專利名稱：一種制備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，更特別涉及一種制備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法。
背景技術(shù)：
吡喹酮又名環(huán)吡喹酮，為廣譜抗寄生蟲病藥物。它抗蠕蟲譜很廣，對日本血吸蟲、埃及血吸蟲、曼氏血吸蟲等均有殺滅作用。此外，它對并殖吸蟲(肺吸蟲)、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲、孟氏裂頭蝴、姜片蟲、絳蟲等也有殺滅作用。吡喹酮的作用特點是療效高、療程短、劑量小、代謝快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的問世是寄生蟲病化療上的一項重大突破，現(xiàn)在已成為治療多種寄生蟲病的首選藥物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德國E_merck和Bayer兩藥廠成功開發(fā)出該種藥品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范圍內(nèi)廣泛應用。除用于人體外，它也廣泛用于動物、家禽等的抗寄生蟲治療。在傳統(tǒng)的吡喹酮生產(chǎn)過程中需要使用一些有毒、有害的化學物質(zhì)，如氰化鉀、環(huán)己亞酚氯等，而且它的工藝路線較長(參見下式),反應條件也比較苛刻。
權(quán)利要求
1.一種制備左旋吡喹酮的中間體的方法，所述中間體的化學式如式(4)所示，其特征在于包括以下步驟 (1)使式(2)化合物在腈水解酶的作用下在0-80°Cd的溫度下發(fā)生水解反應，得到式(3 )化合物與式(4 )化合物的混合物； (2)從步驟(2)所得到的混合物中分離出式(4)化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左旋吡喹酮的制備方法，其特征在于所述腈水解酶為源于擬南芥NIT的腈水解酶或源于黑曲霉的腈水解酶或源于糞產(chǎn)堿桿菌腈水解酶。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左旋吡喹酮的中間體的制備方法，其特征在于所述水解反應中式(2)化合物與腈水解酶的質(zhì)量投料比為100 O. 5 100 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備左旋吡喹酮的中間體的方法，其特征在于所述水解反應的反應時間為I 48小時。
5.一種制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于包括以下步驟 Ca)根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的方法制備式(4)化合物； (b)使步驟(a)中所得到的式(4)化合物在有機溶劑中經(jīng)催化氫化反應得到式(5)化合物； (c)使步驟(b)中所得到的式(5)化合物與氯乙酰氯在有機溶劑中發(fā)生成環(huán)反應得到式(6)化合物左旋吡喹酮；
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于在步驟(b)中，所述催化氫化反應使用的催化劑選自釕碳催化劑、鈀碳催化劑、鉬碳催化劑、銠碳催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于在所述步驟(b)中，所述有機溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇、醋酸、四氫呋喃中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備左旋吡喹酮的方法，其特征在于在所述步驟(c)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、醋酸異丙酯中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備左旋吡喹酮中間體及左旋吡喹酮的方法，包括以下步驟(a)使式(2)化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃發(fā)生水解反應，得到式(3)化合物與式(4)化合物的混合物；從該混合物中分離出式(4)化合物，即左旋吡喹酮的中間體；(b)使式(4)化合物在有機溶劑中經(jīng)催化氫化反應得到式(5)化合物；(c)使式(5)化合物與氯乙酰氯在有機溶劑中發(fā)生成環(huán)反應得到式(6)化合物左旋吡喹酮。該方法利用腈水解酶的高度立體、位點、區(qū)域選擇性、催化化學合成的外消旋體進行水解法合成反應，得到反應與未反應的光學異構(gòu)體混合物，然后進一步得到左旋吡喹酮。該方法的工藝非常成熟、原料易得、成本較低，可適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C12P41/00GK102925528SQ201210415128
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者錢明心 申請人:蘇州同力生物醫(yī)藥有限公司