專利名稱：刺囊酸衍生物及其生物轉(zhuǎn)化方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物化學領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明是涉及五環(huán)三萜(刺囊酸， echinocystic acid)類衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
丙型肝炎感染嚴重危害全人類健康，是主要的公共衛(wèi)生問題之一。目前市場上尚沒有安全、有效的疫苗來預(yù)防丙型肝炎病毒(HCV)的感染。因此，開發(fā)安全、有效的抗HCV 藥物具有重要現(xiàn)實意義。生物轉(zhuǎn)化是利用生物體系產(chǎn)生的酶對底物進行結(jié)構(gòu)修飾的過程。由于生物轉(zhuǎn)化具有很強的區(qū)域和立體選擇性，對于具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾具有重要作用。生物轉(zhuǎn)化可以模擬天然產(chǎn)物在生物體內(nèi)的代謝情況，與有機合成相比，它具有反應(yīng)類型多、選擇性強、催化效率高、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、成本較低、環(huán)境友好等優(yōu)點?？笻CV進入活性的評價方法為利用假病毒(pseudovirus)模型(即病毒外層為HCV或VSV-G的包膜蛋而內(nèi)層為攜帶熒光素酶的HIV重組基因)，對本申請化合物進行了活性評價。參見(Hengli Tang(ed. ), Hepatitis C Methods and Protocols, Second Edition, vol. 510，295-304，2009，Humana Press)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人為了尋找出有抗HCV進入活性的刺囊酸衍生物，在刺囊酸的基礎(chǔ)上通過生物轉(zhuǎn)化的修飾方法，得到了一系列刺囊酸衍生物，然后對這些化合物分別進行精制、鑒定和開發(fā)利用。本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)該類化合物對丙型肝炎病毒(HCV)的進入有抑制作用，可以預(yù)期作為預(yù)防、治療丙型肝炎類疾病的藥物。本發(fā)明的一個目的是提供了具有下式所示的五環(huán)三萜類的化合物，其可藥用鹽或其溶劑化物
權(quán)利要求
1. 一種下面通式所示的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其可藥用鹽或其溶劑化物，其中R1，R2為羥基，c為雙鍵；
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物，其是I α -羥基-刺囊酸(Ia)；29-羥基-刺囊酸(Ic)；3-酮-29-羥基-刺囊酸(Id)；6β-羥基-刺囊酸(Ie)；I α -羥基-28 — 21 β羥基內(nèi)酯-刺囊酸(If)；6 β -羥基-28 — 21 β羥基內(nèi)酯-刺囊酸(Ig);和優(yōu)選1α-羥基-刺囊酸(Ia)；29-羥基-刺囊酸(Ic);或 I α -羥基-28 — 21 β羥基內(nèi)酯-刺囊酸(If)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物，其中Rl，R2為羥基，a, b為雙鍵
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物，其是7β，16 α-二羥基-齊墩果烷-28-酸-11,13(18)-二烯(IIa)；Ia，16 α-二羥基-齊墩果烷-28-酸-11，13 (18)-二烯(IIb);或16 α-羥基-齊墩果烷-28 — 21 β羥基內(nèi)酯-11，13 (18) - 二烯(He)。
6.一種制備權(quán)利要求I 5任一項所述的化合物,3-酮-刺囊酸(Ib)和金合歡內(nèi)酯 (Ih)，其可藥用鹽，或其溶劑化物的微生物轉(zhuǎn)化方法，該方法包括以下步驟(a)在20-37°C，優(yōu)選25-32°C下在一種含有可利用的碳源和氮源以及無機鹽的營養(yǎng)培養(yǎng)基上培養(yǎng)Alternaria alternate (鏈格孢菌屬菌株，保藏號為CGMCC No. 3.4578)和/或 Rhizopus chinensis (華根霉，保藏號為CICC No. 3043),所述菌株能夠?qū)Υ棠宜峄衔镞M行輕基化反應(yīng)，脫氫反應(yīng)和/或氧化反應(yīng)，然后(b)將需要被轉(zhuǎn)化的底物添加到生長中的培養(yǎng)物中，然后(C)對底物進行羥基化，脫氫和/或氧化直至完成生物轉(zhuǎn)化，然后(d)從培養(yǎng)液中分離所述化合物，如果需要，純化該化合物，任選地用其可藥用酸將其轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽；和(e)任選地,通過酸或堿催化反應(yīng)；通過酯化反應(yīng)或?；磻?yīng)形成酯或酰胺,再經(jīng)過還原反應(yīng)；或者通過與醇反應(yīng)形成醚鍵，與鹵化物反應(yīng)連上鹵素，或與氧化劑進行羥基氧化反應(yīng)形成酮，再與NH3反應(yīng)成為含N化合物，得到其他化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中培養(yǎng)基為土豆培養(yǎng)基，底物為刺囊酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其為實施例1-11任一所述的方法。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 5任一項所述的化合物，3-酮-刺囊酸(Ib)和金合歡內(nèi)酯(Ih)， 其可藥用鹽，或其溶劑化物用于制備預(yù)防或治療丙型肝炎類相關(guān)的病毒性疾病的藥物的用途。
10.一種預(yù)防或治療丙型肝炎類相關(guān)的病毒性疾病的藥物組合物，其含有作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求I 5任一項所述的化合物，3-酮-刺囊酸(Ib)和金合歡內(nèi)酯(Ih)，其可藥用鹽或其溶劑化物或者它們的混合物，和可藥用載體或賦形劑，所述藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、貼片劑、皮下植埋劑、外用搽劑、口服液或軟膏劑，還可以的控釋或緩釋劑或納米制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種下面通式所示的化合物，其可藥用鹽，或其溶劑化物及其生物轉(zhuǎn)化方法和用于制備預(yù)防或治療丙型肝炎類相關(guān)的病毒性疾病的藥物的用途其中R1～R7可以相同或不同，獨立選自氫，含1～8個碳原子的烷氧基，含1～8個碳原子的烷酰氧基，含1～8個碳原子的烷磺酰氧基，鹵素，氨基，硝基，氰基，羥基或羰基；a，b同時為雙鍵，或c為雙鍵且a，b同時為單鍵；R8可以相同或不同，獨立選自COOH，-CH3，-CH2OH，-COOR9，-CONH2，-CONHR9或-CON(R9)2，其中R9是含1～8個碳原子的烷基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苯基(C1-C8)烷基，或者R8可以與R6之間通過酯鍵而形成五元環(huán)。
文檔編號C12P33/20GK102584930SQ201210015068
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者葉敏, 周德敏, 孫迪安, 張禮和, 王晗, 肖蘇龍 申請人:北京大學