用于增強治療癌癥的局部和全身性免疫調節(jié)療法的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于治療癌癥的方法，包括施用與治療有效量的全身性免疫調節(jié)抗癌藥組合的治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物或所述組合物的變體。本發(fā)明提供又一種用于治療癌癥的方法，包括施用與治療有效量的全身性靶向性抗癌藥組合的治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物或所述組合物的變體。本發(fā)明還涉及用于治療癌癥的藥物組合物。所述病灶內化學消融性藥物組合物可以包含IL化學消融藥，所述IL化學消融藥主要包含鹵代呫噸。
【專利說明】用于增強治療癌癥的局部和全身性免疫調節(jié)療法的組合
發(fā)明領域 [0001]本發(fā)明涉及腫瘤學及其改進的治療方案領域。 [0002]發(fā)明背景
[0003]用于治療癌癥的藥理學方案傳統(tǒng)上依賴于使用各種單一藥物全身性療法(單藥療法)。一個原型例子是化療，其廣泛地利用靶向正在快速分裂的細胞的細胞毒藥物，包括烷基化劑如達卡巴嗪(DTIC)或替莫唑胺(TMZ)，或有絲分裂抑制劑如紫杉醇，來抑制或殺死癌癥常見的快速生長的細胞。腫瘤可能并不完全響應于這類單藥療法，這歸因于有必要降低的其高度的附屬全身毒性、甚至次治療性劑量或形成規(guī)避單藥治療藥活性的腫瘤抗性。已經形成更先進的化療策略，它們基于在聯(lián)合療法中使用沿多條生物化學途徑同時攻擊腫瘤的多種藥物。已經通過經驗測試形成這些方案中的多者,如針對霍奇金淋巴瘤的多柔比星、博來霉素、長春堿和DTIC組合。因為它們各自藥理學組分的內在局限性，這類方案仍是相對非特異的，伴隨高發(fā)病率，就功效和安全性而言允許巨大的改進余地。
[0004]基于其選擇性過量表達某些細胞表面受體或依賴特定信號傳導途徑或代謝途徑，尤其某些癌癥中存在的異常途徑對癌癥打靶提供了另一個攻擊點。例如，已經發(fā)現(xiàn)一些癌在某些蛋白激酶(如由絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶B-Raf基因(BRAF)編碼、參與細胞信號傳導和過度增殖性生長因而發(fā)揮癌基因作用的那些)中攜帶突變。已經證明通過使用抑制劑而靶向這些途徑在通過破壞溶瘤性信號傳導控制癌癥方面具有吸引力，至少起初如此。一種基于靶向某些受體，如表皮生長因子受體(EGFR)或血管內皮生長因子(VEGF)過量表達的相似方案為阻抑這些受體的溶瘤性活性提供基礎，例如通過使用針對被靶向受體的抗體(或通過使用抑制受這些受體刺激的信號傳導的藥劑)。不過，如同常規(guī)化療的情況，這些受體和途徑可能在腫瘤周圍發(fā)揮重要生理作用，當它們靶向時導致毒性，同時被靶向的細胞也可能通過以下方式形成抗性:利用替代性生物化學過程或借助選擇腫瘤細胞的抗性克隆亞群而增殖。因此，由這些類型靶向療法帶來的難題基本上類似于常規(guī)化療帶來的那些難題。
[0005]在數(shù)目日益增加的腫瘤學適應癥中，現(xiàn)在確定癌腫瘤利用各種方法逃避被檢測為異常組織并且削弱免疫系統(tǒng)能力，因而避免由患者的免疫系統(tǒng)可能識別和破壞。因此，已經開發(fā)眾多方案增強患者免疫系統(tǒng)檢測并摧毀癌癥的能力。例如，將CTLA-4(細胞毒T淋巴細胞相關抗原4)抗體伊匹木單抗和曲美木單抗設計成通過阻斷CTLA-4活性并因此增進針對癌癥的T-細胞反應，對抗免疫系統(tǒng)的下調。替代性方案可以利用刺激(即，上調)免疫系統(tǒng)的某些組分的藥物，包括施用非特異性細胞因子(如白介素1、2或6、“IL-l”、“IL-2”或“IL-6”；干擾素-α或Y，“IFN-a ”和“IFN-”；和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，“GM-CSF”)，或利用試圖誘發(fā)針對某些腫瘤抗原的腫瘤特異性免疫反應，如樹突細胞疫苗和針對特定腫瘤抗原的抗體和甚至過繼T-細胞療法的藥物。額外的方案已經在用某些免疫刺激劑(如病灶內疫苗)反復接種腫瘤后試圖激發(fā)全身反應，所述病灶內疫苗含有編碼GM-CSF的溶瘤性皰疹病毒或被設計成表達同種異型主要組織相容性復合物(MHC) I類抗原的編碼人白細胞抗原-B7和β-2微球蛋白藥的質粒。出于各種原因，包括但不限于這些免疫調節(jié)劑的潛在全身性毒性、被靶向部分的差異性表達或克隆性亞群的反應性、在療法誘導期間腫瘤負荷增加和針對選擇的攻擊模式形成抗性，現(xiàn)有方法可能不產生如所要求那樣穩(wěn)健的免疫反應，就功效和安全性而言，這再次允許巨大的改進余地。
[0006]已經提出全身性免疫調節(jié)劑與全身性化療藥或激酶抑制劑的組合，例如由Jure-Kunkel和Lee (W02010/014784)提出，然而確定這種方案是否將在臨床上有意義的數(shù)據(jù)有限。原則上，這種方案將靶向療法的特征(使用化療藥或代謝抑制劑)與聯(lián)合療法中的免疫調節(jié)結合，并且如同采用標準化療聯(lián)合療法的情況那樣，它提供了通過幾條不同路徑同時攻擊癌癥的手段，因而增加效力，同時降低抗性的可能性。由于化療的免疫學后果可以至少部分地對抗免疫調節(jié)劑的活性，并且它們相應的全身性副作用可以是加性或協(xié)同性的，多種治療方法的這種組合有顯著的潛在缺點。盡管不是Jure-Kunkel和Lee的主題，但是與免疫調節(jié)劑組合時，靶向療法也可能具有這些不利的效果?？赡茏钪匾氖牵兔庖咭嫣幎?，這些潛在組合似乎并不提供加性或協(xié)同性殺腫瘤效力，因為可以預期化療或代謝或異常基因打靶均不明顯激活抗腫瘤免疫反應，同時所提出的CTLA-4靶向作用類似地不太可能增加腫瘤細胞對聯(lián)合化療或腫瘤特異性方案的靈敏度。在誘導免疫調節(jié)療法期間腫瘤負荷增加的可能性使局面進一步復雜化，這增加以下可能性:疾病可能在方案的早期階段期間進展至不可接受地晚期狀態(tài)。
[0007]使治療性難題進一步復雜化，在長時間范圍內逐漸收縮并且應答于這些全身性常規(guī)療法中任一者而緩慢釋放免疫反應性腫瘤物質的腫瘤可能不觸發(fā)強力保護性反應并且可能反而促進降低的抗腫瘤免疫力。這種現(xiàn)象與以下現(xiàn)象相似:針對變態(tài)反應實施低劑量療法，因而宿主在延長的時間范圍內反復暴露于低劑量抗原性物質，激發(fā)耐受性通過迫使免疫系統(tǒng)識別這些持續(xù)性“背景”抗原為“自身”(即，宿主的正常部分)。以相似的方式，腫瘤抗原應答于多種全身性療法而向免疫系統(tǒng)的緩慢、低劑量釋放可能欺騙免疫系統(tǒng)針對腫瘤抗原耐受，因而減少或消除可能的抗腫瘤應答，可能延長腫瘤存活并允許持續(xù)的轉移性擴散。
[0008]一類替代性療法基于物理性限制遞送治療方式至患病組織。這些局部療法試圖使療法在腫瘤組織內部的效力最 大化，同時減少全身暴露量。方案包括使用病灶內方法物理或化學地破壞腫瘤，如透皮乙醇注射療法(PEIT)和射頻(RF)消融，和用美法侖(烷基化劑)或相似藥物局部區(qū)域遞送強力細胞毒藥物，如隔離肢體灌流(ILP)、隔離肢體輸注(ILI)或透皮肝部灌注(PHP)。盡管這些方案經常在最大化針對所治療腫瘤的藥理學活性方面相當有效，但是它們總體上已經顯示出與全身性療法相同的許多局限性，這歸因于基礎性治療方法的內在缺點，包括針對所靶向癌的有限特異性伴隨顯著的局部區(qū)域毒性，和對全身性疾病影響最小，尤其就針對所治療的腫瘤不具有免疫刺激機制的那些方案而言是這樣。
[0009]使用經病灶內(IL)途徑(B卩，IL化學消融)遞送的癌特異性細胞毒藥物是一種新型混合方案，該方案已經由描述一位或多位本發(fā)明人(例如在US7, 648, 695、USSN11/951, 800和USSN12/315，781中描述，所述專利通過引用的方式完整并入)。這種方案使針對所注射腫瘤的局部功效最大化，同時使患者對所注射藥物的全身暴露和所致的全身性副作用可能性最小化。一位或多位本發(fā)明人已經顯示，IL使用某個特定類型的藥物(例如某些鹵代咕噸的某些制劑，由鹽水中10%(w/v)溶液玫瑰紅二鈉例舉，其稱作“PV-10”并就治療轉移性黑色素瘤、乳腺癌和肝細胞癌而正在接受臨床測試)不僅可以激發(fā)所注射病灶的高度特異性消融，還激發(fā)可以在所注射腫瘤內增進局部功效并且導致未注射的腫瘤自發(fā)消退的抗腫瘤免疫反應(“旁觀者效應”)。非臨床證據(jù)顯示，高水平的粒細胞(如嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞和肥大細胞)可以在包圍腫瘤的組織中出現(xiàn)，這表明宿主正試圖對腫瘤組織發(fā)起非特異性免疫反應。用PV-1O治療腫瘤可以導致將這種反應調節(jié)成更有特異性和有效的一種反應(例如，通過將單核腫瘤浸潤淋巴細胞、TIL或巨噬細胞召集至腫瘤中及其周邊)?？赡苁且虿捎肞V-10進行IL化學消融所致的急驟腫瘤破裂釋放經隱匿的完整腫瘤抗原至局部抗原呈遞細胞(APC)，從而促進免疫反應的調節(jié)和適宜抗原靶呈遞給T細胞和B細胞。腫瘤周邊的粒細胞的繼發(fā)破壞可以使趨化因子釋放和局部炎癥突然發(fā)生，并且可以在促進特異性抗腫瘤反應方面發(fā)揮輔助作用。原位破壞注射的腫瘤確保將腫瘤抗原在它們的天然環(huán)境下呈遞，因而使免疫系統(tǒng)針對處理的腫瘤和針對攜帶相同免疫標簽的腫瘤的可能反應最大化。由于免疫反應與針對宿主侵入的強度和持續(xù)時間成正比，故借助IL化學消融所實現(xiàn)的急性暴露相對于全身性療法產生的較弱程度的侵入是免疫上有利的，所述全身性療法在長時間范圍內展開，并且這種急性暴露針對治療的腫瘤潛在地接種患者。
[0010]急性消融注射的腫瘤也迅速降低腫瘤負荷，這可以在單次治療時期或相隔數(shù)日或數(shù)周時間的一系列治療中通過注射全部或大部分患者的腫瘤來啟動。這可以降低由患者的腫瘤塊引起的免疫抑制水平，導致患者的免疫系統(tǒng)針對剩余腫瘤組織發(fā)動成功攻擊的能力改進。IL化學消融用于對抗大或多發(fā)癌病灶(當存在時)的內在適應性還可以通過促進針對不同腫瘤中(或甚至在單個腫瘤內部)不同的克隆性亞群原位接種而增強轉歸，其中所述克隆性亞群可能在腫瘤生長和轉移期間出現(xiàn)。
[0011]盡管IL化學消融克服了現(xiàn)有治療方法的許多缺點(例如實現(xiàn)腫瘤負荷快速縮減，最大化在適宜環(huán)境下急性暴露于完整腫瘤抗原，并且產生最小全身性副作用可能性)，但是一位或多位本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)它可能對全部癌癥病例不是理想的，尤其具有快速增殖性腫瘤的某些晚期病例、具有廣泛彌散型疾病的那些和以難以用IL藥充分浸潤的形式存在的那些。因此，因此 腫瘤學和改進的治療方案領域中需要額外的進展。
[0012]發(fā)明簡述
[0013]本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括施用與治療有效量的全身性免疫調節(jié)抗癌藥組合的治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物或所述組合物的變體。
[0014]本發(fā)明也涉及一種用于治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含:治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物；和治療有效量的全身性免疫調節(jié)抗癌藥。
[0015]在以上方法和藥物組合物的一個實施方案中，全身性免疫調節(jié)抗癌藥包含抗CTLA-4抗體，其包括伊匹木單抗和曲美木單抗。
[0016]在以上方法和藥物組合物的一個實施方案中，全身性免疫調節(jié)抗癌藥選自非特異性細胞因子，如白介素-1、白介素-2或白介素-6(IL-l、IL-2或IL-6)和阿地白介素；干擾素-α或干擾素-Y (IFN- α和IFN- Y )、干擾素a -2b和PEG化干擾素(包括PEG化干擾素a-2a和PEG化干擾素a-2b);粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；樹突細胞疫苗和其他同種異型或自體治療性癌疫苗，包括病灶內疫苗，其含有編碼
GM-CSF的溶瘤性皰疹病毒(OncoVex?)或被設計成表達同種異型I類mhc抗原的編碼人白細胞抗原-B7和β-2微球蛋白藥的質1: (Allovectin-7 和針對特定腫瘤抗原的抗體。
[0017]本發(fā)明還涉及一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括施用與治療有效量的全身性靶向抗癌藥組合的治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物或所述組合物的變體。[0018]本發(fā)明也涉及一種用于治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含:治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物；和治療有效量的全身性靶向抗癌藥。
[0019]在以上方法和藥物組合物的一個實施方案中，全身性靶向性抗癌藥選自靶向蛋白激酶和激活這些蛋白激酶的受體的藥物，包括阿法替尼(BIBW2992)、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、達沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼單抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠單抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗和凡德他尼；絲氨酸/蘇氨酸選擇性蛋白激酶抑制劑，包括靶向B-Raf/MEK/ERK途徑的那些，如威羅菲尼(也稱作PLX4032、RG7204或R05185426)、GSK2118436 和 GSKl 120212 ;芳香酶抑制劑，包括氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、來曲唑、睪內酯和伏氯唑；雌激素受體拮抗藥，包括拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；C0X-2抑制劑，包括塞來昔布、伐地考昔和羅非昔布；血管生成阻斷劑,包括IFN-a、IL_12、蘇拉明和血小板反應蛋白(包括血小板反應蛋白
1、ABT-510和ABT-898);和免疫細胞療法，包括過繼T-細胞轉移和自體免疫細胞療法。
[0020]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，所述病灶內化學消融性藥物組合物包括IL化學消融藥，其在適宜的藥物組合物中主要包含鹵代咕噸，包括鹵代咕噸或其混合物或所述鹵代咕噸的生理學上可接受的鹽的0.l%(w/v)或更高濃度水溶液。
[0021]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，鹵代咕噸是玫瑰紅(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素)。
[0022]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，鹵代咕噸是玫瑰紅二鈉。
[0023]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，鹵代咕噸選自赤蘚紅B、根皮紅 B、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素、2’，4，5，6，7-五氯-4’，5’，7’ -三碘熒光素、4，4’，5，6，7-五氯-2，，5’，7’ -三碘熒光素、2’，4，5，6，7，7’ -六氯-4’，5’ - 二碘熒光素、4，4’，5，5’，6，7-六氯-2，，7’ - 二碘熒光素、2’，4，5，5’，6，7-六氯-4’，7’ - 二碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，7’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’ -三碘熒光素和4，5，6，7-四溴-2’，4’，7’ -三碘熒光素。
[0024]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，鹵代咕噸具有約0.l%(w/v)至多到約20%(w/v)的濃度，并且所述藥物組合物包含電解質，所述電解質包含至少一種選自鈉、鉀、鈣和鎂的陽離子和至少一種選自氯離子、磷酸根和硝酸根的陰離子，其中所述電解質處于約0.l%(w/v)和約2%(w/v)之間的濃度。
[0025]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，所述電解質在IL化學消融性藥物組合物中的濃度在0.5%至1.5%(w/v)之間。
[0026]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，化學消融性藥物組合物具有該組合物的大于約100m0sm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。
[0027]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，電解質是氯化鈉。
[0028]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，藥物組合物包含親水性載體。[0029]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，藥物組合物具有范圍在約4至約10之間的pH。
[0030]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，藥物組合物具有范圍在約5至約7之間的pH。
[0031]在全部以上方法和藥物組合物的又一個實施方案中，所述方法和藥物組合物用于治療選自黑色素瘤、乳腺癌、原發(fā)性和轉移性肝癌、前列腺癌和小細胞和非小細胞肺癌的癌癥。
[0032]目前優(yōu)選實施方案的【具體實施方式】
[0033]本發(fā)明的一個方面是當某些局部治療方法組合并且尤其某些局部免疫調節(jié)療法例如IL化學消融與PV-10或另一種鹵代咕噸劑、與某些全身性治療方法組合時產生的出乎意料協(xié)同的結果。這種組合可以促進兩種治療方式的治療活性，同時發(fā)病率相對于分別使用組分療法通常達到的發(fā)病率沒有顯著增加或甚至總體下降。
[0034]一位或多位本發(fā)明人已經顯示，IL化學消融可以導致患者的腫瘤負荷快速縮減，從而降低腫瘤免疫抑制的潛力、疾病的程度和嚴重性和患者的免疫功能和其他生理功能的遲滯。所產生的患者免疫系統(tǒng)在適宜生物環(huán)境下對完整腫瘤抗原的急性暴露明顯不同于使用全身性化療法、靶向全身療法或其他局部治療方法所實現(xiàn)的急性暴露，前述方法每一者通常最多導致免疫系統(tǒng)經常在不適宜的環(huán)境下低水平慢性暴露于腫瘤抗原?；瘜W消融完整腫瘤或基本上整個腫瘤，并且尤其化學消融多個腫瘤，增強患者免疫系統(tǒng)對可能存在的腫瘤細胞的任何不同克隆性亞群的暴露，從而使針對原位抗腫瘤接種的總體反應最大化。因此，所實現(xiàn)的免疫調節(jié)作用可以在寬度和強度方面優(yōu)于使用現(xiàn)有治療方案所實現(xiàn)的那些。
[0035]然而，對于其中疾病正在快速增殖或廣泛彌散或以難以用IL化學消融藥充分浸潤的形式存在的病例，采用互補 性治療方法提供了加性或協(xié)同益處，尤其當它們提供下述免疫刺激(即，免疫調節(jié))時，所述免疫刺激彌補通過IL化學消融所提供的免疫刺激。就允許一種或兩種療法以降低的劑量(相對于作為單藥療法獨立使用時所需要的劑量)使用的加性或協(xié)同免疫相互作用而言，這類互補性免疫調節(jié)療法的使用可以具有進一步的優(yōu)點，同時保留高功效，因而減少不想要的副作用。
[0036]具體而言，與一種或多種全身性免疫調節(jié)療法(尤其激發(fā)免疫系統(tǒng)上調或對抗腫瘤誘導的免疫系統(tǒng)下調的那些)結合下使用強力局部免疫調節(jié)療法，如IL化學消融連同例如PV-10或另一種鹵代咕噸劑是高度地有吸引力的，因為這種組合產生獨特有益健康的組合:當IL化學消融時，激動的患者免疫系統(tǒng)暴露于產生的強烈抗原性“入侵者”。這類組合的作用可以通過化學消融時或化學消融后激發(fā)免疫系統(tǒng)來提高。由于IL化學消融完全適合重復治療，所以一個優(yōu)選的實施方案是持續(xù)激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)(例如通過持續(xù)施用全身性免疫調節(jié)療法)，同時施用IL化學消融一次或多次。作為替代實施例，需要減少局部炎癥或其他非特異性免疫作用時，可以在IL化學消融后啟動全身性免疫調節(jié)療法，例如在延遲幾周或更長時間后。
[0037]將局部免疫調節(jié)療法與全身性免疫調節(jié)療法方案組合的潛在益處可以使否則不受歡迎的全身性免疫調節(jié)療法可用:歸因于聯(lián)合療法的全身性組分的所得效力增進，降低的全身性給藥方案可以是可行的，伴以來自全身性療法的副作用的對應減少。另外，由于局部免疫調節(jié)療法(即，IL化學消融)的副作用譜不重疊于絕大部分全身性免疫調節(jié)療法的副作用譜，因此與可能產生不想要的加性或協(xié)同副作用的先前組合比較，組合的局部和全身性免疫調節(jié)療法內在地更安全并且更有吸引力。
[0038]在這種環(huán)境下，大規(guī)模暴露于腫瘤抗原偶聯(lián)因IL化學消融導致的腫瘤負荷減低的組合是特別有吸引力，因為它使得潛在免疫激活作用最大化，同時減弱潛在的免疫下調和來自腫瘤塊的生理需要。與進一步增強免疫上調或減少下調的全身性療法組合時，對抗腫瘤免疫力的影響，在消融的病灶處和在未注射的部位(包括靠近或遠離注射部位的那些)處，將是加性或協(xié)同的。
[0039]當局部免疫調節(jié)療法與全身性免疫調節(jié)療法組合時所獲得的許多優(yōu)點可以通過局部免疫調節(jié)療法與全身性靶向療法的相似組合(如IL化學消融與靶向激酶抑制劑組合)來實現(xiàn)。由于IL化學消融對腫瘤組織具有單一破壞作用，這種治療方式與經不重疊途徑靶向腫瘤生存力的方案(如靶向異常生長信號傳導或參與腫瘤過度增生的受體過量表達的那些)組合可以在治療的腫瘤中導致增強的功效。例如，通過IL化學消融后使用全身性靶向療法增加對腫瘤的脅迫或減少腫瘤生存力，可以在IL治療時增強IL治療的細胞毒性；也可以增加任何剩余腫瘤組織針對因IL治療產生的免疫活化的反應，因為全身性療法將對抗殘余腫瘤組織的增生，而不干擾來自化學消融的免疫反應的形成。通過減少免疫抑制和來自腫瘤組織的生理需要，因IL化學消融產生的腫瘤負荷快速減低進一步增進這些優(yōu)點。由于在這種環(huán)境下不要求全身性靶向療法實現(xiàn)完全控制或根除大部分腫瘤塊，而是起到增進局部免疫調節(jié)療法的活性作用，因此可以按降低的劑量施用這種全身性療法，因而最小化潛在的副作用并且與先前全身性組合相比，使得組合的療法更安全和更有吸引力。增加因局部免疫調節(jié)療法組分產生的免疫反應提供了對抗已破壞許多靶向性全身療法(如BRAF抑制劑)的抗性問題的手段，尤其當需要連續(xù)全身性療法維持長期控制病情時，因為長期控制將因免疫反應而非依賴于靶向性全身療法產生。
[0040]在一些情況下，可能需要在局部免疫調節(jié)療法之前啟動全身性靶向療法，例如當疾病負荷十分高或廣泛擴散時，或當疾病正快速增生，可能造成有效施用局部免疫調節(jié)療法困難或較不有效時。以這種方式，全身性靶向療法可以用來在施用局部免疫調節(jié)療法之前控制或減少腫瘤負荷以便增強疾病對所述局部免疫調節(jié)療法的反應性。這種方案等同于在啟動局部免疫調節(jié)療法之前使疾病狀態(tài)“降期”。例如，某些BRAF抑制藥物已經證明在晚期轉移性黑色素瘤中暫時減低疾病負荷方面有效，但是抗性經常在數(shù)月時間內形成，從而使長期轉歸無效。用局部免疫調節(jié)療法，如IL化療治療殘余疾病，同時它仍處于靶向療法的控制下，提供了這樣的手段:消除殘余腫瘤負荷，同時刺激針對復發(fā)的長期免疫力，因而改善最終轉歸。
[0041] 通過治療性癌疫苗與局部免疫調節(jié)療法組合，也可以類似地舒緩或解決影響開發(fā)和利用這類疫苗的問題。特別地，在晚期癌癥中的一些這類疫苗(如用于III期或IV黑色素瘤的Canvaxin)的臨床試驗內觀察不到生存期益處似乎部分歸咎于接種時克服患者中存在的現(xiàn)有腫瘤負荷的免疫失敗和在從接種中形成免疫反應必需的誘導間隔時間期間它們的病情水平持續(xù)增加。如同采用全身性靶向療法的情況，因IL化學消融產生的腫瘤負荷快速減小可以緩和患者的疾病負荷對免疫系統(tǒng)的抑制，同時為啟動來自接種的免疫反應提供關鍵時間，因而通過局部免疫調節(jié)療法和全身性接種的聯(lián)合作用，使?jié)撛诘木植亢腿硇钥鼓[瘤作用最大化。[0042]本發(fā)明內部的組合療法和治療方法的例子包括但不限于以下:
[0043]與免疫系統(tǒng)下調的一種或多種全身性抑制劑(如抗CTLA-4抗體，其包括但不限于伊匹木單抗和曲美木單抗)組合的局部免疫調節(jié)療法。
[0044]與一種或多種全身性免疫上調劑組合的局部免疫調節(jié)療法，所述全身性免疫上調劑包括:白介素-1、-2或-6(IL-1、IL_2或IL-6)和阿地白介素；干擾素_α或-Y (IFN-a和IFN- Y )、干擾素a -2b和PEG化干擾素(包括PEG化干擾素a -2a和PEG化干擾素a-2b);粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；樹突細胞疫苗和其他同種異型或自體治療性癌疫苗，包括病灶內疫苗，其含有編碼GM-CSF的溶瘤性皰疹病
毒(OncoVex'?)或被設計成表達同種異型I類mhc抗原的編碼人白細胞抗原-B7和β -2
微球蛋白藥的質粒(Allovectin-7?);和針對特定腫瘤抗原的抗體。
[0045]與一種或多種全身性靶向治療劑組合的局部免疫調節(jié)療法，所述全身性靶向治療劑包括:靶向蛋白激酶和激活這些蛋白激酶的受體的藥物，包括但不限于阿法替尼(BIBW2992)、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、達沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼單抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠單抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗和凡德他尼；絲氨酸/蘇氨酸選擇性蛋白激酶抑制劑，包括但不限于靶向B-Raf/MEK/ERK途徑的那些，如威羅菲尼(也稱作PLX4032、RG7204或R05185426)、GSK2118436和GSK1120212;芳香酶抑制劑，包括但不限于氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、來曲唑、睪內酯和伏氯唑；雌激素受體拮抗藥，包括但不限于拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；C0X-2抑制劑，包括但不限于塞來昔布、伐地考昔和羅非昔布；血管生成阻斷劑，包括IFN-α、IL-12、蘇拉明和血小板反應蛋白(包括血小板反應蛋白1、ABT-510和ABT-898);和免疫細胞療法，包括但不限于過繼T-細胞轉移和自體免疫細胞療法。
[0046]—般，通過在早期臨 床試驗中確定最大耐受劑量(MTD)設定單藥治療給藥方案。隨后將MTD(或其密切變異值)頒布給晚期臨床試驗以評估功效和更詳細地評估安全性。當臨床試驗結束時，這些MTD經常成為建立的治療劑量。表1中提供在本發(fā)明中與局部免疫調節(jié)療法組合的眾多全身性藥物的給藥方案的例子。
[0047]表1示例性全身免疫調節(jié)藥或靶向性抗癌藥
[0048]
【權利要求】
1.一種治療癌癥的方法，包括施用與治療有效量的全身性免疫調節(jié)抗癌藥組合的治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述全身性免疫調節(jié)抗癌藥包含抗CTLA-4抗體，其包括伊匹木單抗和曲美木單抗。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述全身性免疫調節(jié)抗癌藥選自非特異性細胞因子，如白介素-1、白介素-2或白介素-6(IL-l、IL-2或IL-6)和阿地白介素；干擾素_α或干擾素-Y (IFN- α和IFN- Y )、干擾素a -2b和PEG化干擾素(包括PEG化干擾素a -2a和PEG化干擾素a-2b);粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；樹突細胞疫苗和其他同種異型或自體治療性癌疫苗，包括病灶內疫苗，其含有編碼GM-CSF的溶瘤性皰疹病毒(OncoVex?)或被設計成表達同種異型I類mhc抗原的編碼人白細胞抗原-B7和β -2微球蛋白藥的質粒(Allovectin-7_?);和針對特定腫瘤抗原的抗體。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述病灶內化學消融性藥物組合物包括IL化學消融藥，其在適宜的藥物組合物中主要包含鹵代咕噸，包括鹵代咕噸或其混合物或鹵代咕噸的生理學上可接受的鹽的0.l%(w/v)或更高濃度水溶液。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中鹵代咕噸是玫瑰紅(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素)。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中鹵代咕噸是玫瑰紅二鈉。
7.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中鹵代咕噸選自赤蘚紅B、根皮紅B、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素、2’，4，5，6，7-五氯-4’，5’，7’ -三碘熒光素、4，4’，5，6，7-五氯-2，，5’，7’ -三碘熒光 素、2’，4，5，6，7，7’ -六氯-4’，5’ - 二碘熒光素、4，4’，5，5’，6，7-六氯-2’，7’ - 二碘熒光素、2’，4，5，5’，6，7-六氯-4’，7’ - 二碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四氯_2’，4’，7’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’ -三碘熒光素和4，5，6，7-四溴-2’，4’，7’ -三碘熒光素。
8.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述鹵代咕噸具有約0.l%(w/v)至多到約20%(w/v)的濃度，并且所述藥物組合物包含電解質，所述電解質包含至少一種選自鈉、鉀、鈣和鎂的陽離子和至少一種選自氯離子、磷酸根和硝酸根的陰離子，其中所述電解質處于約0.l%(w/v)和約2%(w/v)之間的濃度。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述電解質在IL化學消融性藥物組合物中的濃度在 0.5% 至 1.5%(w/v)之間。
10.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述化學消融性藥物組合物具有所述組合物的大于約100m0sm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。
11.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述電解質是氯化鈉。
12.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述藥物組合物包含親水性載體。
13.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述藥物組合物具有范圍在約4至約10之間的pH。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述藥物組合物具有范圍在約5至約7之間的pH。
15.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述方法用于治療選自黑色素瘤、乳腺癌、原發(fā)性和轉移性肝癌、前列腺癌以及小細胞和非小細胞肺癌的癌癥。
16.一種治療癌癥的方法，包括施用與治療有效量的全身性靶向性抗癌藥組合的治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述全身性靶向性抗癌藥選自靶向蛋白激酶和激活這些蛋白激酶的受體的藥物，包括阿法替尼(BIBW2992)、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、達沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼單抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠單抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗和凡德他尼；絲氨酸/蘇氨酸選擇性蛋白激酶抑制劑，包括靶向B-Raf/MEK/ERK途徑的那些，如威羅菲尼(也稱作PLX4032、RG7204或R05185426)、GSK2118436和GSKl 120212 ;芳香酶抑制劑，包括氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、來曲唑、睪內酯和伏氯唑；雌激素受體拮抗藥，包括拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；COX-2抑制劑，包括塞來昔布、伐地考昔和羅非昔布；血管生成阻斷劑，包括IFN-a、IL-12、蘇拉明和血小板反應蛋白(包括血小板反應蛋白1、ΑΒΤ-510和ΑΒΤ-898);和免疫細胞療法，包括過繼T-細胞轉移和自體免疫細胞療法。
18.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述病灶內化學消融性藥物組合物包括IL化學消融藥，其在適宜的藥物組合物中主要包含鹵代咕噸，包括鹵代咕噸或其混合物或鹵代咕噸的生理學上可接受的鹽的0.l%(w/v)或更高濃度水溶液。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中鹵代咕噸是玫瑰紅(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素)。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中鹵代咕噸是玫瑰紅二鈉。
21.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中鹵代咕噸選自赤蘚紅B、根皮紅B、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素、2’，4，5，6，7-五氯-4’，5’，7’ -三碘熒光素、4，4’，5，6，7-五氯-2，，5’，7’ -三碘熒光素、2’，4，5，6，7，7’ -六氯-4’，5’ - 二碘熒光素、4，4’，5，5’，6，7-六氯-2’，7’ - 二碘熒光素 、2’，4，5，5’，6，7-六氯-4’，7’ - 二碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四氯_2’，4’，7’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’ -三碘熒光素和4，5，6，7-四溴-2’，4’，7’ -三碘熒光素。
22.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述鹵代咕噸具有約0.l%(w/v)至多到約20%(w/v)的濃度，并且所述藥物組合物包含電解質，所述電解質包含至少一種選自鈉、鉀、鈣和鎂的陽離子和至少一種選自氯離子、磷酸根和硝酸根的陰離子，其中所述電解質處于約0.l%(w/v)和約2%(w/v)之間的濃度。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述電解質在IL化學消融性藥物組合物中的濃度在0.5%至1.5%(w/v)之間。
24.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述化學消融性藥物組合物具有所述組合物的大于約100m0sm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。
25.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述電解質是氯化鈉。
26.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述藥物組合物包含親水性載體。
27.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述藥物組合物具有范圍在約4至約10之間的pH。
28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述藥物組合物具有范圍在約5至約7之間的pH。
29.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述方法用于治療選自黑色素瘤、乳腺癌、原發(fā)性和轉移性肝癌、前列腺癌以及小細胞和非小細胞肺癌的癌癥。
30.一種用于治療癌癥的藥物組合物，其包含: 治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物；和 治療有效量的全身性免疫調節(jié)抗癌藥。
31.根據(jù)權利要求所述30的藥物組合物，其中所述全身性免疫調節(jié)抗癌藥包含抗CTLA-4抗體，其包括伊匹木單抗和曲美木單抗。
32.根據(jù)權利要求30所述的藥物組合物，其中所述全身性免疫調節(jié)抗癌藥選自非特異性細胞因子，如白介素-1、白介素-2或白介素-6(IL-l、IL-2或IL-6)和阿地白介素；干擾素-α或干擾素-Y (IFN- α和IFN- Y )、干擾素a -2b和PEG化干擾素(包括PEG化干擾素a-2a和PEG化干擾素a-2b);粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；樹突細胞疫苗和其他同種異型或自體治療性癌疫苗，包括病灶內疫苗，其含有編碼GM-CSF的溶瘤性皰疹病毒(OncoVex'?)或被設計成表達同種異型I類mhc抗原的編碼人白細胞抗原-B7和β-2微球蛋白藥的質1: (Allovectin-7?；);和針對特定腫瘤抗原的抗體。
33.根據(jù)權利要求30所述的藥物組合物，其中所述病灶內化學消融性藥物組合物包括IL化學消融藥，其在適宜的藥物組合物中主要包含鹵代咕噸，包括鹵代咕噸或其混合物或鹵代咕噸的生理學上可接受的鹽的0.l%(w/v)或更高濃度水溶液。
34.根據(jù)權利要求33所述的藥物組合物，其中鹵代咕噸是玫瑰紅(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素)。
35.根據(jù)權利要求34所述的藥物組合物，其中鹵代咕噸是玫瑰紅二鈉。
36.根據(jù)權利要求3 3所述的藥物組合物，其中鹵代咕噸選自赤蘚紅B、根皮紅B、4，5，6，7-四溴 _2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素、2’，4，5，6，7-五氯-4’，5’，7’ -三碘熒光素、4，4’，5，6，7-五氯-2，，5’，7’ -三碘熒光素、2’，4，5，6，7，7’ -六氯-4’，5’ - 二碘熒光素、4，4’，5，5’，6，7-六氯-2’，7’ - 二碘熒光素、2’，4，5，5’，6，7-六氯-4’，7’ - 二碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，7’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’ -三碘熒光素和4，5，6，7-四溴-2’，4’，7’ -三碘熒光素。
37.根據(jù)權利要求33所述的藥物組合物，其中所述鹵代咕噸具有約0.l%(w/v)至多到約20%(w/v)的濃度，并且所述藥物組合物包含電解質，所述電解質包含至少一種選自鈉、鉀、鈣和鎂的陽離子和至少一種選自氯離子、磷酸根和硝酸根的陰離子，其中所述電解質處于約0.l%(w/v)和約2%(w/v)之間的濃度。
38.根據(jù)權利要求37所述的藥物組合物，其中所述電解質在IL化學消融性藥物組合物中的濃度在0.5%至1.5%(w/v)之間。
39.根據(jù)權利要求33所述的藥物組合物，其中所述化學消融性藥物組合物具有所述組合物的大于約100m0sm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。
40.根據(jù)權利要求37所述的藥物組合物，其中所述電解質是氯化鈉。
41.根據(jù)權利要求33所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含親水性載體。
42.根據(jù)權利要求33所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有范圍在約4至約10之間的pH。
43.根據(jù)權利要求42所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有范圍在約5至約7之間的pH。
44.根據(jù)權利要求30所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療選自黑色素瘤、乳腺癌、原發(fā)性和轉移性肝癌、前列腺癌和小細胞以及非小細胞肺癌的癌癥。
45.一種用于治療癌癥的藥物組合物，其包含: 治療有效量的病灶內化學消融性藥物組合物；和 治療有效量的全身性靶向性抗癌藥。
46.根據(jù)權利要求45所述的藥物組合物,其中所述全身性祀向性抗癌藥選自祀向蛋白激酶和激活這些蛋白激酶的受體的藥物，包括阿法替尼(BIBW2992)、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、達沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼單抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠單抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠單抗和凡德他尼；絲氨酸/蘇氨酸選擇性蛋白激酶抑制劑，包括靶向B-Raf/MEK/ERK途徑的那些，如威羅菲尼(也稱作PLX4032、RG7204 或R05185426)、GSK2118436 和 GSKl 120212 ;芳香酶抑制劑，包括氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、來曲唑、睪內酯和伏氯唑；雌激素受體拮抗藥，包括拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；COX-2抑制劑，包括塞來昔布、伐地考昔和羅非昔布；血管生成阻斷劑,包括IFN-a、IL_12、蘇拉明和血小板反應蛋白(包括血小板反應蛋白1、ABT-510和ABT-898);和免疫細胞療法，包括過繼T-細胞轉移和自體免疫細胞療法。
47.根據(jù)權利要求45所述的藥物組合物，其中所述病灶內化學消融性藥物組合物包括IL化學消融藥，其在適宜的藥物組合物中主要包含鹵代咕噸，包括鹵代咕噸或其混合物或所述鹵代咕噸的生理學上可 接受的鹽的0.l%(w/v)或更高濃度水溶液。
48.根據(jù)權利要求47所述的藥物組合物，其中鹵代咕噸是玫瑰紅(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素)。
49.根據(jù)權利要求48所述的藥物組合物，其中鹵代咕噸是玫瑰紅二鈉。
50.根據(jù)權利要求47所述的藥物組合物，其中鹵代咕噸選自赤蘚紅B、根皮紅B、4，5，6，7-四溴 _2’，4’，5’，7’ -四碘熒光素、2’，4，5，6，7-五氯-4’，5’，7’ -三碘熒光素、4，4’，5，6，7-五氯-2，，5’，7’ -三碘熒光素、2’，4，5，6，7，7’ -六氯-4’，5’ - 二碘熒光素、4，4’，5，5’，6，7-六氯-2’，7’ - 二碘熒光素、2’，4，5，5’，6，7-六氯-4’，7’ - 二碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四氯-2’，4’，7’ -三碘熒光素、4，5，6，7-四溴-2’，4’，5’ -三碘熒光素和4，5，6，7-四溴-2’，4’，7’ -三碘熒光素。
51.根據(jù)權利要求47所述的藥物組合物，其中所述鹵代咕噸具有約0.l%(w/v)至多到約20%(w/v)的濃度，并且所述藥物組合物包含電解質，所述電解質包含至少一種選自鈉、鉀、鈣和鎂的陽離子和至少一種選自氯離子、磷酸根和硝酸根的陰離子，其中所述電解質處于約0.l%(w/v)和約2%(w/v)之間的濃度。
52.根據(jù)權利要求51所述的藥物組合物，其中所述電解質在IL化學消融性藥物組合物中的濃度在0.5%至1.5%(w/v)之間。
53.根據(jù)權利要求47所述的藥物組合物，其中所述化學消融性藥物組合物具有所述組合物的大于約100m0sm/kg的重量摩爾滲透壓濃度。
54.根據(jù)權利要求51所述的藥物組合物，其中所述電解質是氯化鈉。
55.根據(jù)權利要求47所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含親水性載體。
56.根據(jù)權利要求47所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有范圍在約4至約10之間的pH。
57.根據(jù)權利要求56所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有范圍在約5至約7之間的pH。
58.根據(jù)權利要求45所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療選自黑色素瘤、乳腺癌、原發(fā)性和轉 移性肝癌、前列腺癌以及小細胞和非小細胞肺癌的癌癥。
【文檔編號】C12P21/08GK103476943SQ201280018290
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年3月9日 優(yōu)先權日:2011年3月10日
【發(fā)明者】C·J·伊格爾, H·C·迪斯, E·A·瓦克特, J·辛格 申請人:普羅維克圖斯藥品公司, 輝瑞大藥廠