xiǎn)因子(上文中列出的)，但對(duì)于確定更精確地確定中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的牽涉中風(fēng)的遺傳因子存在未滿足的需要。此外，如果易感等位基因在一般群體中是常見(jiàn)的并且基于它們的存在預(yù)測(cè)疾病的特異度較低，則需要另外的基因座例如保護(hù)性基因座來(lái)有意義地預(yù)測(cè)疾病狀態(tài)的傾向。還存在對(duì)用于防止首次中風(fēng)或已遭受先前中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的個(gè)體的再次中風(fēng)的治療劑的巨大需要。AF是中風(fēng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，其使風(fēng)險(xiǎn)度增加約5倍。歸因于AF的中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加。AF是造成約15-20%的所有中風(fēng)的主要原因。AF也是中風(fēng)復(fù)發(fā)和中風(fēng)嚴(yán)重性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。最近的報(bào)導(dǎo)顯示患有AF并且未用抗凝血藥治療的人具有2. 1倍增加的復(fù)發(fā)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)度以及2. 4倍增加的復(fù)發(fā)嚴(yán)重中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)度。已報(bào)導(dǎo)患有由AF引發(fā)的中風(fēng)的人與患由其他原因引發(fā)的中風(fēng)的人相比較2. 23倍增加的臥床不起的概率。需要理解導(dǎo)致增加的對(duì)AF和中風(fēng)的易感性的易感因子(susc印tibi 1 ity factor)。針對(duì)AF的有危險(xiǎn)的變體的鑒定可以例如用于評(píng)估哪些個(gè)體處于特別高的發(fā)生AF 和隨后中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)中。此外，可給患AF并且為AF和/或中風(fēng)的有危險(xiǎn)的易感性變體的攜帶者的個(gè)體施用預(yù)防性治療。最后，AF和/或中風(fēng)的有風(fēng)險(xiǎn)的變體的鑒定可導(dǎo)致用于藥物治療的新型靶的鑒定以及新型治療措施的開(kāi)發(fā)。發(fā)明_既述如本文中所描述的，已顯示某些多態(tài)型標(biāo)志與心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。所述標(biāo)志用在很多診斷應(yīng)用中，如本文進(jìn)一步所描述的所述標(biāo)志還可用于涉及用于診斷用途的標(biāo)志、用于診斷用途的系統(tǒng)和裝置的開(kāi)發(fā)的某些方面，以及用于包括基于它們的關(guān)于此類變體的遺傳狀態(tài)選擇個(gè)體的方法。本發(fā)明的這些和其他方面在本文中進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于確定對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，所述方法包括獲得關(guān)于人個(gè)體的序列數(shù)據(jù)，并且鑒定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和根據(jù)所述序列數(shù)據(jù)確定對(duì)所述病癥的易感性， 其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自 rs7193343、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888, rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 以與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。如本文中進(jìn)一步詳細(xì)描述的，多態(tài)型標(biāo)志可包括在核苷酸水平上包含一個(gè)或多個(gè)核苷酸的變異。因此，標(biāo)示特定多態(tài)型，特別是關(guān)于多態(tài)型的特定等位基因的序列數(shù)據(jù)標(biāo)示存在于表征所述多態(tài)型的特定多態(tài)型位點(diǎn)上的核苷酸。對(duì)于包含單個(gè)核苷酸的多態(tài)型(所謂的單核苷酸多態(tài)型(SNP))，序列數(shù)據(jù)從而包括至少多態(tài)型的單核苷酸特征的序列。本發(fā)明在另一個(gè)方面涉及用于確定人個(gè)體的對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，包括確定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志在獲自個(gè)體的核酸樣品中或在來(lái)自個(gè)體的基因型數(shù)據(jù)集中的存在或不存在，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自 rs7193343、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、 rs2935888, rs4560443、rs6010770和rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志，并且其中所述至少一個(gè)等位基因的存在的確定標(biāo)示著對(duì)所述病癥的易感性。本發(fā)明還涉及用于評(píng)估人個(gè)體的對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，包括(i)就SEQ ID NO :1中的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志獲得關(guān)于個(gè)體的序列信息，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)；(ii)鑒定至少一個(gè)等位基因在所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志中的存在或不存在， 所述多態(tài)型標(biāo)志與人中增加的所述病癥發(fā)生關(guān)聯(lián)；其中所述至少一個(gè)等位基因的存在的確定將所述個(gè)體鑒定為具有升高的對(duì)所述病癥的易感性，并且其中所述至少一個(gè)等位基因的不存在的確定將個(gè)體鑒定為不具有所述增加的易感性。本發(fā)明還提供用于確定對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，所述方法包括獲得關(guān)于人個(gè)體的序列數(shù)據(jù)，并且鑒定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和根據(jù)序列數(shù)據(jù)確定對(duì)病癥的易感性，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志是與人ZFHX3基因關(guān)聯(lián)的標(biāo)志。本發(fā)明還涉及篩查用于評(píng)估對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的候選標(biāo)志的方法，包括分析選自經(jīng)診斷患有所述病癥的人個(gè)體的群體 rs7193343、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、 rs4560443、rs6010770和rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志的多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因的頻率，其中與人個(gè)體的對(duì)照群體中所述至少一個(gè)等位基因的頻率相比較，經(jīng)診斷患有所述病癥的人個(gè)體的群體中所述至少一個(gè)等位基因的頻率的顯著差異標(biāo)示著所述標(biāo)志可用作所述病癥的易感性標(biāo)志。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及鑒定用于評(píng)估人個(gè)體的對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的標(biāo)志的方法，所述方法包括(1)鑒定SEQ ID NO :1內(nèi)的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志或至少一個(gè)與SEQ ID NO :1內(nèi)的至少一個(gè)標(biāo)志處于連鎖不平衡中的多態(tài)型標(biāo)志；(2)獲得關(guān)于一組經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的序列信息；和(3)獲得關(guān)于一組對(duì)照個(gè)體的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的序列信息；其中與對(duì)照組中至少一個(gè)等位基因的頻率相比較經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體的至少一個(gè)多態(tài)型中至少一個(gè)等位基因的頻率的顯著差異的確定標(biāo)示著所述至少一個(gè)多態(tài)型對(duì)于評(píng)估對(duì)所述癥狀的易感性是有用的。
本發(fā)明還涉及預(yù)測(cè)經(jīng)診斷患有選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的個(gè)體的預(yù)后的方法，所述方法包括獲得關(guān)于人個(gè)體的核酸序列數(shù)據(jù)，并且鑒定選自 rs7193343、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、 rs4560443、rs6010770和rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和根據(jù)所述序列數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)所述病癥的預(yù)后。本發(fā)明在其他方面涉及估量人個(gè)體對(duì)用于預(yù)防、治療和/或減輕與病癥相關(guān)的癥狀(選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng))的治療劑的反應(yīng)的概率的方法， 包括獲得關(guān)于人個(gè)體的核酸序列數(shù)據(jù)，并且鑒定選自rS7193343、rS10077199、rS10490066、 rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)治療劑的反應(yīng)的不同概率關(guān)聯(lián)，和根據(jù)所述序列數(shù)據(jù)測(cè)定對(duì)治療劑的陽(yáng)性反應(yīng)的概率。本發(fā)明還提供了用于本文中描述的診斷應(yīng)用的試劑盒。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于估量對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的試劑盒，所述試劑盒包含用于選擇性檢測(cè)個(gè)體的基因組中至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因的試劑，其中所述多態(tài)型標(biāo)志選自rs7193343、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、 rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志，并且數(shù)據(jù)集合包括至少一個(gè)多態(tài)型與對(duì)所述病癥的易感性之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。本發(fā)明還提供了寡核苷酸探針在制備用于診斷和/或評(píng)估對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的診斷劑中的用途，其中所述探針能夠與其核苷酸序列由SEQ ID NO :1給出的核酸的區(qū)段雜交，并且其中所述區(qū)段在長(zhǎng)度上為15至 500個(gè)核苷酸。本發(fā)明的計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)方面包括計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和裝置。一個(gè)方面涉及具有用于測(cè)定對(duì)選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的易感性的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，該計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括(1)標(biāo)示著至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的數(shù)據(jù)；和(2)存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上并且適合于用處理器執(zhí)行以確定所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志發(fā)生病癥的風(fēng)險(xiǎn)的例程；其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自rs7193343、 rsl0077199、 rsl0490066、 rsl0516002、 rsl0519674、 rsl394796、 rs2935888、 rs4560443、 rs6010770和rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。另一個(gè)計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)方面涉及用于測(cè)定人個(gè)體中選自心律失常(選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng))和中風(fēng)的病癥的遺傳指標(biāo)的裝置，其包括處理器，和計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器，其具有適合在處理器上執(zhí)行用以就至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志分析至少一個(gè)人個(gè)體的標(biāo)志和/或單倍型信息的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，所述多態(tài)型標(biāo)志選自rs7193343、rsl0077199、rsl0490066、 rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志，并且基于標(biāo)志或單倍型信息產(chǎn)生輸出，其中所述輸出包括至少一個(gè)標(biāo)志或單倍型的易感性的測(cè)量作為人個(gè)體的所述病癥的遺傳指標(biāo)。本發(fā)明的這些和其他方面在下文中進(jìn)行了詳細(xì)描述。將要描述具體的實(shí)施方案，
13特別是當(dāng)它們涉及多態(tài)型變體和單倍型的選擇和用途時(shí)。應(yīng)當(dāng)理解下列本文中描述的特征的所有組合也被涉及，即使特征的組合在本文中相同的句子或段落中未被明確發(fā)現(xiàn)。這特別地包括本文中公開(kāi)的所有標(biāo)志在本文中描述的本發(fā)明的所有方面中單獨(dú)地或組合地用于單個(gè)地或于單倍型中分析的用途。本發(fā)明的程序、用途或方法在一些實(shí)施方案中還包括給經(jīng)測(cè)定處于增加的發(fā)生心律失?；蛑酗L(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體施用組合物的步驟，所述組合物包含至少一種有效地治療或預(yù)防心律失?；蛑酗L(fēng)，或預(yù)防與心律失?；蛑酗L(fēng)相關(guān)的癥狀的治療劑。因此，本發(fā)明可用于確定個(gè)體是否適合于特定治療模式。應(yīng)當(dāng)理解，本文中描述的特征的全部組合被涉及，即使在本文中相同句子和段落中未明確地發(fā)現(xiàn)特征的組合。這特別地包括本文中公開(kāi)的全部標(biāo)志單獨(dú)地或組合地用于在本文中描述的本發(fā)明的所有方面進(jìn)行單個(gè)地分析或在單倍型中分析的用途。附圖概述本發(fā)明的上述和其它目的、特征和有利方面由以下本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的描述將變得透徹。

圖1提供了舉例說(shuō)明利用本文中描述的風(fēng)險(xiǎn)變體的計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)的系統(tǒng)的示圖。發(fā)明詳述定義除非另外指出，否則核酸序列以5'至3'方向從左向右書(shū)寫(xiě)。說(shuō)明書(shū)中引用的數(shù)值范圍包括界定范圍的數(shù)字并且包括界定范圍內(nèi)的每一個(gè)整數(shù)或任意非整數(shù)分?jǐn)?shù)。除非另外定義，否則本文中使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的通常理解相同的意義。在本說(shuō)明書(shū)中下列術(shù)語(yǔ)將具有所指出的意義如本文中所描述的“多態(tài)型標(biāo)志”，有時(shí)稱為“標(biāo)志”意指基因組多態(tài)型位點(diǎn)。每個(gè)多態(tài)型標(biāo)志在多態(tài)型位點(diǎn)上具有特定等位基因的至少2個(gè)序列差異特征。因此，多態(tài)型標(biāo)志的遺傳關(guān)聯(lián)性(genetic association)意指存在與該特定多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)特定等位基因的關(guān)聯(lián)性。所述標(biāo)志可包括基因組中發(fā)現(xiàn)的任何變型的任何等位基因，包括SNP、小衛(wèi)星或微衛(wèi)星、易位和拷貝數(shù)變異(插入、缺失、重復(fù))。多態(tài)型標(biāo)志在群體中可具有任何可測(cè)量的頻率。為了定位疾病基因，具有高于5-10%的群體頻率的多態(tài)型標(biāo)志通常最為有用。然而，多態(tài)型標(biāo)志還可具有更低的群體頻率，例如1-5%的頻率或甚至更低的頻率，特別是拷貝數(shù)變異(CNV)。在本發(fā)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)將被用來(lái)包括具有任何群體頻率的多態(tài)型標(biāo)志?！暗任换颉币庵溉旧w上給定的基因座(位置)的核苷酸序列。因此多態(tài)型標(biāo)志等位基因意指染色體上標(biāo)志的組成(即，序列)。個(gè)體的基因組DNA對(duì)于任何給定的多態(tài)型標(biāo)志包含2個(gè)等位基因(例如，等位基因特異性序列)，代表各染色體上標(biāo)志的每一個(gè)拷貝。本文中使用的核苷酸的序列碼是:A = 1、C = 2、G = 3、T = 4。對(duì)于微衛(wèi)星等位基因，將 CEPH 樣品(Centred' Etudes du Polymorphisme Humain、基因組數(shù)據(jù)庫(kù)、CEPH 樣品 1347-02)用作參照，將該樣品中各微衛(wèi)星的較短等位基因設(shè)置為0并且根據(jù)該參照給其它樣品中所有其它等位基因編號(hào)。因此，例如等位基因1比CEPH樣品中的所述較短等位基因長(zhǎng)Ibp，等位基因2比CEPH樣品中的所述較短等位基因長(zhǎng)2bp，等位基因3比CEPH樣品中的所述較短等位基因長(zhǎng)3bp等，以及等位基因-1比CEPH樣品中的所述較短等位基因短lbp，等位基因-2比CEPH樣品中的所述較短等位基因短2bp等。本文中所述的序列共核苷酸錯(cuò)讀(Sequence conucleotide ambiguity)是如 IUPAC-IUB所提出的。此類代碼與由EMBL、GenBank和MR數(shù)據(jù)庫(kù)使用的代碼兼容。
權(quán)利要求
1.確定人個(gè)體的對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，所述方法包括獲得關(guān)于人個(gè)體的序列數(shù)據(jù)，并且鑒定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和根據(jù)所述序列數(shù)據(jù)確定對(duì)所述病癥的易感性，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自 rs7193343、rs7618072、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、 rs2935888, rs4560443, rs6010770和rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述序列數(shù)據(jù)是核酸序列數(shù)據(jù)。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其包括獲得關(guān)于至少2個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的核酸序列數(shù)據(jù)。
4.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述獲得核酸序列數(shù)據(jù)包括從人個(gè)體獲得生物樣品或基因型數(shù)據(jù)集并且分析該樣品或數(shù)據(jù)集的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的序列。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述基因型數(shù)據(jù)集包括針對(duì)所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的所述病癥的至少一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述基因型數(shù)據(jù)集包含針對(duì)所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的心律失常的至少一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量的查找表。
7.權(quán)利要求4-6的任一項(xiàng)的方法，其中分析至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的序列包括確定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因的存在或不存在。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述序列數(shù)據(jù)是氨基酸序列數(shù)據(jù)。
9.權(quán)利要求8的方法，其包括確定在由所述多態(tài)型標(biāo)志編碼的氨基酸序列中是否存在氨基酸置換。
10.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中易感性的確定包括將所述序列數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫(kù)相比較，所述數(shù)據(jù)庫(kù)包含所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志與對(duì)所述病癥的易感性之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。
11.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述獲得核酸序列數(shù)據(jù)包括從既存記錄獲得核酸序列信息。
12.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自表5和表7中所示的標(biāo)志。
13.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自rs7193343和與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自標(biāo)志rsl6971447、 rsl6971471、rs7193343、rs719353、rs719354、rs2106261、rsl548374、rs879324、 rs8057081、rsl2932445 和 rs9940321。
15.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志為rs7193343。
16.用于確定人個(gè)體的對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，所述方法包括確定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因在獲自個(gè)體的核酸樣品中或在來(lái)自個(gè)體的基因型數(shù)據(jù)集中的存在或不存在，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自 rs7193343、rs7618072、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、 rsl0519674、rsl394796、rs2935888, rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 以與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志，并且其中所述至少一個(gè)等位基因的存在的確定標(biāo)示著對(duì)所述病癥的易感
17.權(quán)利要求16的方法，其還包括評(píng)估包含至少2個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)單倍型在個(gè)體中的頻率。
18.權(quán)利要求17或18的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自表5和表7中所示的 標(biāo)志ο
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志為rs7193343。
20.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一個(gè)等位基因與人中增加的對(duì)所述病癥的易感性關(guān)聯(lián)。
21.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一個(gè)等位基因或單倍型的存在標(biāo)示著相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為至少1. 10、至少1. 11、至少1. 12、至少1. 13、至少1. 14、至少1. 15、至少1. 16、至少 1. 17、至少1. 18、至少1. 19或至少1. 20的增加的易感性。
22.權(quán)利要求20或權(quán)利要求21的方法，其中所述至少一個(gè)等位基因選自rs7193343 的T等位基因、rs7618072的T等位基因、rsl0077199的T等位基因、rsl0490066的A等位基因，、rsl0516002的A等位基因、rsl0519674的G等位基因、rsl394796的C等位基因、 rs2935888的T等位基因、rs4560443的T等位基因、rs6010770的G等位基因和rs7733337 的T等位基因。
23.權(quán)利要求1-19的任一項(xiàng)的方法，其中所述至少一個(gè)等位基因與人中減少的對(duì)所述病癥的易感性關(guān)聯(lián)。
24.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其還包括將易感性報(bào)告給至少一個(gè)實(shí)體，所述實(shí)體選自個(gè)體、個(gè)體的監(jiān)護(hù)人、基因服務(wù)提供商、醫(yī)生、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療保險(xiǎn)公司。
25.確定人個(gè)體的對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，包括i.獲得關(guān)于個(gè)體的選自 rs7193343、rs7618072、rsl0077199、rsl0490066、 rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的序列信息，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)； .鑒定與增加的所述病癥的發(fā)生關(guān)聯(lián)的所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因在人中的存在或不存在；其中所述至少一個(gè)等位基因的存在的確定將個(gè)體鑒定為具有增加的對(duì)所述病癥的易感性，和其中所述至少一個(gè)等位基因的不存在的確定將所述個(gè)體鑒定為不具有增加的易感性。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自rs7193343和與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自標(biāo)志rsl6971447、 rsl6971471、rs7193343、rs719353、rs719354、rs2106261、rsl548374、rs879324、 rs8057081、rsl2932445 和 rs9940321。
28.確定對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的方法，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，所述方法包括獲得關(guān)于人個(gè)體的序列信息，并且鑒定至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)，和根據(jù)所述序列數(shù)據(jù)確定對(duì)所述病癥的易感性，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志是與人ZFHX3基因關(guān)聯(lián)的標(biāo)志。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自rs7193343和與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自標(biāo)志rsl6971447、 rsl6971471、rs7193343、rs719353、rs719354、rs2106261、rsl548374、rs879324、 rs8057081、rsl2932445 和 rs9940321。
31.鑒定用于評(píng)估人個(gè)體的對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的標(biāo)志的方法，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，所述方法包括a.鑒定SEQID NO 1內(nèi)的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志或至少一個(gè)與SEQ ID NO 1內(nèi)的至少一個(gè)標(biāo)志處于連鎖不平衡中的多態(tài)型標(biāo)志；b.獲得關(guān)于一組經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體的所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的序列信息；和c.獲得關(guān)于一組對(duì)照個(gè)體的所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的序列信息；其中經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體的至少一個(gè)多態(tài)型中至少一個(gè)等位基因的頻率與對(duì)照組中所述至少一個(gè)等位基因的頻率相比較的顯著差異的確定標(biāo)示著所述至少一個(gè)多態(tài)型對(duì)于評(píng)估對(duì)所述癥狀的易感性是有用的。
32.權(quán)利要求31的方法，其中經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體中所述至少一個(gè)多態(tài)型中至少一個(gè)等位基因的頻率與對(duì)照組中所述至少一個(gè)等位基因的頻率相比較的增加標(biāo)示著所述至少一個(gè)多態(tài)型對(duì)于評(píng)估增加的對(duì)所述癥狀的易感性是有用的。
33.權(quán)利要求31的方法，其中經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體中所述至少一個(gè)多態(tài)型中所述至少一個(gè)等位基因的頻率與對(duì)照組中所述至少一個(gè)等位基因的頻率相比較的減少標(biāo)示著所述至少一個(gè)多態(tài)型對(duì)于評(píng)估減少的對(duì)所述癥狀的易感性或?qū)顾霾“Y的保護(hù)作用是有用的。
34.預(yù)測(cè)經(jīng)診斷患有選自心律失常和中風(fēng)的病癥的個(gè)體的預(yù)后的方法，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，所述方法包括獲得關(guān)于人個(gè)體的序列數(shù)據(jù)，并且鑒定選自rs7193;343、rs7618072、rsl0077199、 rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述病癥的不同易感性關(guān)聯(lián)， 禾口根據(jù)所述序列數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)所述病癥的預(yù)后。
35.評(píng)估人個(gè)體對(duì)用于預(yù)防、治療和/或減輕病癥相關(guān)的癥狀的治療劑的反應(yīng)的概率的方法，所述病癥選自心律失常和中風(fēng)，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，所述方法包括獲得關(guān)于人個(gè)體的序列數(shù)據(jù)，并且鑒定選自rs7193;343、rs7618072、rsl0077199、 rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因，其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的不同等位基因與人中對(duì)所述治療劑的反應(yīng)的不同概率關(guān)聯(lián)，和根據(jù)所述序列數(shù)據(jù)確定對(duì)所述治療劑的陽(yáng)性反應(yīng)的概率。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述治療劑是抗凝血藥、抗心律不齊藥、心率控制劑、心臟復(fù)律試劑或心律控制劑。
37.權(quán)利要求35或36的方法，其中所述治療劑選自華法林、肝素、低分子肝素、因子fe 抑制劑、凝血酶抑制劑、鈉通道阻滯劑、β阻滯劑、鉀通道阻滯劑和鈣通道阻滯劑。
38.權(quán)利要求35-37的任一項(xiàng)的方法，其中所述治療劑選自華法林、希美加群、肝素、依諾肝素、達(dá)肝素、亭扎肝素、阿地肝素、納屈肝素、瑞肝素、磺達(dá)肝素、依達(dá)肝素、來(lái)匹盧定、比伐盧定、阿加曲班、達(dá)那肝素、丙吡胺、莫雷西嗪、普魯卡因胺、奎尼丁、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、阿義馬林、西苯唑啉、地他義銨、艾司洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、比索洛爾、醋丁洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、拉貝洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾、cartelol、索他洛爾、左布諾洛爾、胺碘酮、阿齊利特、溴芐銨、多非利特、替地沙米、伊布利特、司美利特、N-乙酰基普魯卡因胺、尼非卡蘭鹽酸化物、維那卡蘭、氨巴利特、維拉帕米、貝米拉地爾、地爾硫草、地高辛、腺苷、伊布利特、胺碘酮、普魯卡因胺、丙胺苯丙酮和氟卡尼。
39.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)。
40.前述權(quán)利要求39的方法，其中所述缺血性中風(fēng)是心因性中風(fēng)。
41.前述權(quán)利要求1-38的任一項(xiàng)的方法，其中所述病癥是心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)。
42.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其還包括在個(gè)體的樣品中確定至少一個(gè)生物標(biāo)志。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述生物標(biāo)志是選自血纖蛋白D-二聚體、凝血酶原激活片段1. 2(F1. 2)、凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物(TAT)、纖維蛋白肽A(FPA)、脂蛋白-結(jié)合的磷脂酶A2(lp-PLA2)、β -血小板球蛋白、血小板因子4、Ρ-選擇蛋白、von Willebrand因子、促尿鈉排泄肽(BNP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)、PARK7、二磷酸核苷激酶(NDKA)、tau、 神經(jīng)元特異烯醇化酶、B-型神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子、星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白S-100b、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞粘附分子、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素，包括白細(xì)胞介素-1、-6和-8的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志。
44.用于評(píng)估對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的試劑盒，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，所述試劑盒包括用于在個(gè)體的基因組中選擇性檢測(cè)至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因的試劑， 其中所述多態(tài)型標(biāo)志選自 rs7193343、rs7618072、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、 rsl0519674、rsl394796、rs2935888, rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 和與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志，和包含所述至少一個(gè)多態(tài)型與對(duì)所述病癥的易感性之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)集合。
45.權(quán)利要求44的試劑盒，其中所述數(shù)據(jù)集合在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)中。
46.權(quán)利要求44或45的試劑盒，其中所述試劑盒包含用于檢測(cè)個(gè)體的基因組中不超過(guò) 100個(gè)的等位基因的試劑。
47.權(quán)利要求46的試劑盒，其中所述試劑盒包含用于檢測(cè)個(gè)體的基因組中不超過(guò)20個(gè)的等位基因的試劑。
48.寡核苷酸探針在用于診斷和/或評(píng)估對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的診斷試劑的制備中的用途，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，其中所述探針能夠與其核苷酸序列由SEQ ID NO :1給出的核酸的區(qū)段雜交，并且其中所述區(qū)段在長(zhǎng)度上為15-500 個(gè)核苷酸。
49.權(quán)利要求48的用途，其中所述探針能夠與其雜交的核酸的區(qū)段包含多態(tài)型位點(diǎn)。
50.權(quán)利要求49的用途，其中所述多態(tài)型位點(diǎn)選自標(biāo)志rs16971447、rs 16971471、 rs7193343、rs719353、rs719354、rs2106261、rsl548374、rs879324、rs8057081、rsl2932445 和 rs9940321o
51.具有用于測(cè)定對(duì)選自心律失常和中風(fēng)的病癥的易感性的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，該計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括標(biāo)示著至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的數(shù)據(jù)；存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上并且適合于用處理器執(zhí)行以針對(duì)所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志確定發(fā)生所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)的例程；其中所述至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志選自 rs7193343、rs7618072、rsl0077199、rsl0490066、 rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 和與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志。
52.權(quán)利要求51的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述介質(zhì)包含標(biāo)示著至少兩個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的數(shù)據(jù)。
53.用于測(cè)定人個(gè)體中選自心律失常和中風(fēng)的遺傳指標(biāo)的裝置，所述心律失常選自心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，其包括處理器；計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器，其具有適合在處理器上執(zhí)行用以就至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志分析至少一個(gè)人個(gè)體的標(biāo)志和/或單倍型信息的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，所述多態(tài)型標(biāo)志選自 rs7193343、rs7618072、rsl0077199、rsl0490066、rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、 rs2935888, rs4560443、rs6010770和rs7733337以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志，并產(chǎn)生基于所述標(biāo)志或單倍型信息的輸出，其中所述輸出包括至少一個(gè)標(biāo)志或單倍型的易感性的測(cè)量作為人個(gè)體的所述病癥的遺傳指標(biāo)。
54.權(quán)利要求53的裝置，其中計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包括標(biāo)示著至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因或至少一個(gè)單倍型在多個(gè)經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)， 和標(biāo)示著至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因或至少一個(gè)單倍型在多個(gè)參照個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)，并且其中風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量基于人個(gè)體的至少一個(gè)標(biāo)志和/或單倍型狀態(tài)與標(biāo)示著多個(gè)經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體的至少一個(gè)標(biāo)志和/或單倍型頻率的信息的數(shù)據(jù)的比較。
55.權(quán)利要求53的裝置，其中計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包括標(biāo)示著發(fā)生與至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因或至少一個(gè)單倍型關(guān)聯(lián)的所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，并且其中人個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)度測(cè)量基于人個(gè)體的至少一個(gè)標(biāo)志和/或單倍型狀態(tài)與和至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因或至少一個(gè)單倍型關(guān)聯(lián)的所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)的比較。
56.權(quán)利要求53的裝置，其中計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器還包括標(biāo)示著至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因或至少一個(gè)單倍型在多個(gè)經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)，以及標(biāo)示著至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因或至少一個(gè)單倍型在多個(gè)參照個(gè)體中的頻率的數(shù)據(jù)，并且其中發(fā)生所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)度基于至少一個(gè)等位基因或單倍型在經(jīng)診斷患有所述病癥的個(gè)體中的頻率與參照個(gè)體中的頻率的比較。
57.權(quán)利要求53至56的任一項(xiàng)的裝置，其中所述至少一個(gè)標(biāo)志或單倍型包括至少一個(gè)選自表5和表7中所示的標(biāo)志的標(biāo)志。
58.權(quán)利要求53至57的任一項(xiàng)的裝置，其中所述風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量由比值比(OR)或相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (RR)表征。
59.試劑用于治療人個(gè)體中病癥的用途，所述病癥選自心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、短暫性腦缺血發(fā)作和中風(fēng)，所述人個(gè)體是已就選自rs7193343、rs7618072、rsl0077199、rsl0490066、 rsl0516002、rsl0519674、rsl394796、rs2935888、rs4560443、rs6010770 和 rs7733337 以及與其處于連鎖不平衡中的標(biāo)志的至少一個(gè)多態(tài)型標(biāo)志的至少一個(gè)等位基因的存在而測(cè)試了的人個(gè)體。
60.權(quán)利要求59的用途，其中所述至少一個(gè)等位基因選自rs7193343的T等位基因、 rs7618072的T等位基因、rsl0077199的T等位基因、rsl0490066的A等位基因、rsl0516002 的A等位基因、rsl0519674的G等位基因、rsl394796的C等位基因、rs^35888的T等位基因、rs4560443的T等位基因、rs6010770的G等位基因和rs7733337的T等位基因。
61.權(quán)利要求59或權(quán)利要求60的用途，其中所述治療劑選自華法林、希美加群、肝素、 依諾肝素、達(dá)肝素、亭扎肝素、阿地肝素、納屈肝素、瑞肝素、磺達(dá)肝素、依達(dá)肝素、來(lái)匹盧定、 比伐盧定、阿加曲班、達(dá)那肝素、丙吡胺、莫雷西嗪、普魯卡因胺、奎尼丁、利多卡因、美西律、 妥卡尼、苯妥英、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、阿義馬林、西苯唑啉、地他義銨、艾司洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、比索洛爾、醋丁洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、 拉貝洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾、cartelol、索他洛爾、左布諾洛爾、胺碘酮、阿齊利特、溴芐銨、多非利特、替地沙米、伊布利特、司美利特、N-乙?；蒸斂ㄒ虬?、 尼非卡蘭鹽酸化物、維那卡蘭、氨巴利特、維拉帕米、貝米拉地爾、地爾硫草、地高辛、腺苷、 伊布利特、胺碘酮、普魯卡因胺、丙胺苯丙酮和氟卡尼。
62.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法、試劑盒、用途、介質(zhì)或裝置，其中標(biāo)志之間的連鎖不平衡由連鎖不平衡測(cè)量r2和/或ID' I的特定數(shù)值表征。
63.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法、試劑盒、用途、介質(zhì)或裝置，其中標(biāo)志之間的連鎖不平衡由至少0.1的r2的值表征。
64.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法、試劑盒、用途、介質(zhì)或裝置，其中標(biāo)志之間的連鎖不平衡由至少0.2的r2的值表征。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)評(píng)估多態(tài)型標(biāo)志上經(jīng)發(fā)現(xiàn)與患心律失常(包括心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng))和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的等位基因的存在或不存在來(lái)確定對(duì)這些病癥的易感性的程序和方法。本發(fā)明還涉及包括用于評(píng)估此類標(biāo)志的試劑的試劑盒，以及利用此類易感性標(biāo)志的診斷方法、用途和步驟。
文檔編號(hào)C12Q1/68GK102449165SQ201080022648
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者D·古德布雅特松, H·霍爾姆 申請(qǐng)人:解碼遺傳學(xué)私營(yíng)有限責(zé)任公司