專利名稱：用于保持健康、以及治療急性和慢性疾病的脂類補充劑的制作方法
用于保持健康、以及治療急性和慢性疾病的脂類補充劑本申請要求于2010年8月12日提交的美國臨時申請61/373，178的權益。富集營養(yǎng)的補充劑被描述為包括保持(或修復)細胞和線粒體健康的必需成分。這些分子的膜必需分子和化學前體，以適合于脂類替代治療的補充劑形式提供。設計本文提出的過程和制劑，以在哺乳動物體內(nèi)添加和補充在細胞中的脂類，包括但不限于，磷脂酰甘油(PG)、卵磷脂(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酸(PA)和相關的磷酸化-和糖-磷脂(含有亞油酸(LA)、其它健康脂肪酸和磷脂(PI)前體。此外，通過控制或修改脂質(zhì)源植物或微生物(脂質(zhì)源材料)的生長條件，選擇特定的物種產(chǎn)生所需的脂類，從脂類源材料純化和提取富集化合物，并且添加預先存在的脂類產(chǎn)物與其他成分的組合，從而建立獨特的組合物。在多種制劑的制備過程中，可以利用這些組合物，所述制劑專為用作提供通過多種途徑遞送的營養(yǎng)治療，以滿足不同的健康需求以及醫(yī)療和器官特異性的缺陷。其他應用針對功能性食品、醫(yī)藥食品、支持一般健康，提高了運動性能，改善生活質(zhì)量，提高認知功能(如精神不集中，頭腦清晰和集中度)，增加能量以增強體力活動，和增加健康的營養(yǎng)物以支持代謝。此外，公開了具有所需的終產(chǎn)物脂肪酸的富集磷脂源。
背景技術：
線粒體是細胞內(nèi)細胞器，其為所有細胞代謝的目的，將食物能量轉化為高能分子形式的細胞能量。線粒體被兩層磷脂(PI)膜("內(nèi)部的"和"外部的"膜)包封，其富含某些形式的脂肪酸、磷脂和其他脂類，相對于體內(nèi)的大多數(shù)細胞結構。線粒體膜的主要脂類成分是心磷脂(CL) XL在線粒體中可以占總脂類多達20%，并且它與幾種其它PL和對產(chǎn)生細胞能量重要的蛋白質(zhì)分子相關。例如，CL與細胞色素氧化酶相關，其在電子傳遞系統(tǒng)中定位于線粒體內(nèi)膜中。它也與幾種其它PL和對于產(chǎn)生細胞能量重要的蛋白質(zhì)分子相關。CL損傷與許多病理相關，包括氧化應激(Iwase H.T.et al, Biochem.Biophys.Res.Comm.222(1)，83-89,1996)和衰老(Paradies G.F.M.eta/.,FEBS Lett.406 (1-2)，136-138，1997)。在巴特氏綜合征中，重塑心磷脂被認為是病理的原因，往往是致命的(Paradies G.F.M.et al,FEBS Lett.406(1-2), 136-138,1997 ；Valianpour, F.et al, Journal of Lipid Res.44,560-566,2003)。電子傳遞被啟動，當還原當量(電子)從復合體I (NADH脫氫酶)和復合物II (琥珀酸脫氫酶)進入所述系統(tǒng)。這些復合物的酶成分面向被線粒體膜包封的線粒體基質(zhì)。如本文使用的，所述術語"面向"用于指示，分子的化學成分向另一分子的特定成分延伸。電子傳遞繼續(xù)從復合體I和復合體II至CoQ、復合體II1、細胞色素C、以及復合體IV，伴隨著產(chǎn)生高能量分子(例如ATP)。最終轉移是至分子氧，伴隨形成水。所述內(nèi)膜將基質(zhì)與線粒體胞液分離，所述線粒體胞液包含在內(nèi)膜和外膜之間。所述外膜對于具有分子量小于10，OOODa的分子是可滲透的，但是所述內(nèi)膜僅對于小的脂溶分子以及通過傳遞機制轉移的物質(zhì)是可滲透的。線粒體具有組織-至-組織和器官-至-器官之間的差異。例如，心臟線粒體是獨特的(相對于其它形式細胞的線粒體)，因為它們具有面向線粒體胞液的復合物1-相關NADH脫氫酶。因此，心臟線粒體對于某些種類導致?lián)p傷線粒體的藥物更加敏感。由于在細胞所述磷脂組合物和線粒體膜中，所述組織-至-組織之間的差異，具有與靶向器官匹配的磷脂組合物的營養(yǎng)補充物的施用，如本文所教導的，其對于保持正常的磷脂平衡是有益的?？傊?，線粒體對于氧化性損傷是非常敏感的。更具體地，線粒體基因和線粒體膜杜宇導致氧化性損傷的細胞活性氧/細胞氮(R0S/RNS)是敏感的。至于膜磷脂，氧化改變了它們的結構。這可能影響脂類流動性、滲透性和膜功能(Conklin, K.A., Nicolson,G.L, " Molecular Replacement In Cancer Therapy:Reversing Cancer MetabolicAnd Mitochondrial Dysfunction, Fatigue， And The Adverse Effects Of CancerTherapy" Curr.Therapy Rev.4:pp66_76，(2008))。在美國超過50百萬人患有慢性退行性疾病。雖然目前尚不清楚導致這些問題的線粒體缺陷；但是顯然地:由于線粒體功能可測量的干擾，在慢性退行性疾病中線發(fā)生粒體功能障礙。即使是自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥，Sjogrens綜合征，狼瘡，類風濕性關節(jié)炎似乎表現(xiàn)出線粒體功能障礙。線粒體功能障礙與許多固體癌癥相關，被認為是老化過程的中心，并且被發(fā)現(xiàn)是各種物理和化學劑的毒性的共同因素。線粒體病理癥狀包括肌肉無力或體力不支，心臟衰竭或心律紊亂，癡呆，運動障礙，卒中樣發(fā)作，神經(jīng)性耳聾，失明，眼瞼下垂，眼睛活動受限，嘔吐和癲癇發(fā)作。此外，異常線粒體與多種疾病相關，包括涉及線粒體DNA(mtDNA)變化的遺傳性疾病。突變和遺傳可能會導致mtDNA和核DNA (nDNA)變化。心磷脂(CL)是線粒體脂類的重要組成部分。哺乳動物CL有四個?；?，以及兩分子的磷脂酰甘油(

圖1)組成。 多達90%的脂肪酸結合在哺乳動物心磷脂中，僅包括亞油酸(LA)，亞油酸是非飽和的ω-6脂肪酸，Holman命名法18: 2 (n_6)。LA可以在植物油中很容易獲得，特別是在紅花、葡萄籽和向日葵油(圖2)中。CL的生物合成通過幾個步驟發(fā)生，在磷脂酰甘油與胞苷二磷酸甘油二酯組合之前(圖3)。生物合成的詳細描述在美國專利號6503700中，在此通過參考引入本文，其中的部分說明:"⑶P-甘油二酯(⑶P-DAG)是重要的分支點中間物，在甘油磷酸基磷脂生物合成途徑中磷脂酸(PA)的下游(Kent, Anal.Rev.Biochen1.64:315_343,1995)。在真核細胞中，PA，所有甘油磷脂的前體分子，其通過CDP-DAG合成酶(CDS)轉化成CDP-DAG或者通過磷酸水解酶轉化成DAG。在哺乳動物細胞中，CDP-DAG是磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)和心磷脂(CL)的前體。甘油二酯是真核細胞中三?；视?、磷脂酰乙醇胺和卵磷脂前體。因此，在真核磷脂代謝中，在CDP-甘油二酯和甘油二酯之間磷脂酸的分離一定是重要的調(diào)節(jié)點(Shen et al, J.Biol.Chem.271 =789795,1996) 在真核細胞中，CDP-甘油二酯對于在所述線粒體中磷脂酰甘油和心磷脂的合成，以及在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與其他可能的細胞器中合成磷脂酰肌醇(PD是必需的。PI，反過來，是合成一系列脂類第二信使的前體，例如磷脂酰肌醇4，5 二磷酸(PIP2)、DAG和1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)。特別地，PIP2是磷脂酶C的底物，其在應答多種細胞外刺激時被激活，導致產(chǎn)生兩個脂類第二信使；也就是說，DAG以激活蛋白激酶 C,以及 IP3 以從內(nèi)部儲存中釋放 Ca.sup.++ (Dowhan, Anal.Rev.Biochem.66: 199-232,1997)"。在老化過程中已觀察到CL重塑，從而使所述?；淟A被高度不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸和花生四烯酸所取代。鑒于此，如本文所闡述的那樣，這被設想:通過提供亞油酸?；鵓G的脂類替代治療可以修復或扭轉與老化和其他病理相關的心磷脂重塑。螺旋藻屬是藍細菌基，通常與藻類相關。作為食物補充劑的螺旋藻已經(jīng)是常見的，可能很多年了。作為營養(yǎng)補充物，其通常被收集、干燥或者冷凍和磨成粉末狀。對于多種成分的特定提取方法在下文公開。螺旋藻天然地產(chǎn)生約48%的亞油酸，并且也是PG顯著的來(Bujard-E.U., Braco, U., Mauron, J., Mottu, F., Nabholz, A., Wuhrman, J.J., Clement,G.,3rdinternational Congress of Food Science and Technology, Washingtonl970)。作為天然食品的螺旋藻被表明具有幾種藥理功能(Torres-Duran, P.V.,Ferreira—Hermosilo, A.F., Juarez—Oropeza, M.A.Lipids in Health and Disease6:33,2007)。從螺旋藻中提取植物色素的方法已經(jīng)被描述(美國專利號4，851，339，Hills)。色素使用非極性有機溶劑提取，所述色素被吸收到淀粉凝膠上，去除溶劑，并將所述色素在乙醇中重提取。螺旋藻與ω脂肪酸結合，以提供組合物，通過局部給藥治療或者預防炎癥和/或疼痛(美國專利號5，709，855，Bockow)。獲得高比例的長鏈多不飽和脂肪酸(具有20至22個碳原子)的過程，其中所述原料來自植物來源、藻酸鹽或角叉膠殘基在美國專利號5, 539, 133, Kohn, et al.中公開。鈣鹽被用來使藻青素水溶性，作為提取方法，特別是在螺旋藻物種中(美國專利號4320050，Rebeller,等人)。所述色素用含有鈣在每升0.02至0.2克的水性溶液提取，提取溫度從15°C至45°C，時間15分鐘至I小時。該過程需要重復兩次。需要進一步的有機萃取，以獲得其他藻青素(如類胡蘿卜素和葉黃素)。微藻，例如，螺旋藻物種也是PL的另一來源。環(huán)境因素影響螺旋藻的脂肪酸組合物(Funteu, F.等人，Plant Phys.and Bioch.35 (I) 63-71,1997),并且可以被用來控制革巴向脂肪酸的產(chǎn)量，如PG。特別是，磷酸鹽和錳鹽的生長介質(zhì)的改變可以影響PG的產(chǎn)量。另夕卜，不同的物種含有不同比例的脂肪酸，并且可以識別高產(chǎn)物種(Muhling，M.等人，Journalof Applied Phycology, vol 17:22，137-146，2005)。一些含有毒素的PL來源，可污染脂質(zhì)提取。例如，許多藍藻種能產(chǎn)生毒素作為天然防御機制。所述培養(yǎng)物也可以被產(chǎn)生微囊藻素(其表現(xiàn)神經(jīng)毒性、肝毒性，皮膚毒性和細胞毒性)的其他物種污染。微囊藻素是環(huán)七肽，氨基酸在七個位置具有變化。有毒的種是能污染培養(yǎng)的藍藻，包括微胞藻屬(Microcystis)、魚腥藻屬(Anabaena)和束絲藻屬(Aphanizomenom)。聲稱改善線粒體功能的生物濃縮或提取物，包括來自鯊魚、鱈魚、鮭魚和其他物種；各種植物油和卵磷脂。魚油提取物包括預期的成分，例如ω-3脂肪酸。魚油補充劑，稱為Omacor^或]，含有90%的ω-3脂肪酸,并且是純的、經(jīng)臨床驗證和FDA批準的處方藥(美國專利號 7, 439, 267, Granata, et al.)。
紅花、向日葵、葡萄籽和橄欖油以及其它聲稱具有高亞油酸含量的，能促進心臟將抗和低膽固醇水平。亞油酸和相關的心磷脂前體在美國臨時申請2008/0318909中描述，以治療心臟相關癥狀和疾病。美國專利號6，348，213，BarenholZ，et al.，描述直接靜脈注射PC弓I起心臟肌肉細胞脂類組合物的衰老相關變化扭轉。卵磷脂是大豆或蛋黃的油狀或粉末狀提取物。卵磷脂有時候作為其同義詞使用，由于其主要成分磷脂酰膽堿(PC)。其它卵磷脂成分包括磷脂磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酸(PA)。此外，糖磷脂代表半乳糖脂，具有一個(單半乳糖-)或兩個(二半乳糖-)甘油二酯。卵磷脂主要由PC組成。已經(jīng)知道了數(shù)百年以上，并有多項關于加工和修飾卵磷脂的專利。正如下面所討論的，本文所公開的化合物使用卵磷脂基，它們經(jīng)歷獨特的分餾和重組過程，以富集特異性和非特異性的脂質(zhì)組分，并生成新的物質(zhì)組合物，以適應滿足待治療個體的特定的健康要求。已知的組合物，作為NT因子銷售，并且本文所指NT1，列于表I中，先前已被證明可以改善線粒體健康。所述先前的NT因子已經(jīng)可以市售獲得，添加作為營養(yǎng)補充劑的專有成分共混物，包括但不限于氧化鎂(6mg)，甘氨酸鎂，(0.03mg)多聚煙酸鉻，(1.8mg)，檸檬酸鉀(5mg), α -硫辛酸(IOmg),兩歧雙歧桿菌(5mg),赤糖糊(3mg),作為硼葡萄糖酸I丐的硼，(0.03mg)，來自菠蘿的菠蘿酶，(每克2400明膠消化單位，IOOmg)，甜菜根纖維(5mg)，來自甜菜或甘蔗糖的低聚果糖(250mg)，嗜酸桿菌(3.57mg的微膠囊，提供250百萬的活性有機體)，L-精氨酸，如L-精氨酸鹽酸(13mg)，來自Allium saliva球莖的氣味改性大蒜，最低為10，OOOppm的蒜素電位中，IOmg, PABA,對氨基苯甲酸(50mg)處理,雙泛酰硫乙胺，(輔酶A前體)(50mg),米糠提取物(250mg),螺旋藻,鈍頂節(jié)旋藻,微藻(IOmg),添加硫,來自OptiMSM(28.85mg)或更低的量(11.15mg)(以增加硫酸鹽，當硫酸鎂被氧化鎂替代時)，牛磺酸(13mg)和輔酶QlO。M INT因子(NTl)(現(xiàn)有技術制劑)
權利要求
1.用于保持或恢復人體、或人體內(nèi)特定器官中細胞和線粒體健康的組合物，或者用于治療人體內(nèi)特定疾病或磷脂缺陷癥的組合物，所述組合物包括磷脂或磷脂前體的混合物，包括合適的載體介質(zhì)，以遞送其至人體，其中: a)維持細胞和線粒體健康的所述組合物包括磷脂或磷脂前體的混合物，所述特定磷脂在所述混合物中比率與所述磷脂在健康個體體內(nèi)的所述磷脂比率基本相同， b)恢復細胞和線粒體健康的所述組合物包括磷脂或磷脂前體的混合物，磷脂或磷脂前體的數(shù)量和選擇強化上文a)所述組合物，通過將特定的磷脂或磷脂前體納入其中，選擇所述特定的磷脂或磷脂前體以恢復所述被測定為在體內(nèi)缺陷的磷脂的正常平衡， c)保持人體內(nèi)特定器官系統(tǒng)細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂或磷脂前體的混合物，在所述混合物中所述特定磷脂或前體的比率與在健康個體的器官系統(tǒng)中的所述磷脂比率基本相同， d)在人體內(nèi)特定器官系統(tǒng)恢復細胞和線粒體健康的所述組合物，包括磷脂或者磷脂前體的混合物，磷脂或磷脂前體的數(shù)量和選擇強化上文c)所述組合物，通過將特定的磷脂或磷脂前體納入其中，選擇所述特定的磷脂或磷脂前體以恢復所述被測定為在體內(nèi)缺陷的磷脂的正常平衡， e)在人體內(nèi)治療特定疾病或特定磷脂缺陷癥的所述組合物，包括磷脂或者磷脂前體的混合物，在所述混合物中特定的磷脂或磷脂前體的數(shù)量和選擇，其選定以恢復在單個人體內(nèi)的磷脂平衡至等同于不具有特定疾病或缺陷癥的個體的水平。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，包括臨床有效量的一種或多種的下列物質(zhì):磷脂酰甘油(PG)、卵磷脂(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(PS)和相關的磷酸-和糖-磷脂或其前體，選擇所述臨床有效量，以去除或減少特定的缺陷癥、疾病或者磷脂不平衡。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的`組合物，其中所述組合物進一步包括亞油酸(LA)。`
4.根據(jù)權利要求1所述的組合物，含有一種或多種磷脂(PI)前體，所述前體在體內(nèi)轉化為期望的磷脂。
5.根據(jù)權利要求1所述的組合物，所述組合物相對于正常體內(nèi)濃度特別地富含磷脂酸。
6.根據(jù)權利要求1所述的組合物，所述組合物相對于正常體內(nèi)濃度特別地富含卵磷脂。
7.根據(jù)權利要求1所述的組合物，所述組合物相對于正常體內(nèi)濃度特別地富含磷脂酰乙醇胺。
8.根據(jù)權利要求1所述的組合物，所述組合物相對于正常體內(nèi)濃度特別地富含磷脂酰甘油。
9.根據(jù)權利要求1所述的組合物，所述組合物相對于正常體內(nèi)濃度特別地富含磷脂酰絲氨酸.
10.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，所述組合物特別地富含、組合或者添加選定的營養(yǎng)，以提供特定額外的健康益處。
11.根據(jù)權利要求1所述的用于保持或者恢復細胞和線粒體健康組合物，包括混合物，所述混合物具有約19-29%卵磷脂(PC)、15-25 %磷脂酰乙醇胺(PE)、3.5% -10%磷脂酸(PA)、10-18 %磷脂酰肌醇(Pi)、磷脂酰甘油(PG) 2-10 %、10-20 %糖脂類和5-11 %其它磷月旨，所述磷脂包括磷脂酰絲氨酸(PS)。
12.根據(jù)權利要求1所述的用于保持細胞和線粒體健康的組合物，包括混合物，所述混合物具有約7%磷脂酸(PA)、5%磷脂酰甘油(PG)、約24%卵磷脂(PC)、約20%磷脂酰乙醇胺(PE)、約14%磷脂酰肌醇(Pi)，以及少于約8%的磷脂酰絲氨酸(PS)或其前體。
13.根據(jù)權利要求12所述的組合物，進一步包括一種或多種至多大約15%糖脂類，至多約8%的其它磷脂、以及至多約7%的其它材料。
14.根據(jù)權利要求1所述的用于保持心臟的細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂的混合物，所述混合物具有約29 %至約33 %的磷脂酰甘油(PG)，從約38 %至約42 %的卵磷脂(PC)，從約24%至約28%的磷脂酰乙醇胺(PE)，以及至多約5%的磷脂酰絲氨酸(PS)或前體，所述前體為對于PG、PC、PE或PS，并且可選地包括從約I %至約5 %的磷脂酰肌醇(PI)。
15.根據(jù)權利要求14所述的組合物，其中一種或多助攻磷脂的濃度被增強，以提供特定磷脂增加的數(shù)量，其被測定在所述心臟組織中缺乏。
16.根據(jù)權利要求1所述的用于保持腦細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂的混合物，所述混合物具有約從6 %至約39%的磷脂酰甘油(PG)、從約29 %至約41 %卵磷脂(PC)、從約14%至約42%磷 脂酰乙醇胺(PE)、以及從約磷脂酰絲氨酸(PS)或前體，所述前體為對于PG、PC、PE或者PS，并且可選地包括從約I %至約5 %磷脂酰肌醇(PI)。
17.根據(jù)權利要求16所述的組合物，其中一種或多種磷脂的所述濃度被增強，以提供增加數(shù)量的特定磷脂，所述磷脂測定為在腦組織或灰質(zhì)或腦白質(zhì)中缺乏。
18.根據(jù)權利要求1所述的用于保持肺細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂的混合物，所述混合物具有從約18%至約22%磷脂酰甘油(PG)、從約51%至約55%卵磷脂(PC)、從約17%至約21%磷脂酰乙醇胺(PE)、從約6% -10%磷脂酰絲氨酸(PS)或前體，所述前體對于PG、PC、PE或PS，并且可選地包括從約1%至約5%磷脂酰肌醇(PI)。
19.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中一種或多種磷脂的濃度被增強，以提供增加數(shù)量的特定磷脂，所述磷脂被測定在所述肺組織中缺乏。
20.根據(jù)權利要求1所述的用于保持腎臟細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂的混合物，所述混合物具有從約40%至約44%的磷脂酰甘油(PG)、從約31 %至約35%的卵磷脂(PC)、從約22%至約26%的磷脂酰乙醇胺(PE)、至少約3%的磷脂酰絲氨酸(PS)或者前體，所述前體對于PG、PC、PE或PS，并且可選地包括從約1%至約5%磷脂酰肌醇(PI)。
21.根據(jù)權利要求20所述的組合物，其中一種或多種所述磷脂的濃度被增強，以提供增加數(shù)量的特定磷脂，所述磷脂被測定在所述腎臟組織中缺乏。
22.根據(jù)權利要求1所述的用于保持骨骼肌細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂的混合物，所述混合物具有從約21 %至約25 %的磷脂酰甘油(PG)、從約46 %至約50 %的卵磷脂(PC)、從約24%至約28%的磷脂酰乙醇胺(PE)、以及至多約5 %的磷脂酰絲氨酸(PS)或前體，所述前體對于PG、PC、PE或PS，并且可選地包括從約I %至約5%磷脂酰肌醇(PI)。
23.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中一種或多種所述磷脂的濃度被增強，以提供增加數(shù)量的特定磷脂，所述磷脂被測定在所述骨骼組織中缺乏。
24.根據(jù)權利要求1所述的用于保持血漿細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂的混合物，所述混合物具有從約25 %至約29%的磷脂酰甘油(PG)、從約68 %至約72%的卵磷脂(PC)和至多約5%的磷脂酰乙醇胺(PE)或前體，所述前體對于PG、PC、PE或者PS，并且可選地包括從約1%至約5%磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰絲氨酸(PS)。
25.根據(jù)權利要求24所述的組合物，其中一種或多種磷脂的所述濃度被增強，以提供增加數(shù)量的特定磷脂，所述磷脂被測定為在所述血漿中缺乏。
26.根據(jù)權利要求1所述的用于保持血小板細胞和線粒體健康的組合物，包括磷脂的混合物，所述混合物具有從約21%至約25%磷脂酰甘油(PG)、從約38%至約42%卵磷脂(PC)、從約26%至約30%磷脂酰乙醇胺(PE)、以及從約7%至約11%磷脂酰絲氨酸(PS)或前體，所述前體對于PG、PC、PE或PS，并且可選地包括從約1%至約5%磷脂酰肌醇(PI)。
27.根據(jù)權利要求26所述的組合物，其中一種或多種所述磷脂的濃度被增強，以提供增加數(shù)量的特定磷脂，所述磷脂被測定為在所述血小板中缺乏。
28.根據(jù)權利要求1所述的用于恢復細胞和線粒體健康至特定的器官系統(tǒng)的組合物，包括磷脂、磷脂酰甘油(PG)、卵磷脂(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、約磷脂酰絲氨酸(PS)或其前體的混合物，選擇每個的數(shù)量，使在其器官中的所述磷脂平衡恢復至正常條件。
29.根據(jù)權利要求1所述的用于治療在人體內(nèi)的特定線粒體功能障礙的組合物，包括磷脂、磷脂酰甘油(PG)、卵磷脂(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、約磷脂酰絲氨酸(PS)或其前體的混合物，選擇每個的數(shù)量，使具有所述疾病的單個個體中所述磷脂平衡恢復。
30.根據(jù)權利要求29所述的組合物，其中線粒體功能疾病選自:亨廷頓病，Kearns-Sayre綜合征,Leigh綜合征,遺傳性視神經(jīng)病變(LHON),偏頭疼和腦病,智力遲鈍，Myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy (MNGIE)，神經(jīng)病，運動失調(diào)，色素性視網(wǎng)膜炎，和下垂癥(NARP);神經(jīng)病，肥胖癥，具有破碎樣紅纖維的肌陣攣性癲癇，帕金森氏癥，中風，亞急性硬化性腦病，Wolff-Parkinson-White綜合征.成人發(fā)病型亞歷山大病，GFAP,NDUFVl, Alpers-Huttenlocher疾病，阿爾茨海默氏病/帕金森癥-氨基酸紊亂，核突變；肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)，貧血癥，運動失調(diào)，Barth =Tafazzins ;Xp28，心肌癥，肉堿紊亂，軟骨毛發(fā)育不全.CNS:嬰兒和兒童發(fā)病型綜合征:先天性肌營養(yǎng)不良-核突變，痙攣，耳聾；母系(mtDNA):點突變一綜合征(HAM ；MELAS ；MERRF):tRNA ;—Non-綜合征&氨基-糖苷誘導的:12s rRNA ;核突變:DIDM0AD =WFSl ；4pl6 ;耳聾-肌張力障礙:DDP蛋白質(zhì)；Xq22，糖尿病，糖尿病伴隨耳聾(DAD);肌張力障礙，腦病；眼睛:失明，回旋形萎縮LH0N，視神經(jīng)萎縮，Wolfram, WFSl，4pl6 ;WFS2，4q22 ;眼肌癱瘓，外部的(PEO);顯性的:多線粒體DNA刪除；母系:mtDNA點突變；隱性的:mtDNA刪除；多線粒體DNA刪除；散發(fā)的:單一線粒體DNA刪除；免疫(HyperThyroid);疲勞&體力不支:具有嚴重線粒體DNA缺乏的致命嬰幼兒肌??；Finnish新生兒代謝綜合征(GRACILE) ;Friedreich運動失調(diào):Frataxin9ql3 ;功能性缺陷，胃腸的，HAM:mtDNA tRNA Ser ;亨廷頓氏舞蹈病，血糖過低癥，嬰兒CNS:mtDNA&核突變，Kearns-Sayre ;單一線粒體 DNA 刪除:Leber ' s 視神經(jīng)病，(LHON) ;mtDNA:MTND基因，Leighi s綜合征；mtDNA&核突變:腦白質(zhì)營養(yǎng)不良；長壽:槭糖尿病，MELAS:mtRNA亮氨酸+其它，門克斯:ATPase7a ；Xql2, MERRF:mtRNA賴氨酸&絲氨酸MILS，MNGIE:胸苷磷酸化酶；22ql3，多發(fā)對稱性脂肪瘤病:mtRNA賴氨酸&核；肌痛，肌紅蛋白尿，肌病綜合征，小兒肌病，致命的:mtDNA刪除，"晚期發(fā)病型":mtDNA刪除，炎癥肌病，包涵體肌炎:Mpl mtDNA刪除，mtDNA刪除:"晚期發(fā)病型；"PM+COX-肌纖維:Mpl mtDNA刪除，NARP/MILS:mtATPase6，瘤，神經(jīng)病綜合征，CMT 2A2:MFN2 ；lp36, CMT 2K:GDA Pl ；8q21, CMT 4A:GDA Pl ;8q21，感覺神經(jīng)病:隱性的；散發(fā)的，枕角綜合征=ATPase 7a ;Xql2，胰腺，副神經(jīng)節(jié)瘤，PGLl:SDH亞單位D ;llq23，PGL3:SDH亞單位C ;lq21，PGL+嗜鉻細胞瘤:SDH亞單位B ；1ρ36,帕金森氏綜合癥，Pearson' s:mtDNA刪除，橫紋肌溶解:mtDNA，硒缺乏，熱帶痙攣性輕截癱，SPG7:截癱蛋白；16q24, SPG13:HSPD1 ；2q24, SPG31:REEPI ；2pl2, HHH:鳥氨酸運輸；13ql4，脊肌萎縮癥:TK2 ；16q22, Stuve-Wiedemann 綜合征:1ρ34，嬰兒猝死(SIDS):mtDNA tRNA亮氨酸合成疾病:毒性的:AZT (疊氮胸腺)、銅、鍺、三氯乙烯、丙戊酸:在MELAS中的沉淀癲癇發(fā)作，威爾遜氏病:ATPase7B ;13ql4。
31.用于遞送至個體以減少疲勞，提供能量，減少重量、體重和食欲的脂類制劑，包括:
32.根據(jù)權利要求31所述的脂類制劑，當與下述的額外材料組合，以迅速減少疲勞:
33.迅速提供能量至個體的飲料，包括在核實的液相載體中根據(jù)權利要求31所述的脂類制劑。
34.重量損失組合物，包括與下述組合的、權利要求31所述的脂類制劑: 鈣(作為磷酸二鈣、丙酮酸鈣、二硼葡萄糖酸鈣、抗壞血酸鈣) 磷(作為磷酸二鈣) 二甲基砜 白蕓豆提取物(菜豆)。
35.根據(jù)權利要求1所述的組合物，包括:
36.用于制備組合物的方法，使恢復在人體內(nèi)的細胞和線粒體健康，包括分餾、純化和濃縮的天然存在的植物材料，所述材料含有磷脂，調(diào)節(jié)所述組合物使其具有所需數(shù)量的選定磷脂，該方法包括: a)將所述植物材料與在乙醇/水溶液中的酸混合， b)加熱來自所述步驟a)的混合物至沸騰，將所述混合物從所述熱源移除，并允許所述混合物分離和沉淀， c)將所述可溶性餾分與不可溶性餾分分離， d)將來自所述步驟(c)的可溶性餾分冷卻至1°C，并且將所述進一步在冷卻過程中從液相形成的不溶部分分離， e)將所述液相餾分從步驟(d)濃縮，通過蒸發(fā)乙醇/水混合物， f)將所述來自步驟(c)和(d)的不溶部分在80%乙醇/20%水溶液中與酸組合，并加熱所述混合物至沸騰， g)將來自所述步驟(f)的溶液冷卻，以從不溶餾分中分離液相餾分， h)將來自所述步驟(c)的可溶餾分與來自步驟(g)的可溶餾分組合，使所述乙醇/水蒸發(fā)并恢復得到干燥產(chǎn)品，所述干燥產(chǎn)品組成合適的組合物，用于恢復或者保持人體內(nèi)細胞和線粒體健康。
37.根據(jù)權利要求36所述的方法，其中含有磷脂的天然存在材料是植物提取物、從植物提取物提取的脂類濃縮物、或者從植物或植物提取物獲得的卵磷脂。
38.制備組合物的方法，以恢復或保持人體內(nèi)細胞和線粒體健康，包括分餾、純化和濃縮天然存在的生物材料，所述生物材料含有磷脂，所述組合物被調(diào)節(jié)以滿足具有預期數(shù)量的選定磷脂，所述方法包括: a).將所述生物材料與非極性溶劑混合，以產(chǎn)生包括提取物溶液和固相的組合物， b).分離所述組合物成固相和液相， c).將所述液相從所述固相分離， d)將所述有機溶劑從液相分離，以獲得無油溶劑， e).添加水至所述無油溶劑，將所述水與所述油混合，并將水與液相的不溶部分分離，f)干燥所述水不溶相，并凍干所述水不溶相，以產(chǎn)生含有一種或多種磷脂的組合物。
39.根據(jù)權利要求38所述的方法，其中所述非極性有機溶劑是己烷。
40.根據(jù)權利要求38所述的方法，所述生物材料包括一種或多種如下:細菌、藻類、真核生物、模式生物、動物真菌、纖毛蟲、鞭毛、滴蟲、小孢子蟲目和雙滴蟲。
41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中所述細菌包括一種或多種如下:產(chǎn)水菌屬、棲熱袍菌屬、類桿菌屬、Cyophaga、浮霉狀菌屬、藍細菌、變形桿菌、螺旋原蟲、革蘭氏陽性、綠色絲狀細菌、Pydrodicticum ;Archea、熱變形菌屬、T.celer、甲燒球菌屬、甲燒桿菌屬、Methanoscarcina、嗜鹽菌。
42.根據(jù)權利要求36所述的方法，包括通過下列加工來自步驟f)的一種或多種磷脂的組合物: a)將所述一種或多種磷脂的組合物與酸在乙醇/水溶液中混合， b)加熱來自步驟a)的混合物至沸騰，將所述混合物從所述熱源去除，并允許所述混合物分離和沉淀， c)將所述可溶餾分與不溶餾分分離， d)冷卻所述來自步驟c)的可溶液相餾分至1°C，并且分離在冷卻過程中從液相形成的進一步不溶部分， e)將來自步驟d)的所述液相餾分通過蒸發(fā)乙醇/水混合物進行濃縮， f)將來自所述步驟(C)和(d)的不溶餾分在乙醇/水溶液中，與酸組合；并加熱所述混合物至沸騰； g)將來自所述步驟(f)的溶液冷卻至約5°C，以分離液相餾分與不溶餾分， h)將來自步驟(c)的可溶餾分與來自步驟(g)的可溶餾分合并，蒸發(fā)所述乙醇/水混合物，并恢復得到干燥產(chǎn)物，所述干燥產(chǎn)物組成適合于在人體內(nèi)保持細胞和線粒體健康的脂類組合物。
全文摘要
營養(yǎng)補充制劑適合于特定細胞和線粒體功能的增強，包括磷脂和化學前體的富集制劑，其含有具體確定濃度的磷脂酰甘油、磷脂酸、卵磷脂、和線粒體和細胞膜磷脂分子以及其他可取的成分。也提出了從微生物、植物和其他來源富集提取細胞和線粒體膜分子和前體的方法。所述配方可以與養(yǎng)分、前生物和益生菌(微生物)因子組合，以增加通過消化道的生物利用度，并且增加所述細胞和亞細胞水平的吸收。這些脂類組合可以用于治療與醫(yī)學病理、慢性疾病和綜合征相關的線粒體疾病，或者以保持正常線粒體功能的脂類平衡，并且以不同形式給藥。所述多種組合特別地富含所述正確的磷脂和正確的脂肪酸殘基，其可以被用于治療器官、組織、細胞和系統(tǒng)。
文檔編號A23L1/30GK103200827SQ201180039539
公開日2013年7月10日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權日2010年8月12日
發(fā)明者R·A·塞蒂內(nèi)里, J·F·帕爾默 申請人:營養(yǎng)治療公司