專利名稱：一種(r)1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法
—種(R) 1- (2,6- 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法技術領域
本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種采用酮還原酶KRED118將2，6_ 二氯-3-氟-苯乙酮還原成克唑替尼中間體(R) I- (2,6- 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法。
背景技術：
(R) I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇(I)，其結構式如下所示:
權利要求
1.一種(R) I- (2,6-二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法,其步驟為向反應爸中加入去離子水，攪拌下，加熱至3(T38°C，加入能溶于水的鈣或鎂的無機鹽，加入完畢，繼續(xù)攪拌l(T20min，然后加入2，6-二氯-3-氟-苯乙酮的有機溶液，最后加入輔因子NADH，用35±5Wt. %的堿性水溶液調(diào)節(jié)反應體系ρΗ=6. (Γ8. O，加入酮還原酶KREDl 18，維持反應體系ρΗ=6. (Γ8. 0，3(T38°C溫度條件下保溫反應，至HPLC檢測原料2，6- 二氯-3-氟-苯乙酮轉(zhuǎn)化完全，停止反應，用無機酸調(diào)節(jié)反應體系pH=3. 0-4. 0，淬滅反應，待pH值穩(wěn)定后，用有機溶劑萃取，除去有機溶劑得到(R) 1_ (2,6- 二氯-3-氟-苯基)乙醇； 所述配置2，6_ 二氯-3-氟-苯乙酮的有機溶液所用有機溶劑是能與水互溶的有機溶劑； 所述2,6- 二氯-3-氟-苯乙酮在整個反應體系中的濃度為10mmol/L-2mol/L ;所述能溶于水的鈣或鎂無機鹽加入量占2，6- 二氯-3-氟-苯乙酮摩爾量的O. 5±0. 2% ;所述輔因子NADH用量占2，6-二氯-3-氟-苯乙酮總摩爾數(shù)的1_3% ;所述酮還原酶KRED118加入量以活力單位計，酮還原酶KRED118加入量與2，6_ 二氯-3-氟-苯乙酮比例彡50U:1克；能與水互溶的有機溶劑用量小于體系總體積的10%。
2.根據(jù)權利要求I所述一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述2，6-二氯-3-氟-苯乙酮在整個反應體系中的優(yōu)選濃度為lOOmmol/L-lmol/L ;所述輔因子NADH用量占2，6- 二氯-3-氟-苯乙酮總摩爾數(shù)的l-2%mol ;所述酮還原酶KREDl 18優(yōu)選加入量按50-80U催化Ig的2，6- 二氯-3-氟-苯乙酮計量。
3.根據(jù)權利要求I所述一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述能與水互溶的有機溶劑選自下述物質(zhì)中的一種或幾種二甲基亞砜，N, N-二甲基甲酰胺，乙醇，異丙醇，聚乙二醇。
4.根據(jù)權利要求I所述一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述無機酸為鹽酸，硫酸或硝酸。
5.根據(jù)權利要求I所述一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述pH=6. 5 7. 5。
6.根據(jù)權利要求I所述一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述優(yōu)選pH=7. 0，優(yōu)選反應溫度為35°C。
7.根據(jù)權利要求I所述一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述酮還原酶KREDl 18在載體的固定狀態(tài)下使用。
8.根據(jù)I至7任一權利要求所述的一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述酮還原酶KREDl 18結合載體為具有一個或多個官能團的樹脂或具有一個或多個官能團的橋接化合物。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種(R)I- (2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述具有一個或多個官能團的樹脂為顆粒狀的一個或多個官能團的樹脂。
10.根據(jù)權利要求9所述一種(R)I-(2，6_ 二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其特征在于所述具有一個或多個官能團的橋接化合物為戊二醛。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(R)1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備方法，其步驟為向反應釜中加入去離子水，加熱攪拌加入鈣或鎂的無機鹽，然后加入2，6-二氯-3-氟-苯乙酮溶液，最后加入輔因子NADH，用堿調(diào)節(jié)反應體系pH=6.0~8.0，加入酮還原酶KRED118，維持反應體系pH=6.0~8.0，30~38℃溫度條件下保溫反應，HPLC跟蹤反應結束，經(jīng)后處理得到(R)1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇。本發(fā)明公開的技術方案，完全避免了傳統(tǒng)的制備(R)1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇過程中，用易燃易爆的危險品硼烷進行還原反應的缺陷，使(R)1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇的制備過程中更安全，利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C12P7/22GK102925498SQ20121046452
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月17日 優(yōu)先權日2012年11月17日
發(fā)明者陸超, 曾鵬程, 劉寧, 徐啟明 申請人:蘇州卡耐博生物技術有限公司