酶促合成伊伐布雷定的中間體的方法以及在合成伊伐布雷定和其鹽中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及酶促合成式(I)化合物即(7S)-1-(3,4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺的方法以及在合成伊伐布雷定和它與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽中的應(yīng)用。(I)
【專利說明】酶促合成伊伐布雷定的中間體的方法以及在合成伊伐布雷定和其鹽中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及酶促合成式⑴化合物即(7S)-l-(3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)N-甲基甲胺的方法:
[0002]
【權(quán)利要求】
1.如下所述的合成式(TX)化合物的方法:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中所述脂肪酶選自熒光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)脂肪酶、洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、豬胰脂肪酶以及脂肪酶PS ‘Amano’SD(洋蔥伯霍爾德桿菌(Burkholderia cepacia))和IM(固定在娃藻土上的)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中所述脂肪酶是洋蔥假單胞菌(Pseudomonascepacia)脂肪酶或脂肪酶PS ‘Amano’ IM。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的合成方法，其中所述E/S比是1/1至1/10。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的合成方法，其中所述溶劑選自TBME、THF、2-MeTHF和1，4- 二氧六環(huán)，它們?yōu)楸旧硇问降幕蚺cpH=7的緩沖液混合的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的合成方法，其中R1是乙基、烯丙基或芐基基團。
7.如下所述的合成式(I)化合物的方法:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其中式(I)化合物隨后與式(X)化合物偶聯(lián):

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其中X是碘原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其中還原胺化反應(yīng)中使用的式(I)化合物是其鹽酸鹽形式的，得到鹽酸鹽形式的伊伐布雷定。
11.根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求10所述的合成方法，其中所述的與式(XI)化合物的還原胺化反應(yīng)在鈀碳催化的H2存在下進行。
【文檔編號】C12P13/00GK103540625SQ201310298217
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年7月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月17日
【發(fā)明者】S·佩德拉戈薩莫羅, F·勒富隆, F·莫里斯瓦拉斯, J·岡薩雷斯薩賓 申請人:瑟維爾實驗室