欧美在线观看视频网站,亚洲熟妇色自偷自拍另类,啪啪伊人网,中文字幕第13亚洲另类,中文成人久久久久影院免费观看 ,精品人妻人人做人人爽,亚洲a视频

結(jié)晶頭孢氧哌唑中間體、其制備方法及其制藥用途

文檔序號(hào):510734閱讀:281來(lái)源:國(guó)知局
結(jié)晶頭孢氧哌唑中間體、其制備方法及其制藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(1)的頭孢氧哌唑的中間體的一種晶型以及通過(guò)3’-硫代β-內(nèi)酰胺核與苯基甘氨酸衍生物的酶促縮合來(lái)制備該化合物的方法。
【專利說(shuō)明】結(jié)晶頭孢氧哌唑中間體、其制備方法及其制藥用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及頭孢氧哌唑中間體的晶型,及其通過(guò)3’ -硫代0 -內(nèi)酰胺核與苯基甘氨酸衍生物的酶促縮合的制備方法。
_2] 發(fā)明背景
[0003]通過(guò)母氨基0 -內(nèi)酰胺片段與側(cè)鏈酸衍生物的?;瘉?lái)酶法生產(chǎn)半合成P -內(nèi)酰胺類抗生素已有廣泛的描述(例如 DE2163792,DE2621618, EP339751, EP473008, EP1394262,NL1010506,W01992 / 01061,W01993 / 12250,W01996 / 02663,W01996 / 05318,W01996 /23796,W01997 / 04086, W01998 / 56946,W01999 / 20786, W02005 / 00367, W02006 /069984, W02008 / 110527和US3,816,253)。本領(lǐng)域中所用的酶大多數(shù)情況下是從大腸桿菌(Escherichia coli)得到的青霉素?;福⑶冶还潭ɑ诙喾N類型的水不溶性材料上(如 W01997 / 04086)。
[0004]上述合成酶法已被描述為用于半合成青霉素如輕氨節(jié)青霉素(amoxicillin)和氨節(jié)青霉素(ampicillin),以及用于半合成頭孢菌素如頭孢輕氨節(jié)(cefadroxil)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢氨節(jié)(cephalexin)和頭孢拉唳(cephradine)。通常地,后一類頭孢菌素僅包括(6-內(nèi)酰胺核的3'位沒(méi)有取代的分子的例子。
[0005]然而,上述化合物之后,各種頭孢菌素被開(kāi)發(fā)出來(lái),目的是改變,優(yōu)選地改善抗菌性能。事實(shí)上,所有的這些化合物一 直是且仍然是由發(fā)酵得到的頭孢菌素C通過(guò)在C-3'位引入替代基團(tuán)并且用其他側(cè)鏈交換氨基己二酰側(cè)鏈來(lái)化學(xué)制備的。
[0006]在分子C-3'位引入替代物確實(shí)影響了藥代動(dòng)力學(xué)和代謝性質(zhì),并且許多成功的抗生素通過(guò)引入基于巰基的離去基團(tuán)而被開(kāi)發(fā)出來(lái),如頭孢孟多(cefamandole)、頭抱曲嗪(cefatrizine)、頭抱西酮(cefazedone)、頭抱唑啉(cefazolin)、頭抱拉宗(cefbuperazone)、頭抱甲廂(cefmenoxime)、頭抱地嗪(cefodizime)、頭抱尼西(cefonicid)、頭抱氧哌唑(cefoperazone)、頭抱雷特(ceforanide)、頭抱替安(cefotiam)、頭抱匹胺(cefpiramide)、頭抱替唑(ceftezole)、頭抱噻呋(ceftiofur) >頭抱曲松(ceftriaxone)和頭抱唑喃(cefuzonam)。(Antibiotic and chemotherapy:ant1-1nfective agents and their use in therapy, Ed.R.G.Finch, Elsevier HealthSciences, 2003, Chapterl5“ 旦-lactam antibiotics:cephalosporins,,,由 D.Greenwood)。
[0007]但是,在3'-位引入基于巰基的離去基團(tuán)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)也成為了制備方法的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。值得注意的是,這對(duì)于環(huán)境友好的酶法似乎是真的。Won等(Appl.Biochem.Biotech.69,1一9 (1998))觀察到來(lái)自 Escherichia coli CFC-04017 的青霉素酸化酶被頭孢唑啉微量的2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(MMTD)基污染。在氨基己二側(cè)鏈的酶水解中也類似地觀察到了頭孢氧哌唑和頭孢匹胺的5-巰基-1-甲基四唑(MMTZ)基和頭孢曲松的2,5- 二氫-3-巰基-2-甲基-5,6-雙氧代-1,2,4-三嗪(TTZ)基(US6, 642,020)。上述觀察結(jié)果歸因于少量游離巰基的釋放,這是在通常利于酶促反應(yīng)的水環(huán)境下容易發(fā)生的過(guò)程。事實(shí)上,與之前提到的頭孢菌素相比,尚未見(jiàn)報(bào)道用合成的酶催化生成經(jīng)濟(jì)上吸引人的3'-硫代頭孢菌素,如其中包含D-4-羥基苯基甘氨酸片段的化合物。因此,仍然需要通過(guò)3'-硫代β-內(nèi)酰胺核與合適側(cè)鏈的高效的和環(huán)境友好的酶促縮合來(lái)制備3'-硫代頭孢菌素。
[0008]發(fā)明描沭
[0009]在本發(fā)明的上下文中,“核”被定義為3'-硫代頭孢菌素(即通式(2)的化合物)的β -內(nèi)酰胺片段,并且是7-氨基-3- (1,2,3-三唑-4 (5)-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸。
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的晶型,
2.根據(jù)權(quán)利要求1 的晶型,進(jìn)一步包括 15.6±0.3,19.9±0.3,22.4±0.3,23.2±0.3,24.8±0.3,29.0±0.3,38.6±0.3 和 48.8±0.3 的 2 0 值的峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項(xiàng)的晶型,其中任意的所述峰的強(qiáng)度超過(guò)最強(qiáng)所述峰的強(qiáng)度的10%。
4.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法,
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法,其中所述酶是固定化的青霉素G酰化酶。
6.根據(jù)權(quán)利要求4至5中任意一項(xiàng)的方法,其中所述酶是青霉素G酰化酶AA或青霉素G?;竿蛔凅wI。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任意一項(xiàng)的方法,所述方法在0°C和5°C之間并且在8.4至9.1的pH范圍進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任意一項(xiàng)的方法,其中通過(guò)添加氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉或其混合物的水溶液來(lái)保持所述pH。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至8中任意一項(xiàng)的方法,其中通過(guò)結(jié)晶和過(guò)濾或離心的方式分離所述結(jié)構(gòu)式(I)的產(chǎn)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法,其中所述分離通過(guò)過(guò)濾并且添加有機(jī)溶劑來(lái)除去50-90%的液體進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求4至10中任意一項(xiàng)的方法,其中所述混合是與D-4-羥基苯基甘氨酸乙酯或D-4-羥基苯基甘氨酸甲酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法,進(jìn)一步包括將所述結(jié)構(gòu)式(1)的化合物與4-乙基-2,3-雙氧代-1-哌嗪羧酸的衍生物反應(yīng)得到頭孢氧哌唑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述結(jié)構(gòu)式(1)的化合物的晶型在制造具有抗菌性藥物中的用途
【文檔編號(hào)】C12P35/04GK103635586SQ201280031051
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月23日
【發(fā)明者】哈羅德·莫洛·穆迪, 克勞迪婭·卡森, 埃德溫·杰勒德·埃佩耶 申請(qǐng)人:中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司
網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1
青铜峡市| 黑龙江省| 睢宁县| 林州市| 安塞县| 万荣县| 凤台县| 南部县| 广汉市| 永修县| 藁城市| 南陵县| 武邑县| 西乡县| 罗江县| 文昌市| 绥滨县| 阜南县| 玉林市| 锦屏县| 新竹县| 乾安县| 阿拉善盟| 赤水市| 壤塘县| 吴川市| 上杭县| 仲巴县| 同心县| 遂昌县| 灯塔市| 土默特右旗| 留坝县| 府谷县| 泾阳县| 文成县| 苗栗市| 鄄城县| 兴安盟| 诸暨市| 通海县|