用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預后的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及對罹患或疑患有腎損傷的受試者進行監(jiān)測、診斷、預后和確定治療方案的方法和組合物。具體地說，本發(fā)明涉及采用設定成檢測腎損傷標記物的一種或多種測定方法，所述腎損傷標記物選自由在腎損傷中作為診斷和預后生物標記物的SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員21、生長停滯-特異性蛋白1、MHC I類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘導-信號通道蛋白1組成的組。
【專利說明】用于腎損傷和腎衰竭的診斷及預后的方法和組合物
[0001] 本發(fā)明要求2012年2月27日提交的美國臨時專利申請61/603, 906,W及2012年 2月27日提交的61/603, 912的優(yōu)先權(quán)，上述每個申請據(jù)此全文并入，包括所有表格、附圖和 權(quán)利要求。

【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明的技術(shù)背景的W下論述僅用于幫助讀者理解本發(fā)明且并非認同描述或構(gòu) 成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0003] 腎臟負責從體內(nèi)排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃 度、控制血容量和調(diào)節(jié)血壓。因此，腎臟功能因損傷和/或疾病的喪失導致大量的發(fā)病及 死亡率。腎損傷的詳細論述提供在Harrison的PrinciplesofInternalMedicine,第 17版，McGrawHill,NewYork,第1741-1830頁中，該文獻全文W引用的方式并入。腎病 和/或腎損傷可為急性的或慢性的。急性和慢性腎病描述如下（來自化rrentMedical Diagnosis&Treatment2008,第 47 版，McGrawHill,NewYork,第 785-815 頁，該文獻全 文W引用的方式并入）："急性腎衰竭是腎功能在幾小時至幾天內(nèi)惡化，導致含氮廢物（如 尿素氮）和肌酢滯留在血液中。該些物質(zhì)的滯留被稱為氮質(zhì)血癥。慢性腎衰竭（慢性腎 ?。┮蚰I功能在幾個月至幾年內(nèi)的異常喪失而引起。"
[0004] 急性腎衰竭（ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾急?。ㄒ话阍诩s48小 時至1周內(nèi)檢測出）降低。該過濾能力的喪失導致由腎臟正常排泄的含氮（尿素和肌?。?和不含氮廢物的滯留、排尿量減少，或兩者兼而有之。據(jù)報道，ARF的惡化導致約5%需入院 治療，4-15%需進行也肺旁路手術(shù)，多達30%需進行重癥監(jiān)護治療。ARF按起因可分為腎前 性、腎性或腎后性ARF。腎性疾病可進一步分為腎小球、腎小管、間質(zhì)和血管異常。ARF的主 要原因描述于下表，該表改自MerckManual,第17版，第222章，其全文W引用的方式并 入。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種評價受試者腎狀態(tài)的方法，包括： 對取自受試者的體液樣本進行設定成檢測一種或多種生物標記物的一種或多種測定 以提供測定結(jié)果，所述一種或多種生物標記物選自由SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞 死因子受體超家族成員21、生長停滯-特異性蛋白1、MHCI類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋 白聚糖-1以及WNT1-誘導-信號通道蛋白1組成的組；以及 將所述測定結(jié)果與所述受試者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定 結(jié)果與所述受試者的所述腎狀態(tài)的診斷、危險分級、預后、分類和監(jiān)測中的一種或多種相關(guān) 聯(lián)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測定結(jié)果與所述受試 者的所述腎狀態(tài)的預后相關(guān)聯(lián)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)所述測定結(jié)果確定所述 受試者日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括日后腎功 能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善和日后急性腎衰竭（ARF)中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述測定結(jié)果包括以下的至少2、3、 或4種： 生長/分化因子2的測定濃度、即觸酶的測定濃度、血管內(nèi)皮生長因子C的測定濃度以 及黑素瘤衍生的生長調(diào)節(jié)蛋白的測定濃度。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中復數(shù)個測定結(jié)果是采用一種將所述 復數(shù)個測定結(jié)果轉(zhuǎn)化成單復合結(jié)果的函數(shù)而組合。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化包括與所述受 試者罹患的腎損傷相關(guān)的臨床結(jié)果。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性是在 從獲取受試者體液樣本之時起差不多30天內(nèi)可能發(fā)生所關(guān)注的事件。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化的可能性是在 差不多一段時間內(nèi)發(fā)生所關(guān)注的事件，所述時間段選自由21天、14天、7天、5天、96小時、 72小時、48小時、36小時、24小時、18小時以及12小時組成的組。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中根據(jù)所述受試者預先存在的腎前 性、腎性或腎后性ARF的一種或多種已知的危險因素選擇所述受試者進行腎狀態(tài)評價。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中根據(jù)充血性心力衰竭、子癇前期、 子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝 硬化、血清肌酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF中一種或多種的現(xiàn) 有診斷，或根據(jù)正在經(jīng)歷或經(jīng)歷過大血管手術(shù)、冠狀動脈搭橋或其它心臟手術(shù)，或根據(jù)接 觸NSAID、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖苷類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰 胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線的造影劑或鏈脲佐菌素選擇所述受試者進行腎狀態(tài)評價。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括根據(jù)測定結(jié)果 確定罹患腎功能損傷、腎功能衰弱或ARF的受試者的腎功能是否改善或惡化。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日 后存在或不存在腎功能損傷的危險的方法。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日 后存在或不存在腎功能衰弱的危險的方法。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日 后存在或不存在透析需求的危險的方法。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日 后存在或不存在急性腎衰竭的危險的方法。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日 后存在或不存在腎替代療法需求的危險的方法。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述方法是一種確定所述受試者日 后存在或不存在腎移植需求的危險的方法。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變 化包括在獲取所述體液樣本之時起21天、14天、7天、5天、96小時、72小時、48小時、36小 時、24小時、18小時、或12小時內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功能改善以 及日后急性腎衰竭（ARF)中一種或多種。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化 包括在獲取所述體液樣本之時起48小時內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功 能改善以及日后急性腎衰竭（ARF)中一種或多種。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述日后腎狀態(tài)的一種或多種變化 包括在獲取所述體液樣本之時起24小時內(nèi)的日后腎功能損傷、日后腎功能衰弱、日后腎功 能改善以及日后急性腎衰竭（ARF)中一種或多種。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0或 R〇
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0,以及所述相關(guān)聯(lián) 步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將達到 RIFLE階段R、I或F的可能性。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0,以及所述相關(guān)聯(lián) 步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將達到 RIFLE階段I或F的可能性。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0,以及所述相關(guān)聯(lián) 步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將達到 RIFLE階段F的可能性。
26. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0或R，以及所述相 關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將 達到RIFLE階段I或F的可能性。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0或R，以及所述相 關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將 達到RIFLE階段F的可能性。
28. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，以及所述相關(guān)聯(lián) 步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將達到 RIFLE階段I或F的可能性。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段R，以及所述相關(guān)聯(lián) 步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將達到 RIFLE階段F的可能性。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0、R或 I，以及所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時 或12小時內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段I，以及所述相關(guān)聯(lián) 步驟包括確定所述受試者在72小時、48小時、36小時、24小時、18小時或12小時內(nèi)將達到 RIFLE階段F的可能性。
32. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段R、I或F的可能性。
33. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段I或F的可能性。
34. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
35. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段I或F的可能性。
36. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
37. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段I或F的可能性。
38. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
39. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
40. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在48小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
41. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段R、I或F的可能性。
42. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段I或F的可能性。
43. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
44. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段I或F的可能性。
45. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
46. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段I或F的可能性。
47. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
48. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
49. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定所述受試者在24小時 內(nèi)將達到RIFLE階段F的可能性。
50. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者未處于急性腎衰竭。
51. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 血清肌酐未高出所確定基線值的1. 5倍或更高。
52. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 的6小時內(nèi)具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
53. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 血清肌酐未高出所確定基線值〇. 3mg/dL或更高。
54. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者（i)在獲取所述體液樣 本前血清肌酐未高出所確定基線值的1. 5倍或更高，（ii)在獲取所述體液樣本前的6小時 內(nèi)具有至少〇. 5ml/kg/hr的排尿量，以及（iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所 確定基線值〇. 3mg/dL或更高。
55. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 血清肌酐未高出所確定基線值的1. 5倍或更高。
56. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 的6小時內(nèi)具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
57. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者（i)在獲取所述體液樣 本前血清肌酐未高出所確定基線值的1. 5倍或更高，（ii)在獲取所述體液樣本前的12小 時內(nèi)具有至少〇. 5ml/kg/hr的排尿量，以及（iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出 所確定基線值〇. 3mg/dL或更高。
58. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種 或多種：所述受試者在72小時內(nèi)（i)血清肌酐高出1. 5倍或更高，（ii)在6小時內(nèi)具有低 于0. 5ml/kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
59. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種：所 述受試者在48小時內(nèi)（i)血清肌酐高出1. 5倍或更高，（ii)在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/ kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
60. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種：所 述受試者在24小時內(nèi)（i)血清肌酐高出1. 5倍或更高，（ii)在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/ kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
61. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出1. 5倍或更高的可能性。
62. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時內(nèi)所述受試 者在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
63. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
64. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出1. 5倍或更高的可能性。
65. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時內(nèi)所述受試 者在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
66. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
67. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
68. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時內(nèi)所述受試 者在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
69. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
70. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取體液樣本前血清 肌酐未高出所確定基線值的2倍或更高。
71. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 的12小時內(nèi)具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
72. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者（i)在獲取所述體液樣 本前血清肌酐未高出所確定基線值的2倍或更高，（ii)在獲取所述體液樣本前的2小時內(nèi) 具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量，以及（iii)在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確 定基線值〇. 3mg/dL或更高。
73. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 血清肌酐未高出所確定基線值的3倍或更高。
74. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者在獲取所述體液樣本前 的24小時內(nèi)具有至少0. 3ml/kg/hr的排尿量，或在獲取所述體液樣本前的12小時內(nèi)無尿。
75. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述受試者（i)在獲取所述體液樣 本前血清肌酐未高出所確定基線值的3倍或更高，（ii)在獲取所述體液樣本前的24小時 內(nèi)具有至少0. 3ml/kg/hr的排尿量，或在獲取所述體液樣本前的12小時內(nèi)無尿，以及（iii) 在獲取所述體液樣本前血清肌酐未高出所確定基線值〇. 3mg/dL或更高。
76. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種 或多種：在72小時內(nèi)所述受試者（i)血清肌酐高出2倍或更高，（ii)在12小時內(nèi)具有低 于0. 5ml/kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
77. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種：在 48小時內(nèi)所述受試者（i)血清肌酐高出2倍或更高，（ii)在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/kg/ hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
78. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種：在 24小時內(nèi)所述受試者（i)血清肌酐高出2倍或更高，或（ii)在6小時內(nèi)具有低于0.5ml/ kg/hr的排尿量的可能性。
79. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
80. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時內(nèi)所述受試 者在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
81. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
82. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時內(nèi)所述受試 者在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
83. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
84. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時內(nèi)所述受試 者在6小時內(nèi)具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
85. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種 或多種：在72小時內(nèi)所述受試者（i)血清肌酐高出3倍或更高，或（ii)在24小時內(nèi)具有 低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內(nèi)無尿的可能性。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種：在 48小時內(nèi)所述受試者（i)血清肌酐高出3倍或更高，或（ii)在24小時內(nèi)具有低于0.3ml/ kg/hr的排尿量或在12小時內(nèi)無尿的可能性。
87. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定以下一種或多種：在 24小時內(nèi)所述受試者（i)血清肌酐高出3倍或更高，或（ii)在24小時內(nèi)具有低于0.3ml/ kg/hr的排尿量或在12小時內(nèi)無尿的可能性。
88. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
89. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在72小時內(nèi)所述受試 者在24小時內(nèi)具有低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內(nèi)無尿的可能性。
90. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
91. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在48小時內(nèi)所述受試 者在24小時內(nèi)具有低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內(nèi)無尿的可能性。
92. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時內(nèi)所述受試 者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
93. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述相關(guān)聯(lián)步驟包括確定在24小時內(nèi)所述受試 者在24小時內(nèi)具有低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小時內(nèi)無尿的可能性。
94. 根據(jù)權(quán)利要求1至98中任一項所述的方法，其中所述體液樣本是尿樣本。
95. 根據(jù)權(quán)利要求1至94中任一項所述的方法，其中所述方法包括進行測定，所述測定 檢測SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員21、生長停滯-特異性蛋 白1、MHCI類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘導-信號通道蛋白1中 一種、兩種或三種或更多種。
96. 用來腎損傷的危險分級、預后、分類和/或監(jiān)測而對選自由以下組成的組的一種或 多種生物標記物的測定：SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員21、 生長停滯-特異性蛋白1、MHCI類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘 導-信號通道蛋白1。
97. 用來急性腎損傷的危險分級、預后、分類和/或監(jiān)測而對選自由以下組成的組的一 種或多種生物標記物的測定：SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員 21、生長停滯-特異性蛋白1、MHC I類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘 導-信號通道蛋白1。
98. 一種試劑盒，包括： 進行一種或多種測定的試劑，所述測定設定成檢測選自由以下組成的組的一種或多種 腎損傷標記物：SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員21、生長停 滯-特異性蛋白1、MHC I類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘導-信號 通道蛋白1。
99. 根據(jù)權(quán)利要求98所述的試劑盒，其中所述試劑包括一種或多種結(jié)合試劑，每種結(jié) 合試劑特異性結(jié)合所述腎損傷標記物中的一種。
100. 根據(jù)權(quán)利要求99所述的試劑盒，其中所述復數(shù)種結(jié)合試劑包含在單個測定裝置 中。
101. 根據(jù)權(quán)利要求99所述的試劑盒，其中所述測定中至少一種設定成夾心結(jié)合測定。
102. 根據(jù)權(quán)利要求99所述的試劑盒，其中所述測定中至少一種設定成競爭結(jié)合測定。
103. 根據(jù)權(quán)利要求98至102中任一項所述的試劑盒，其中所述一種或多種測定包括檢 測SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員21、生長停滯-特異性蛋白 1、MHCI類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘導-信號通道蛋白1中的 一種、兩種或三種、或更多種的測定。
104. -種評價體液樣本中生物標記物濃度的方法，其包括： 從根據(jù)受試者有日后或當前患急性腎損傷危險的確定情況所選擇的待評價的受試者 獲得尿樣；以及 進行設定成檢測一種或多種生物標記物的一種或多種分析物結(jié)合測定，所述生物標記 物中一種或多種選自由SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員21、生 長停滯-特異性蛋白1、MHCI類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘導-信 號通道蛋白1組成的組，進行方式是通過將獲自所述受試者的所述尿樣引入測定儀器中， 所述測定儀器（i)使特定地結(jié)合以檢測多種生物標記物的多種試劑與所述尿樣接觸，以及 產(chǎn)生一種或多種表示所測定的每種生物標記物與所述多種試劑中各自特定的結(jié)合試劑的 結(jié)合的測定結(jié)果，（iii)由一種或多種測定結(jié)果產(chǎn)生日后或目前患急性腎損傷的危險的指 示，以及（iv)顯示日后或目前患急性腎損傷的危險的指示。
105. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中根據(jù)受試者有日后患急性腎損傷危險的確定 情況選擇待評價的受試者。
106. 根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中根據(jù)受試者有日后患腎功能損傷、日后腎功 能衰弱、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭（ARF)危險的確定情況選擇待評價的受試 者。
107. 根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中根據(jù)受試者在從所述受試者獲取尿樣的30天 內(nèi)有日后患急性腎損傷危險的確定情況選擇待評價的受試者。
108. 根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中根據(jù)受試者在選自由21天、14天、7天、5天、 96小時、72小時、48小時、36小時、24小時、18小時、以及12小時組成的組的一段時間內(nèi)有 日后患急性腎損傷危險的確定情況選擇待評價的受試者。
109. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中根據(jù)受試者預先存在的腎前性、腎性、或腎后 性ARF的一種或多種已知危險因素選擇受試者。
110. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中根據(jù)充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿 病、高血壓、冠狀動脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌 酐高于正常范圍、敗血癥、腎功能損傷、腎功能衰弱、或ARF的現(xiàn)有診斷，或根據(jù)正在經(jīng)歷或 經(jīng)歷過大血管手術(shù)、冠狀動脈搭橋或其它心臟手術(shù)，或根據(jù)接觸NSAID、環(huán)孢菌素、他克莫 司、氨基糖甙類、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透 射線的造影劑、或鏈脲佐菌素選擇待評價的受試者。
111. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中所述多種測定是免疫測定，其進行方式是通 過（i)將所述尿樣引入包括多種抗體的測定裝置，所述抗體中至少一種結(jié)合所測定的每種 生物標記物，以及（ii)產(chǎn)生表示每種生物標記物與其各自抗體的結(jié)合的測定結(jié)果。
112. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中根據(jù)受試者在獲取尿樣的72小時內(nèi)有選自由 日后腎功能損傷、日后腎功能衰減、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭（ARF)組成的組 的腎狀態(tài)的一種或多種日后變化危險的確定情況選擇待評價的受試者。
113. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中根據(jù)受試者在獲取尿樣的48小時內(nèi)有選自由 日后腎功能損傷、日后腎功能衰減、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭（ARF)組成的組 的腎狀態(tài)的一種或多種日后變化危險的確定情況選擇待評價的受試者。
114. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中根據(jù)受試者在獲取尿樣的24小時內(nèi)的選自由 日后腎功能損傷、日后腎功能衰減、日后腎功能改善、以及日后急性腎衰竭（ARF)組成的組 的腎狀態(tài)的一種或多種日后變化的風險的確定情況選擇待評價的受試者。
115. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0或R。
116. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中所述受試者處于RIFLE階段0、R、或I。
117. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中至少一種測定結(jié)果是SPARC的測定濃度、卵泡 抑素-相關(guān)蛋白1的測定濃度、腫瘤壞死因子受體超家族成員21的測定濃度、生長停滯-特 異性蛋白1的測定濃度、MHC I類多肽-相關(guān)序列A的測定濃度、多配體蛋白聚糖-1的測 定濃度以及WNT1-誘導-信號通道蛋白1的測定濃度。
118. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，又包括對所述受試者進行處理以減輕日后患急性 腎損傷的危險。
119. 一種評價生物標記物濃度的系統(tǒng)，其包括： 多種試劑，其特定地結(jié)合以檢測多種生物標記物，所述生物標記物中一種或多種選自 由SPARC、卵泡抑素-相關(guān)蛋白1、腫瘤壞死因子受體超家族成員21、生長停滯-特異性蛋白 1、MHCI類多肽-相關(guān)序列A、多配體蛋白聚糖-1以及WNT1-誘導-信號通道蛋白1組成 的組； 測定儀器，將其設定成接收尿樣并使所述多種試劑與所述尿樣接觸以產(chǎn)生表示所測定 的每種生物標記物與所述多種試劑中各自特定的結(jié)合試劑的結(jié)合的一種或多種測定結(jié)果， 以由所述的一種或多種測定結(jié)果產(chǎn)生日后或目前患急性腎損傷危險的指示，以及顯示日后 或目前患急性腎損傷危險的指示。
120. 根據(jù)權(quán)利要求119所述的系統(tǒng)，其中所述試劑包括多種抗體，其中至少一種結(jié)合 所測定的每種生物標記物。
121. 根據(jù)權(quán)利要求120所述的系統(tǒng)，其中測定儀器包括測定裝置和測定裝置讀取器， 其中將所述多種抗體固定在所述測定裝置的多個預確定位置，其中將所述測定裝置設定成 接收所述尿樣以使所述尿樣與所述多處預確定位置接觸，并且其中所述測定裝置讀取器查 詢所述多處預確定位置以產(chǎn)生測定結(jié)果。
【文檔編號】C12Q1/00GK104379758SQ201380020012
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月27日
【發(fā)明者】J·安德伯格, J·格雷, P·麥克弗森, K·中村, J·P·坎普夫 申請人:阿斯圖特醫(yī)藥公司