殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)的構(gòu)建方法及其篩選方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種殼聚糖“類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)”的構(gòu)建方法及其篩選方法。本發(fā)明采用殼聚糖或者殼聚糖衍生物進(jìn)行多樣導(dǎo)向合成，利用酰化反應(yīng)和亞胺化反應(yīng)，對(duì)殼聚糖鏈中的-OH和-NH2進(jìn)行差異化修飾，并通過(guò)模塊化的操作制備一定庫(kù)容的化合物庫(kù)。該化合物庫(kù)可用于抗癌藥物的篩選。
【專(zhuān)利說(shuō)明】殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)的構(gòu)建方法及其篩選方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種由殼聚糖生產(chǎn)其衍生物的合成方法，包含所述衍生物的化合物庫(kù)和該化合物庫(kù)的構(gòu)建方法，以及利用該化合物庫(kù)的篩選方法。
【背景技術(shù)】
[0002]在新藥的研發(fā)過(guò)程中，構(gòu)建和篩選組合化學(xué)庫(kù)和天然產(chǎn)物庫(kù)，尋找具有藥物活性的物質(zhì)是目前常用的手段。相對(duì)于組合化學(xué)庫(kù)中的小分子，天然產(chǎn)物對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域有著更為深刻影響。但由于天然產(chǎn)物在自然界中儲(chǔ)量有限，而通過(guò)化學(xué)合成手段來(lái)獲得天然產(chǎn)物的類(lèi)似物又涉及到長(zhǎng)路線、低收率的復(fù)雜操作，因此天然產(chǎn)物庫(kù)的構(gòu)建具有相當(dāng)大的困難。借助現(xiàn)有的天然產(chǎn)物為起點(diǎn)，利用組合化學(xué)原理建立具有分子多樣性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的“類(lèi)天然產(chǎn)物”化合物庫(kù)(natural product-like library)就成為一種事半功倍的手段。高通量篩選技術(shù)的發(fā)展、人類(lèi)基因組測(cè)序工作的完成以及化學(xué)基因組學(xué)的興起要求人們更快、更好地進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和化學(xué)生物學(xué)研究，也使“類(lèi)天然產(chǎn)物”化合物庫(kù)的需求更為迫切(劉鋼，李裕林，南發(fā)俊，多樣性導(dǎo)向的“類(lèi)天然產(chǎn)物”化合物庫(kù)合成[J].化學(xué)進(jìn)展，2006，18 (6): 734-742)。多樣性導(dǎo)向合成(diversity-oriented synthesis , DOS)是一種“高通量”(high-throughput)產(chǎn)生“類(lèi)天然產(chǎn)物”的方式，即從單一的起始原料出發(fā)，以簡(jiǎn)便易行的方法合成結(jié)構(gòu)多樣的化合物集合體，再篩選它們的生物學(xué)活性。其合成策略遵循正向合成分析法(forward-synthetic analysis),在合成過(guò)程中盡量引入多樣化的官能團(tuán)，構(gòu)建不同的分子骨架，并希望最終建立的化合物庫(kù)具有高度的化學(xué)多樣性，這就要求起始化合物具有多樣化的基團(tuán)以增強(qiáng)引入構(gòu)建分子過(guò)程中的可操作性和位點(diǎn)特異性。
[0003]在抗癌新藥研發(fā)方面，很多硫酸乙酰肝素類(lèi)似物被證明具有良好成藥前景(LIU JM, BIGNON J, HAR0UN-B0UHEDJA F， BITTOUN P, VASSY J, FERMMANSJIAN S，WDZIECZAK-BAKALA J, B0ISS0N-VIDAL C.1nhibitory effect of fucoidan on theadhesion of adenocarcinoma cells to fibronectin[J].Anticancer Research, 2005,25 (3B): 2129-2133 ；K0YANAGI S, TANIGAffA N, NAKAGAffA H, et al.0versulfationof fucoidan enhances its ant1-angiogenic and antitumor activities[J].BiochemPharmacol, 2003, 65(2): 173-179.)。以天然多糖為起始化合物，開(kāi)展多樣導(dǎo)向合成就可以獲得硫酸乙酰肝素類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)(謝少凡，柳欣，蔣明，劉長(zhǎng)林，劉劍峰，硫酸乙酰肝素多糖類(lèi)似物的抗 乳腺癌活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2007，16(1):11-16)。本發(fā)明采用殼聚糖為起始分子，利用其中一 OH和一 NH2的化學(xué)特性開(kāi)展多樣導(dǎo)向合成，獲得“類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)”。
[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對(duì)多糖的“多樣導(dǎo)向合成”問(wèn)題，提出了一種以殼聚糖為原料的硫酸乙酰肝素類(lèi)似物制備方法，并在此基礎(chǔ)上建立殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)，以及對(duì)該類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)進(jìn)行抗癌藥物篩選。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
一種殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)的制備方法，其特征在于，以殼聚糖或殼聚糖衍生物為原料，通過(guò)模塊化的合成反應(yīng)獲得一定庫(kù)容的殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)，所述殼聚糖衍生物的通式為:
【權(quán)利要求】
1.一種殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)的制備方法，其特征在于，以殼聚糖或殼聚糖衍生物為原料，通過(guò)模塊化的合成反應(yīng)獲得一定庫(kù)容的殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)，所述殼聚糖衍生物的通式為:
2.一種殼聚糖類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)抗癌效應(yīng)的篩選方法，其特征在于，利用細(xì)胞生物學(xué)通用檢測(cè)手段進(jìn)行藥學(xué)檢測(cè)，采用MTT、3H-thymidine攝入、Transwell細(xì)胞遷移能力測(cè)定、TUNNEL法測(cè)定細(xì)胞凋亡檢測(cè)中的一種或多種并行結(jié)合的方法。
【文檔編號(hào)】C12Q1/02GK103590117SQ201310385648
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】蔣明, 顧華 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)