D-蘇氨酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種D-蘇氨酸(I)的合成方法。該方法以L-蘇氨酸(VI)為原料，通過(guò)氨基酸消旋酶的消旋和L-蘇氨酸脫氨酶的依次作用，并純化得到D-別蘇氨酸(V)；再以D-別蘇氨酸(V)起始原料，通過(guò)酯化得到中間體(IV)，再用苯甲酰基保護(hù)氨基得到式(III)的化合物，然后式(III)在氯化亞砜的存在下分子內(nèi)關(guān)環(huán)，并翻轉(zhuǎn)羥基的立體構(gòu)型，得到噁唑啉中間體(II)，最后中間體(II)在酸的作用下開(kāi)環(huán)、脫去保護(hù)基得到D-蘇氨酸(I)。本發(fā)明設(shè)計(jì)巧妙，起始原料便宜易得，工藝流程簡(jiǎn)單易行，為大規(guī)模生產(chǎn)D-蘇氨酸提供了新的方法。
【專利說(shuō)明】D-蘇氨酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及氨基酸合成的【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及非天然氨基酸D-蘇氨酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]D-蘇氨酸(式(I))是天然氨基酸L-蘇氨酸的光學(xué)異構(gòu)體，是一種重要的非天然氨基酸。其主要應(yīng)用于手性藥物、手性添加劑、手性助劑等領(lǐng)域，在制藥行業(yè)作為手性合成的手性源。作為一種光學(xué)活性的有機(jī)酸，在某些手性化合物的不對(duì)稱合成過(guò)程中具有不可替代的作用，主要用于生產(chǎn)新型廣譜抗生素、D-蘇氨醇、多肽合成過(guò)程的蘇氨酸保護(hù)劑。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種D-蘇氨酸(I)的合成方法，其特征在于，將D-別蘇氨酸(V)的衍生物式(III)在氯化亞砜的存在下分子內(nèi)關(guān)環(huán)，并翻轉(zhuǎn)羥基的立體構(gòu)型，得到噁唑啉中間體(II)，將獲得的噁唑啉中間體(II)在酸的作用下開(kāi)環(huán)、脫去保護(hù)基得到所述D-蘇氨酸(I)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，將所述式(III)的化合物溶于溶劑中，再滴加氯化亞砜反應(yīng)制得所述式(II)的噁唑啉中間體，其中制備式(II)化合物的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，將所述式(II)的噁唑啉中間體加入鹽酸水溶液中，加熱回流，并調(diào)節(jié)酸堿性得到所述D-蘇氨酸(I)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述D-別蘇氨酸(V)的衍生物式(III)的制備方法是，以D-別蘇氨酸(V)起始原料，通過(guò)與CV4的醇或芐醇酯化得到中間體 (IV);所述中間體(IV)再用苯甲?；Ｗo(hù)氨基得到所述式(III)化合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述CV4的醇為甲醇或乙醇；所述酯化的反應(yīng)條件為:以相應(yīng)的Cu的醇或芐醇為溶劑，以酸或氯化亞砜為催化劑，在o°c-100°C下反應(yīng) 2-48h。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，將中間體(IV)溶于溶劑中，以三乙胺為堿，并加入苯甲酰氯制備得到所述式(III)的化合物，其中制備式(III)化合物的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或甲醇。
7.一種制備D-別蘇氨酸(V)的方法，其特征在于，以L-蘇氨酸(VI)為原料，先將其氨基消旋，得到L-蘇氨酸(VI)和D-別蘇氨酸(V)的混合液；再通過(guò)L-蘇氨酸脫氨酶的作用，使剩余的L-蘇氨酸(V)轉(zhuǎn)化為易除去的物質(zhì)；最后通過(guò)簡(jiǎn)單純化得到所述D-別蘇氨酸(V)；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述氨基消旋的方法是采用氨基酸消旋酶作用，使L-蘇氨酸(VI)變成L-蘇氨酸(VI)和D-別蘇氨酸(V)的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，酶轉(zhuǎn)化剩余的L-蘇氨酸是先通過(guò)高溫處理將氨基酸消旋酶失活，再加入L-蘇氨酸脫氨酶進(jìn)行轉(zhuǎn)化；L-蘇氨酸轉(zhuǎn)化成的易除去的物質(zhì)為丁酮酸和銨離子。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述簡(jiǎn)單純化是指通過(guò)活性碳脫色、濃縮，并結(jié)晶的方法得到所述D-別蘇氨酸(V)。
【文檔編號(hào)】C12P41/00GK103450040SQ201310401218
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月5日
【發(fā)明者】楊漢榮, 李濤, 陶榮盛, 朱傳赟, 李晟 申請(qǐng)人:上海樸頤化學(xué)科技有限公司