用于調(diào)節(jié)mir-21活性的微小rna化合物及方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了用于抑制miR-21活性的組合物及方法。這些組合物具有某些產(chǎn)生miR-21活性的有效抑制劑的核苷修飾型態(tài)。這些組合物可用于抑制miR-21，并且還用于治療與miR-21的異常表達(dá)相關(guān)的疾病，例如纖維化和癌癥。
【專利說(shuō)明】用于調(diào)節(jié)MIR-21活性的微小RNA化合物及方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本文提供用于調(diào)節(jié)miR-21活性的方法以及組合物。
[0002] 相關(guān)技術(shù)說(shuō)明
[0003] 微小RNA (microRNA)亦稱為"成熟微小RNA"，為在植物及動(dòng)物的基因組中編碼的 小型（長(zhǎng)約18-24個(gè)核苷酸）非編碼RNA分子。在某些情況下，高度保守的內(nèi)源性表達(dá)的 微小RNA藉由結(jié)合至特定mRNA的3' -非轉(zhuǎn)譯區(qū)（3' -UTR)來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)。已在植物及 動(dòng)物中鑒別出超過(guò)1000種不同的微小RNA。某些成熟微小RNA顯現(xiàn)是來(lái)源于長(zhǎng)度通常為數(shù) 百個(gè)核苷酸的長(zhǎng)內(nèi)源性初級(jí)微小RNA轉(zhuǎn)錄物（亦稱為初級(jí)微小RNA、初級(jí)mir、初級(jí)miR或 初級(jí)微小 RNA 前體）（Lee 等人，EMBO J.，2002, 21 (17)，4663-4670)。
[0004] 對(duì)微小RNA的功能性分析披露，這些小型非編碼RNA促進(jìn)動(dòng)物的不同生理過(guò)程，包 括發(fā)育時(shí)序、器官發(fā)生、分化、成型（patterning)、胚胎發(fā)生、生長(zhǎng)控制及程序式細(xì)胞死亡。 微小RNA參與的特定過(guò)程的實(shí)例包括干細(xì)胞分化、神經(jīng)生成、血管生成、造血作用及胞吐作 用（由 Alvarez-Garcia 及 Miska, Development, 2005, 132, 4653-4662 評(píng)述）。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本文提供包含經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，其中經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與 miR-21互補(bǔ)且經(jīng)修飾寡核苷酸具有本文所述的核苷型態(tài)。
[0007] 本文提供抑制miR-21活性的方法，包含使細(xì)胞與本文所述的化合物接觸。在某些 實(shí)施例中，細(xì)胞在體內(nèi)。在某些實(shí)施例中，細(xì)胞在體外。
[0008] 本文提供治療與miR-21相關(guān)的疾病的方法，包含向患有與miR-21相關(guān)的疾病的 個(gè)體給予本文所述的化合物。在某些實(shí)施例中，個(gè)體為人類。在某些實(shí)施例中，個(gè)體為犬。
[0009] 本文所述的化合物是提供用于療法中。
[0010] 本文提供包含由8至22個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，其中該經(jīng) 修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5' 至3'方向包含以下核苷型態(tài)III的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0011] (R) x-nb-nq-nq-nb- (nq-nq-nq-nb) 3-ny-nz
[0012] 其中各R為非雙環(huán)核苷；X為1至4 ;各NB為雙環(huán)核苷；各NQ為非雙環(huán)核苷；NY為 經(jīng)修飾核苷或未經(jīng)修飾核苷；且各N z為經(jīng)修飾核苷。
[0013] 本文提供包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，其中該經(jīng) 修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5' 至3'方向包含以下核苷型態(tài)IV的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0014] nm-nb-nq-nq-nb- (nq-nq-nq-nb) 3-ny-nz
[0015] 其中NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；各NB為雙環(huán)核苷；各N Q為非雙環(huán)核苷；NY 為經(jīng)修飾核苷或未經(jīng)修飾核苷；且Nz為經(jīng)修飾核苷。
[0016] 本文提供包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，其中該經(jīng) 修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5' 至3'方向包含以下核苷型態(tài)V的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0017] nm-nb- (nq-nq-nb-nb) 4-nz
[0018] 其中NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；各NB為雙環(huán)核苷；各N Q為非雙環(huán)核苷；且 Nz為經(jīng)修飾核苷。
[0019] 本文提供包含由8至15個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，其中該經(jīng) 修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)，且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按 5'至3'方向包含以下核苷型態(tài)VI的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0020] nq-nb-nb-nq- (nb-nb-nq-nq) 2-nb-nq-nb
[0021] 其中各NQ為非雙環(huán)核苷；且各NB為雙環(huán)核苷。
[0022] 本文提供包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物，其中該經(jīng) 修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)，且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按 5'至3'方向包含以下核苷型態(tài)VII的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0023] Nm_ (Nb-Nm_Nm) 2-Nm_ (Nb-Nq-Nq_Nq) 2-Nb-Nb_Nz
[0024] 其中NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；各NB為雙環(huán)核苷；各N Q為非雙環(huán)核苷；且 Nz為經(jīng)修飾核苷。
[0025] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸包含核苷型態(tài)III的 至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、 至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)、至少20個(gè)、至少21個(gè)或22個(gè)連續(xù)核苷。在本文提供的 任何化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸包含核苷型態(tài)IV、V或VII的至少9個(gè)、至少 10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至 少18個(gè)或19個(gè)連續(xù)核苷。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸包含 核苷型態(tài)VI的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)或15個(gè) 連續(xù)核苷。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸由核苷型態(tài)III的 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22個(gè)連接的核苷組成。在本文提供的任何 化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸由核苷型態(tài)IV、V或VII的8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18或19個(gè)連接的核苷組成。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾 寡核苷酸由核苷型態(tài)VI的8、9、10、11、12、13、14或15個(gè)連接的核苷組成。
[0026] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與 miR-21的核苷堿基序列（SEQ ID NO: 1)至少90%互補(bǔ)、至少95%互補(bǔ)或100%互補(bǔ)。
[0027] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，miR-21位置1上的核苷堿基與經(jīng)修飾 寡核苷酸的3'端上的第一核苷堿基配對(duì)。
[0028] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自LNA核苷、cEt 核苷及ΕΝΑ核苷。
[0029] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各雙環(huán)核苷為cEt核苷。在某些實(shí)施 例中，cEt核苷為S-cEt核苷。在某些實(shí)施例中，cEt核苷為R-cEt核苷。在本文提供的任 何化合物的某些實(shí)施例中，各雙環(huán)核苷為L(zhǎng)NA核苷。
[0030] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各雙環(huán)核苷包含非甲基化核苷堿基。
[0031] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自β-D-脫氧 核糖核苷、β -D-核糖核苷、2' -0-甲基核苷、2' -0-甲氧基乙基核苷及2' -氟核苷。在 本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自β-D-脫氧核糖核苷 及2' -0-甲氧基乙基核苷。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷為 β -D-脫氧核糖核苷。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷為2'-0_甲 氧基乙基核苷。
[0032] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，至少兩個(gè)非雙環(huán)核苷包含彼此不同的 糖部分。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷具有相同類型的糖部分。
[0033] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，不超過(guò)2個(gè)非雙環(huán)核苷為2' -0-甲氧 基乙基核苷。在某些此類實(shí)施例中，各其他非雙環(huán)核苷為β-D-脫氧核糖核苷。
[0034] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，5 '最末端非雙環(huán)核苷及3 '最末端非雙 環(huán)核苷為2' -0-甲氧基乙基核苷且其他各非雙環(huán)核苷為β-D-脫氧核糖核苷。在本文提 供的任何化合物的某些實(shí)施例中，兩個(gè)非雙環(huán)核苷為2' -Μ0Ε核苷且各其他非雙環(huán)核苷為 β _D_脫氧核糖核苷。
[0035] 在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，各核苷R為2' -0-甲氧基乙基核苷。在核苷型 態(tài)III的某些實(shí)施例中，三個(gè)核苷R為2' -0-甲氧基乙基核苷且一個(gè)核苷R為β -D-脫氧 核糖核苷。
[0036] 在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，各R為2' -0-甲氧基乙基核苷；X為1 ;各ΝΒ為 S-cEt核苷；各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；ΝΥ為β -D-脫氧核糖核苷；且Νζ為2'-0_甲氧基 乙基核苷。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，各R為2' -0-甲氧基乙基核苷；X為1 ;各Νβ 為S-cEt核苷；各Nq為β -D-脫氧核糖核苷；ΝΥ為β -D-脫氧核糖核苷；且Νζ為S-cEt核 苷。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，各R為2'-0_甲氧基乙基核苷；X為1 ;各NB為S-cEt 核苷；各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；NY為S-cEt核苷；且Nz為S-cEt核苷。
[0037] 在核苷型態(tài)IV的某些實(shí)施例中，NM為2'-0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷； 各N Q為β -D-脫氧核糖核苷；NY為β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為2' -0-甲氧基乙基核苷。 在核苷型態(tài)IV的某些實(shí)施例中，NM為2'-0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷；各N Q為 β -D-脫氧核糖核苷；NY為β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)IV的某 些實(shí)施例中，NM為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ為β -D-脫氧核糖核 苷；Νγ為S-cEt核苷；且Νζ為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)IV的某些實(shí)施例中，Ν Μ為2' -0-甲 氧基乙基核苷；各ΝΒ為S-cEt核苷；各NQ獨(dú)立地選自β -D-脫氧核糖核苷及2'-0-甲氧基 乙基核苷；Νγ為β -D-脫氧核糖核苷；且Νζ為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)IV的某些實(shí)施例 中，經(jīng)修飾寡核苷酸具有結(jié)構(gòu)：
[0038] AeCsAeTeC sAeGeTeCsTGAU sAAGCsTAs(SEQ ID N0:3);或
[0039] AeCsAeTeC sAeGeTeCsTGAU sAAGCsUsAs(SEQ ID N0:3)。
[0040] 其中之后未接下標(biāo)的核苷為β-D-脫氧核糖核苷；之后接有下標(biāo)"E"的核苷為 2' -Μ0Ε核苷；且之后接有下標(biāo)"S"的核苷為S-cEt核苷。
[0041] 在核苷型態(tài)V的某些實(shí)施例中，NM為2'-0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷； 各N Q為β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為2' -0-甲氧基乙基核苷。在核苷型態(tài)V的某些實(shí)施 例中，經(jīng)修飾寡核苷酸具有結(jié)構(gòu)：
[0042] AeCsATCsAsGTC sUsGAUsAsAGCsUsA e(SEQ ID NO :3)；
[0043] 其中之后未接下標(biāo)的核苷為β-D-脫氧核糖核苷；之后接有下標(biāo)"E"的核苷為 2' -Μ0Ε核苷；且之后接有下標(biāo)"S"的核苷為S-cEt核苷。
[0044] 在核苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例中，各#為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷。在核苷型態(tài) VI的某些實(shí)施例中，各NQ獨(dú)立地選自2'-0_甲氧基乙基核苷及β-D-脫氧核糖核苷。在核 苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例中，各爐為2'-0-甲氧基乙基核苷。在核苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例 中，各爐為β-D-脫氧核糖核苷。在核苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例中，各爐為2' -0-甲氧基 乙基核苷；且各NB為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例中，各爐為β-D-脫氧核糖 核苷；且各N B為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)VI的任何實(shí)施例中，相對(duì)于miR-21的核苷堿基 序列，經(jīng)修飾寡核苷酸可具有〇、1或2個(gè)錯(cuò)配。在某些此類實(shí)施例中，相對(duì)于miR-21的核 苷堿基序列，經(jīng)修飾寡核苷酸具有〇個(gè)錯(cuò)配。在某些實(shí)施例中，相對(duì)于miR-21的核苷堿基 序列，經(jīng)修飾寡核苷酸具有1個(gè)錯(cuò)配。在某些實(shí)施例中，相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列，經(jīng) 修飾寡核苷酸具有2個(gè)錯(cuò)配。在核苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸具有結(jié)構(gòu)：
[0045] MeCEAsAsTEC sUsAEAEUsAsA EGECsTEAs(SEQ ID NO :7)；
[0046] 其中之后接有下標(biāo)"E"的核苷為2' -M0E核苷；之后接有下標(biāo)"S"的核苷為S-cEt 核苷；且MeC為5-甲基胞嘧啶。
[0047] 在核苷型態(tài)VII的某些實(shí)施例中，各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt 核苷；各NQ獨(dú)立地選自2'-0-甲基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且Nz獨(dú)立地選自S-cEt核 苷及2' -0-甲氧基乙基核苷。在核苷型態(tài)VII的某些實(shí)施例中，各NM為2' -0-甲氧基乙 基核苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為S-cEt核苷。在核苷型 態(tài)VII的某些實(shí)施例中，各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ獨(dú)立地 選自2'-0-甲基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)VII的某些 實(shí)施例中，各NM為2'-0-甲氧基乙基核苷；各N B為S-cEt核苷；各爐獨(dú)立地選自2'-0-甲 基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為2'-0-甲氧基乙基核苷。在核苷型態(tài)VII的某些實(shí) 施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸具有結(jié)構(gòu)：
[0048] AeCsAeTeCsA eGeTeCsTGAUsAAGC sUsAs(SEQ ID NO :3) ο
[0049] 在某些實(shí)施例中，化合物包含由8至22個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸，其 中該經(jīng)修飾寡核苷酸包含具有選自表1中的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的至少8個(gè)、至少9個(gè)、至少10個(gè)、 至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18 個(gè)或至少19個(gè)連續(xù)核苷。在某些實(shí)施例中，化合物包含具有選自表1中的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的經(jīng) 修飾寡核苷酸。
[0050] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，至少一個(gè)核苷間鍵聯(lián)為經(jīng)修飾核苷間 鍵聯(lián)。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，各核苷間鍵聯(lián)皆為經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)。在 某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)為硫代磷酸酯核苷間鍵聯(lián)。
[0051] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，至少一個(gè)核苷包含經(jīng)修飾核苷堿基。 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，至少一個(gè)胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在本文提供 的任何化合物的某些實(shí)施例中，各胞嘧啶皆為5-甲基胞嘧啶。在本文提供的任何化合物的 某些實(shí)施例中，在經(jīng)修飾寡核苷酸的位置2處的胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
[0052] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸具有選自SEQID Ν0:3 至10的序列的核苷堿基序列，其中序列中的各T獨(dú)立地選自T及U。
[0053] 在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列，經(jīng)修 飾寡核苷酸具有〇、1、2或3個(gè)錯(cuò)配。在本文提供的任何化合物的某些實(shí)施例中，相對(duì)于 miR-21的核苷堿基序列，經(jīng)修飾寡核苷酸具有0、1或2個(gè)錯(cuò)配。在某些此類實(shí)施例中，相對(duì) 于miR-21的核苷堿基序列，經(jīng)修飾寡核苷酸具有0個(gè)錯(cuò)配。在某些實(shí)施例中，相對(duì)于miR-21 的核苷堿基序列，經(jīng)修飾寡核苷酸具有1個(gè)錯(cuò)配。在某些實(shí)施例中，相對(duì)于miR-21的核苷 堿基序列，經(jīng)修飾寡核苷酸具有2個(gè)錯(cuò)配。
[0054] 本文提供抑制miR-21活性的方法，其包含使細(xì)胞與本文提供的化合物接觸。在某 些實(shí)施例中，細(xì)胞在體內(nèi)。在某些實(shí)施例中，細(xì)胞在體外。在某些實(shí)施例中，細(xì)胞為纖維母 細(xì)胞、上皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞、角化細(xì)胞或纖維細(xì)胞。在某些實(shí)施例中，細(xì)胞為過(guò)度增殖性細(xì)胞 或乏氧細(xì)胞。在某些實(shí)施例中，纖維母細(xì)胞為過(guò)度增殖性纖維母細(xì)胞。
[0055] 本文提供抑制miR-21活性的方法，包含使細(xì)胞與本文所述的任何化合物接觸。在 某些實(shí)施例中，細(xì)胞在體內(nèi)。在某些實(shí)施例中，細(xì)胞在體外。在某些實(shí)施例中，細(xì)胞為纖維 母細(xì)胞、過(guò)度增殖性細(xì)胞、角化細(xì)胞或乏氧細(xì)胞。
[0056] 本文提供減少細(xì)胞中的膠原蛋白表達(dá)的方法，包含使細(xì)胞與本文提供的化合物接 觸。
[0057] 本文提供治療與miR-21相關(guān)的疾病、預(yù)防或延遲其發(fā)作的方法，其包含向患有該 種疾病的個(gè)體給予本文提供的任何化合物。
[0058] 在某些實(shí)施例中，疾病為纖維化。在某些實(shí)施例中，纖維化為腎纖維化、肺纖維化、 肝纖維化、心臟纖維化、皮膚纖維化、年齡相關(guān)性纖維化、脾纖維化、硬皮病和/或移植后纖 維化。
[0059] 在某些實(shí)施例中，纖維化為腎纖維化且存在于患有選自以下的疾病或病狀的個(gè)體 中：腎小球硬化、小管間質(zhì)性纖維化、IgA腎病、間質(zhì)性纖維化/腎小管萎縮；慢性腎損傷、慢 性腎病、腎小球疾病、腎小球腎炎、糖尿病、特發(fā)性局部區(qū)段性腎小球硬化、膜性腎病、塌陷 性腎小球病、慢性復(fù)發(fā)性腎臟感染、在急性腎損傷（AKI)之后的慢性腎病、在暴露于環(huán)境毒 素和/或天然產(chǎn)物之后的腎損壞、及末期腎病。在某些實(shí)施例中，腎纖維化由腎臟的急性或 反復(fù)性創(chuàng)傷引起。
[0060] 在某些實(shí)施例中，纖維化為肝纖維化且存在于患有選自以下的疾病的個(gè)體中：慢 性肝損傷、肝炎感染（諸如乙型肝炎感染和/或丙型肝炎感染）、非酒精性脂肪變性肝炎、酒 精性肝病、在暴露于環(huán)境毒素和/或天然產(chǎn)物之后的肝損壞、及肝硬化。
[0061] 在某些實(shí)施例中，肺纖維化為特發(fā)性肺纖維化，或個(gè)體患有慢性阻塞性肺病。
[0062] 在某些實(shí)施例中，疾病為發(fā)炎性疾病。
[0063] 本文提供促進(jìn)個(gè)體的傷口愈合的方法，包含向具有急性或慢性傷口的個(gè)體給予本 文提供的任何化合物。在某些實(shí)施例中，慢性傷口為急性或慢性手術(shù)傷口、穿透?jìng)?、撕?傷、擠壓傷、剪力損傷、燒傷、撕裂、咬傷、動(dòng)脈性潰瘍、靜脈性潰瘍、褥瘡及糖尿病性潰瘍。在 某些實(shí)施例中，化合物是局部給予傷口。
[0064] 本文提供治療個(gè)體的纖維增生性病癥的方法，包含向個(gè)體給予本文提供的任何化 合物。
[0065] 本文提供的任何方法可包含選擇一種或多種組織中的miR-21表達(dá)升高的個(gè)體。 [0066] 在某些實(shí)施例中，向個(gè)體給予本文提供的任何化合物減少膠原蛋白表達(dá)。
[0067] 在某些實(shí)施例中，個(gè)體需要改善的器官功能，其中該器官功能是選自心臟功能、肺 功能、肝功能及腎功能。在某些實(shí)施例中，給予本文提供的任何化合物改善個(gè)體的器官功 能，其中該器官功能是選自心臟功能、肺功能、肝功能及腎功能。
[0068] 本文提供的任何方法皆包含評(píng)估個(gè)體的腎功能，可包括測(cè)量個(gè)體血液中的血液尿 素氮；測(cè)量個(gè)體血液中的肌酸酐；測(cè)量個(gè)體的肌酸酐清除率；測(cè)量個(gè)體的蛋白尿；測(cè)量個(gè)體 的白蛋白：肌酸酐比率；測(cè)量個(gè)體的尿排出量；測(cè)量個(gè)體尿中的菊糖清除率；測(cè)量個(gè)體的尿 容積摩爾滲透濃度；測(cè)量個(gè)體的尿重量摩爾滲透濃度；測(cè)量個(gè)體的血尿；測(cè)量個(gè)體血液和/ 或尿中的胱抑素 C(cystatin C);和/或測(cè)量個(gè)體血液和/或尿中的嗜中性粒細(xì)胞明膠酶 相關(guān)載脂蛋白（NGAL)。
[0069] 本文提供的任何方法可包括評(píng)估個(gè)體的肝功能，可包括測(cè)量個(gè)體血液中的丙氨酸 轉(zhuǎn)氨酶含量；測(cè)量個(gè)體血液中的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶含量；測(cè)量個(gè)體血液中的膽紅素含量；測(cè) 量個(gè)體血液中的白蛋白含量；測(cè)量個(gè)體的凝血酶原時(shí)間；測(cè)量個(gè)體的腹水；測(cè)量個(gè)體的腦 病；和/或例如使用短暫彈性成像術(shù)測(cè)量肝硬化。
[0070] 本文提供的任何方法可包括評(píng)估個(gè)體的肺功能，可包括測(cè)量個(gè)體的肺活量；測(cè)量 個(gè)體的用力肺活量；測(cè)量個(gè)體的一秒內(nèi)用力呼氣量；測(cè)量個(gè)體的峰值呼氣流速；測(cè)量個(gè)體 的用力呼氣流量；測(cè)量個(gè)體的最大隨意通氣量；測(cè)定個(gè)體的一秒內(nèi)用力呼氣量與用力肺活 量的比率；測(cè)量個(gè)體的通氣/灌注比率；測(cè)量個(gè)體的氮?dú)馇宄?；?或測(cè)量個(gè)體一個(gè)或多 個(gè)肺中的絕對(duì)空氣容積。
[0071] 本文提供的任何方法可包括評(píng)估個(gè)體的心臟功能，可包括測(cè)量個(gè)體的心輸出量； 測(cè)量個(gè)體的心搏排血量；測(cè)量個(gè)體的平均收縮期射血率；測(cè)量個(gè)體的收縮期血壓；測(cè)量個(gè) 體的左心室射血分?jǐn)?shù)；測(cè)定個(gè)體的心搏指數(shù)；測(cè)定個(gè)體的心臟指數(shù)；測(cè)量個(gè)體的左心室縮 短百分率；測(cè)量個(gè)體的周徑纖維平均縮短速度；測(cè)量個(gè)體的左心室流入血流速度圖；測(cè)量 個(gè)體的肺靜脈血流速度圖；和/或測(cè)量個(gè)體二尖瓣環(huán)的舒張?jiān)缙诜逯邓俣取?br> [0072] 本文提供的任何方法可包括向個(gè)體給予至少一種選自以下的治療劑：消炎劑、 免疫抑制劑、抗糖尿病劑、地高辛（digoxin)、血管舒張藥、血管緊張素 II轉(zhuǎn)化酶（ACE) 抑制劑、血管緊張素 Π 受體阻斷劑（ARB)、鈣通道阻斷劑、異山梨醇二硝酸酯、肼屈嗪 (hydralazine)、硝酸酯、肼屈嗪、β-阻斷劑、利鈉肽、類肝素、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子抑制劑 及轉(zhuǎn)型生長(zhǎng)因子抑制劑。在某些實(shí)施例中，消炎劑為非類固醇消炎劑，其中該非類固醇 消炎劑可任選地選自布洛芬（ibuprofen)、C0X-1抑制劑或C0X-2抑制劑。在某些實(shí)施 例中，免疫抑制劑是選自皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide)及霉酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolate mofetil)。在某些實(shí)施例中，消炎劑為皮質(zhì)類固醇，其中該皮質(zhì)類固醇 可任選地為強(qiáng)的松（prednisone)。在某些實(shí)施例中，血管緊張素 II轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑 是選自卡托普利（captopril)、依那普利（enalapril)、賴諾普利（lisinopril)、貝那普利 (benazepril)、喹那普利（quinapril)、福辛普利（fosinopril)及雷米普利（ramipril)。在 某些實(shí)施例中，血管緊張素 II受體阻斷劑（ARB)是選自坎地沙坦（candesartan)、伊貝沙 坦（irbesartan)、奧美沙坦（olmesartan)、洛沙坦（losartan)、纟顏沙坦（valsartan)、替米 沙坦（telmisartan)及依普沙坦（eprosartan)。
[0073] 在某些實(shí)施例中，疾病為癌癥。在某些實(shí)施例中，癌癥為肝癌、乳癌、膀胱癌、前列 腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、血液系統(tǒng)癌癥、胰臟癌、頭頸部癌、舌癌、胃癌、皮膚癌、甲狀腺癌、 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、食道癌、間皮瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨癌、腎癌、睪丸癌、直腸癌、子宮頸癌或卵 巢癌。在某些實(shí)施例中，肝癌為肝細(xì)胞癌。在某些實(shí)施例中，腦癌為多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、 寡突星形細(xì)胞瘤或寡樹(shù)突神經(jīng)膠細(xì)胞瘤。在某些實(shí)施例中，多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤為原神 經(jīng)多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、神經(jīng)多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、經(jīng)典多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤或間 質(zhì)多形性神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤。在某些實(shí)施例中，血液系統(tǒng)癌癥為急性髓細(xì)胞性白血病、急性淋 巴細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨 髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤（hodgkin' s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤（non-hodgkin' s lymphoma)。在某些實(shí)施例中，皮膚癌為黑素瘤。在某些實(shí)施例中，腎癌為腎細(xì)胞癌。在某 些實(shí)施例中，乳癌為原位乳腺管細(xì)胞癌、侵襲性乳腺管細(xì)胞癌、三重陰性乳癌、髓樣癌、管狀 癌及粘液癌。
[0074] 在某些實(shí)施例中，本文提供的方法包括向個(gè)體給予至少一種其他抗癌療法。在某 些實(shí)施例中，抗癌療法為DNA損傷劑、增殖抑制劑、抗葉酸劑、生長(zhǎng)因子受體抑制劑、抗血管 生成劑、受體酪氨酸激酶抑制劑、激酶抑制劑、生長(zhǎng)因子抑制劑、細(xì)胞毒性劑、放射療法或手 術(shù)切除腫瘤。在某些實(shí)施例中，DNA損傷劑為1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲、白消安 (busulfan)、卡鉬（carboplatin)、卡莫司汀（carmustine)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、 順鉬（cisplatin)、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide)、達(dá)喀 :爾巴嗪（dacarbazine)、道諾霉素 (daunorubicin)、小紅毒（doxorubicin)、表柔I：匕星（epirubicin)、依托泊昔（etoposide)、 伊達(dá)比星（idarubicin)、異環(huán)磷酰胺（ifosfamide)、伊立替康（irinotecan)、洛莫司汀 (lomustine)、氮芥（mechlorethamine)、美法侖（melphalan)、絲裂霉素 C (mitomycin C)、 米托蒽醌（mitoxantrone)、奧沙利鉬（oxaliplatin)、替莫唑胺（temozolomide)或拓?fù)?替康（topotecan)。在某些實(shí)施例中，抗葉酸劑為甲氨碟呤（methotrexate)、氨基碟呤 (aminopterin)、胸苷酸合成酶、絲氨酸輕甲基轉(zhuǎn)移酶、葉酸聚谷氨?；铣擅浮-谷氨酰 基水解酶、甘氨酰胺-核糖核苷酸轉(zhuǎn)甲?；?、甲酰四氫葉酸、氨基-咪唑-甲酰胺-核 糖核苷酸轉(zhuǎn)甲酰基酶、5-氟尿嘧啶或葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。在某些實(shí)施例中，生長(zhǎng)因子受體抑制 劑為埃羅替尼（erlotinib)或吉非替尼（gefitinib)。在某些實(shí)施例中，血管生成抑制劑 為貝伐單抗（bevacizumab)、沙利度胺（thalidomide)、羧酰胺基三唑、TNP-470、CM101、 IFN-α、血小板因子-4、蘇拉明（suramin)、SU5416、血小板反應(yīng)蛋白（thrombospondin)、 VEGFR拮抗劑、軟骨源性血管生成抑制因子、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、血管生成抑制素 (angiostatin)、內(nèi)皮抑素（endostatin)、2-甲氧基雌二醇、替可加蘭（tecogalan)、四硫 鑰酸鹽、催乳激素或利諾胺（linomide)。在某些實(shí)施例中，激酶抑制劑為貝伐單抗、BIBW 2992、西妥昔單抗（cetuximab)、伊馬替尼（imatinib)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、吉非替 尼、蘭尼單抗（ranibizumab)、哌加他尼（pegaptanib)、索拉菲尼（sorafenib)、達(dá)沙替尼 (dasatinib)、舒尼替尼（sunitinib)、埃羅替尼（erlotinib)、尼羅替尼（nilotinib)、拉 帕替尼（lapatinib)、帕尼單抗（panitumumab)、凡德他尼（vandetanib)、E7080、帕唑帕尼 (pazopanib)、莫立替尼（mubritinib)或福馬替尼（fostamatinib)。
[0075] 在某些實(shí)施例中，向患有癌癥的個(gè)體給藥使得腫瘤尺寸和/或腫瘤數(shù)減小。在某 些實(shí)施例中，向患有癌癥的個(gè)體給藥預(yù)防或延遲腫瘤尺寸和/或腫瘤數(shù)增加。在某些實(shí)施 例中，向患有癌癥的個(gè)體給藥預(yù)防或減緩轉(zhuǎn)移性進(jìn)展。在某些實(shí)施例中，向患有癌癥的個(gè)體 給藥延長(zhǎng)個(gè)體的總體存活時(shí)間和/或無(wú)進(jìn)展存活期。在某些實(shí)施例中，本文提供的方法包 括選擇血清α-胎蛋白升高和/或血清脫- Y-羧基凝血酶原升高的個(gè)體。在某些實(shí)施例 中，本文提供的方法包括使血清胎蛋白和/或血清脫-Υ-羧基凝血酶原降低。在某些 實(shí)施例中，本文提供的方法包括選擇肝功能異常的動(dòng)物。
[0076] 在某些實(shí)施例中，個(gè)體為人類。在某些實(shí)施例中，個(gè)體為犬。
[0077] 在本文提供的任何方法中，化合物以醫(yī)藥組合物形式存在。
[0078] 本文提供的任何化合物可用于療法中。本文提供的任何化合物可用于治療纖維 化。本文提供的任何化合物可用于促進(jìn)傷口愈合。本文提供的任何化合物可用于治療癌癥。 本文提供的任何化合物可用于預(yù)防和/或延遲轉(zhuǎn)移發(fā)作。
[0079] 本文提供的任何化合物可用于治療心臟病。
[0080] 本文提供的任何化合物可用于制備藥物。本文提供的任何化合物可用于制備用于 治療纖維化的藥物。本文提供的任何化合物可用于制備用于促進(jìn)傷口愈合的藥物。本文提 供的任何化合物可用于制備用于治療癌癥的藥物。本文提供的任何化合物可用于制備用于 預(yù)防和/或延遲轉(zhuǎn)移發(fā)作的藥物。
[0081] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0082] 圖1顯示給予某些抗miR-21化合物的UU0模型小鼠的腎中的（A)膠原蛋白1A1 及⑶膠原蛋白3A1表達(dá)的變化，如實(shí)例1中所述。
[0083] 圖2顯示給予某些抗miR-21化合物的UU0模型小鼠的腎中的（A)膠原蛋白1A1 及⑶膠原蛋白3A1表達(dá)的變化，如實(shí)例1中所述。
[0084] 圖3顯示給予某些抗miR-21化合物的UU0模型小鼠的腎中的（A)膠原蛋白1A1 及⑶膠原蛋白3A1表達(dá)的變化，如實(shí)例2中所述。
[0085] 圖4顯示給予某些抗miR-21化合物的單側(cè)IRI模型小鼠的腎中的（A)膠原蛋白 1A1表達(dá)的變化，（B)膠原蛋白3A1表達(dá)的變化，及（C)膠原蛋白面積分?jǐn)?shù)，如實(shí)例3中所 述。
[0086] 圖5顯示⑷給予化合物36328或?qū)φ栈衔锏腎R/Nx模型小鼠的腎中的尿白蛋 白與肌酸酐比率，（B)給予化合物36284的IR/Nx模型小鼠的腎中的尿白蛋白與肌酸酐比 率，及（C)給予化合物25220的的IR/Nx模型小鼠的腎中的尿白蛋白與肌酸酐比率，如實(shí)例 4中所述。
[0087] 圖6顯示（A)抗miR-21化合物在培養(yǎng)細(xì)胞中的熒光素酶活性及⑶抗miR-21化 合物在培養(yǎng)細(xì)胞中的抗增殖作用，如實(shí)例6中所述。
[0088] 圖7顯示給予某些抗miR-21化合物的UU0模型小鼠的腎中的（A)膠原蛋白1A1 及⑶膠原蛋白3A1表達(dá)的變化，如實(shí)例6中所述。
[0089] 詳細(xì)說(shuō)明
[0090] 除非另外規(guī)定，否則本文中所用的所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與如本發(fā)明所屬技術(shù) 領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的相同的意義。除非提供特定定義，否則結(jié)合本文所述的分析 化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)以及醫(yī)療及醫(yī)藥化學(xué)使用的命名法是本領(lǐng)域中熟知的且常用的。在 本文中的術(shù)語(yǔ)存在多個(gè)定義的情況下，以本部分中的定義為準(zhǔn)?？墒褂没瘜W(xué)合成、化學(xué)分 析、醫(yī)藥制備、調(diào)配及遞送以及治療個(gè)體的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。某些此類技術(shù)及程序可見(jiàn)于例如以 下文獻(xiàn)中："Carbohydrate Modifications in Antisense Research，'，Sangvi 及 Cook 編， American Chemical Society, Washington D. C.，1994 ;及''Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co.，Easton, Pa.，第 18版，1990 ;且其出于任何目的以引用的 方式并入本文中。除非另外說(shuō)明，否則本文整篇披露內(nèi)容中提及的所有專利、專利申請(qǐng)案、 公開(kāi)申請(qǐng)案及公開(kāi)案、GENBANK序列、網(wǎng)站及其他公開(kāi)材料在允許時(shí)均以全文引用的方式并 入本文中。在提及URL或其他類似識(shí)別符或地址的情況下，應(yīng)了解此類識(shí)別符可改變并且 因特網(wǎng)上的特定信息可改變，但可通過(guò)搜索因特網(wǎng)找到等效信息。對(duì)其的提及證明這種信 息的可用性及公開(kāi)傳播。
[0091] 在披露及描述本發(fā)明的組合物及方法之前，應(yīng)了解本文所用的術(shù)語(yǔ)僅出于描述特 定實(shí)施例的目的而不欲具有限制性。須注意，除非上下文另外明確規(guī)定，否則如本說(shuō)明書(shū)及 所附權(quán)利要求書(shū)中所用的單數(shù)形式"一個(gè)（a/an)"及"該（the)"包括多個(gè)參考物。
[0092] 定義
[0093] "纖維化"意謂在器官或組織中形成或產(chǎn)生過(guò)量纖維結(jié)締組織。在某些實(shí)施例中， 纖維化作為修復(fù)或反應(yīng)性過(guò)程出現(xiàn)。在某些實(shí)施例中，纖維化響應(yīng)于損害或損傷而出現(xiàn)。術(shù) 語(yǔ)"纖維化"應(yīng)理解為在器官或組織中作為修復(fù)或反應(yīng)性過(guò)程形成或產(chǎn)生過(guò)量纖維結(jié)締組 織，而非形成纖維組織作為器官或組織的正常組分。
[0094] "埃布爾綜合征（Alport Syndrome)"意謂腎病的一種遺傳形式，其中產(chǎn)生異常含 量的腎小球基底膜（GBM)，從而導(dǎo)致間質(zhì)性纖維化、腎小球硬化及最終腎功能喪失。該疾病 的特征亦常為聽(tīng)覺(jué)缺陷及眼部異常。
[0095] "懷疑患有……的個(gè)體"意謂展現(xiàn)疾病的一種或多種臨床指標(biāo)的個(gè)體。
[0096] "懷疑患有纖維化的個(gè)體"意謂展現(xiàn)纖維化的一種或多種臨床指標(biāo)的個(gè)體。
[0097] "纖維增生性病癥"意謂特征在于纖維母細(xì)胞的過(guò)度增殖和/或活化的病癥。
[0098] "肝癌"意謂肝臟的惡性腫瘤，為原發(fā)癌或轉(zhuǎn)移癌。在某些實(shí)施例中，肝癌包括（但 不限于）起因于肝細(xì)胞的癌癥，諸如肝細(xì)胞瘤及肝細(xì)胞癌；纖維板層癌；及膽管細(xì)胞癌（或 膽管癌）。
[0099] "轉(zhuǎn)移"意謂癌癥自其首先產(chǎn)生為原發(fā)性腫瘤的位置擴(kuò)散至體內(nèi)其他位置的過(guò)程。 原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移性進(jìn)展反映多個(gè)階段，包括自相鄰原發(fā)性腫瘤細(xì)胞解離、在循環(huán)中存活 及在繼發(fā)位置生長(zhǎng)。
[0100] "總體存活時(shí)間"意謂個(gè)體在診斷出疾病或針對(duì)疾病進(jìn)行治療后存活的時(shí)間。在某 些實(shí)施例中，疾病為癌癥。在一些實(shí)施例中，總體存活時(shí)間為診斷后的存活期。在一些實(shí)施 例中，總體存活時(shí)間為治療開(kāi)始后的存活期。
[0101] "無(wú)進(jìn)展存活期"意謂患有疾病的個(gè)體在疾病不發(fā)生惡化的情況下存活的時(shí)間。在 某些實(shí)施例中，無(wú)進(jìn)展存活期是藉由對(duì)疾病進(jìn)行分期或評(píng)分來(lái)評(píng)估。在某些實(shí)施例中，患有 肝癌的個(gè)體的無(wú)進(jìn)展存活期是藉由評(píng)估腫瘤尺寸、腫瘤數(shù)和/或轉(zhuǎn)移來(lái)評(píng)估。
[0102] "停止進(jìn)一步進(jìn)展"意謂阻止醫(yī)學(xué)病狀向晚期狀態(tài)移動(dòng)。
[0103] "減緩進(jìn)一步進(jìn)展"意謂降低醫(yī)學(xué)病狀向晚期狀態(tài)移動(dòng)的速率。
[0104] "腎功能受損"意謂腎功能相對(duì)于正常腎功能降低。
[0105] "延遲透析時(shí)間"意謂維持腎功能以使對(duì)透析治療的需要得以延遲。
[0106] "延遲腎移植時(shí)間"意謂維持腎功能以使對(duì)腎移植的需要得以延遲。
[0107] "改善腎功能"意謂使腎功能向正常限度變化。在某些實(shí)施例中，腎功能改善是藉 由血液尿素氮降低、蛋白尿降低、白蛋白尿降低等加以量度。
[0108] "提高預(yù)期壽命"意謂藉由治療個(gè)體的疾病的一種或多種癥狀來(lái)使個(gè)體壽命延長(zhǎng)。
[0109] "血尿"意謂在尿中存在紅血球。
[oho] "白蛋白尿"意謂在尿中存在過(guò)量白蛋白，且包括（但不限于）正常量白蛋白尿、高 正常量白蛋白尿、微量白蛋白尿及大量白蛋白尿。通常，由足狀突細(xì)胞、腎小球基底膜及內(nèi) 皮細(xì)胞構(gòu)成的腎小球過(guò)濾滲透性障壁阻止血清蛋白質(zhì)漏入尿中。白蛋白尿可反映腎小球滲 透性障壁的損傷。白蛋白尿可由24小時(shí)尿樣品、隔夜尿樣品或點(diǎn)尿樣品計(jì)算。
[0111] "高正常量白蛋白尿"意謂特征在于以下的白蛋白尿升高：（i)每24小時(shí)有15 至<30mg白蛋白排出至尿中和/或（ii)雄性中白蛋白/肌酸酐比率為1.25至〈2. 5mg/ mmol (或10至<20mg/g)或雌性中白蛋白/肌酸酐比率為1. 75至〈3. 5mg/mmol (或15至 <30mg/g)。
[0112] "微量白蛋白尿"意謂特征在于以下的白蛋白尿升高：（i)每24小時(shí)有30至300mg 白蛋白排出至尿中和/或（ii)雄性中白蛋白/肌酸酐比率為2. 5至<25mg/mmol (或20至 <200mg/g)或雌性中白蛋白/肌酸酐比率為3. 5至<35mg/mmol (或30至<300mg/g)。
[0113] "大量白蛋白尿"意謂特征在于以下的白蛋白尿升商：（i)每24小時(shí)有300mg以上 白蛋白排出至尿中和/或（ii)雄性中白蛋白/肌酸酐比率為>25mg/mmol (或>200mg/g) 或雌性中白蛋白/肌酸酐比率為>35mg/mmol (或>300mg/g)。
[0114] "白蛋白/肌酸酐比率"意謂每單位濃度尿肌酸酐（mg/dL)對(duì)應(yīng)的尿白蛋白（mg/ dL)的比率且表示為mg/g。白蛋白/肌酸酐比率可由點(diǎn)尿樣品計(jì)算且可用作對(duì)歷經(jīng)24小 時(shí)時(shí)期的白蛋白排出的估計(jì)。
[0115] "估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR) "或"腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR) "意謂腎過(guò)濾肌酸酐的程 度的測(cè)量結(jié)果，且用作每分鐘有多少血液穿過(guò)腎小球的估計(jì)值。正常結(jié)果可在90-120mL/ min/1. 73m2的范圍內(nèi)。持續(xù)3個(gè)月或3個(gè)月以上水平低于60mL/min/l. 73m2可指示慢性腎 病。水平低于15mL/min/l. 73m2可指示腎衰竭。
[0116] "蛋白尿"意謂存在過(guò)量血清蛋白質(zhì)。蛋白尿的特征可在于每24小時(shí)有>250mg蛋 白質(zhì)排出至尿中和/或尿蛋白質(zhì)與肌酸酐的比率為> 0. 20mg/mg。與蛋白尿相關(guān)升高的血 清蛋白質(zhì)包括（但不限于）白蛋白。
[0117] "血液尿素氮"或"BUN"意謂血液中呈尿素形式的氮的量的量度。肝在尿素循環(huán)中 產(chǎn)生尿素作為蛋白質(zhì)消化的廢棄產(chǎn)物，且尿素由腎自血液移除。正常人類成人血液可含有 每100ml血液介于7至21mg(7-21mg/dL)之間的尿素氮。血液尿素氮的測(cè)量結(jié)果用作腎健 康狀況的指標(biāo)。若腎不能自血液正常移除尿素，則個(gè)體的BUN升高。
[0118] "末期腎?。‥SRD) "意謂腎功能完全或幾乎完全衰竭。
[0119] "抗miR劑"意謂具有與微小RNA互補(bǔ)的核苷堿基序列的寡核苷酸。在某些實(shí)施例 中，抗miR劑為經(jīng)修飾寡核苷酸。
[0120] 當(dāng)"miR-X"表示特定微小RNA時(shí)，"抗miR-X劑"意謂具有與miR-X互補(bǔ)的核苷堿 基序列的寡核苷酸。在某些實(shí)施例中，抗miR-X劑與miR-X完全互補(bǔ)（亦即100%互補(bǔ)）。 在某些實(shí)施例中，抗miR-X劑與miR-X至少80 %、至少85 %、至少90 %或至少95 %互補(bǔ)。在 某些實(shí)施例中，抗miR-X劑為經(jīng)修飾寡核苷酸。
[0121] "miR-21"意謂具有核苷堿基序列UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA(SEQ ID N0:1)的成熟 miRNA。
[0122] "miR-21 莖-環(huán)序列"意謂具有核苷堿基序列 UGUCGGGUAGCUUAUCAGACUGAUGUUGAC UGUUGAAUCUCAUGGCAACACCAGUCGAUGGGCUGUCUGACA(SEQ ID N0:2)的莖-環(huán)序列。
[0123] "目標(biāo)核酸"意謂這樣一種核酸，一種寡聚化合物被設(shè)計(jì)用來(lái)與該核酸雜交。
[0124] "定標(biāo)"意謂設(shè)計(jì)及選擇將與目標(biāo)核酸雜交的核苷堿基序列的過(guò)程。
[0125] "靶向"意謂具有允許與目標(biāo)核酸雜交的核苷堿基序列。
[0126] "目標(biāo)哨合"意謂寡核苷酸同與其互補(bǔ)的微小RNA以改變?cè)撐⑿NA的活性、表達(dá) 或含量的方式相互作用。在某些實(shí)施例中，目標(biāo)嚙合意謂抗miR劑同與其互補(bǔ)的微小RNA 相互作用，使得該微小RNA的活性受到抑制。
[0127] "調(diào)節(jié)"意謂擾動(dòng)功能、量或活性。在某些實(shí)施例中，調(diào)節(jié)意謂功能、量或活性增加。 在某些實(shí)施例中，調(diào)節(jié)意謂功能、量或活性降低。
[0128] "表達(dá)"意謂基因所編碼的信息藉以轉(zhuǎn)化為細(xì)胞中存在及運(yùn)轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)的任何功能 及步驟。
[0129] "5'目標(biāo)位點(diǎn)"意謂目標(biāo)核酸中與特定寡核苷酸的3'最末端核苷堿基互補(bǔ)的核苷 喊基。
[0130] "3'目標(biāo)位點(diǎn)"意謂目標(biāo)核酸中與特定寡核苷酸的5'最末端核苷堿基互補(bǔ)的核苷 喊基。
[0131] "區(qū)"意謂核酸內(nèi)一部分連接的核苷。在某些實(shí)施例中，寡核苷酸具有與目標(biāo)核酸 的區(qū)互補(bǔ)的核苷堿基序列。舉例而言，在某些此類實(shí)施例中，寡核苷酸與微小RNA莖-環(huán)序 列的區(qū)互補(bǔ)。在某些此類實(shí)施例中，寡核苷酸與微小RNA莖-環(huán)序列的區(qū)完全互補(bǔ)。
[0132] "區(qū)段"意謂區(qū)的較小部分或子部分。
[0133] "核苷堿基序列"意謂寡聚化合物或核酸中連續(xù)核苷堿基的次序，通常按5'至3' 方向列出，而與任何糖、鍵聯(lián)和/或核苷堿基修飾無(wú)關(guān)。
[0134] "連續(xù)核苷堿基"意謂核酸中彼此緊鄰的核苷堿基。
[0135] "核苷堿基互補(bǔ)性"意謂兩個(gè)核苷堿基經(jīng)由氫鍵非共價(jià)配對(duì)的能力。
[0136] "互補(bǔ)"意謂一個(gè)核酸能夠與另一核酸或寡核苷酸雜交。在某些實(shí)施例中，互補(bǔ)是 指寡核苷酸能夠與目標(biāo)核酸雜交。
[0137] "完全互補(bǔ)"意謂寡核苷酸的各核苷堿基皆能夠與目標(biāo)核酸中各相應(yīng)位置處的核 苷堿基配對(duì)。在某些實(shí)施例中，寡核苷酸與微小RNA完全互補(bǔ)，亦即寡核苷酸的各核苷堿 基與微小RNA中相應(yīng)位置處的核苷堿基皆互補(bǔ)。在某些實(shí)施例中，各核苷堿基與微小RNA 莖-環(huán)序列的區(qū)內(nèi)的核苷堿基皆具有互補(bǔ)性的寡核苷酸與該微小RNA莖-環(huán)序列完全互 補(bǔ)。
[0138] "互補(bǔ)性百分比"意謂寡核苷酸中與目標(biāo)核酸的等長(zhǎng)部分互補(bǔ)的核苷堿基的百分 率?；パa(bǔ)性百分比藉由將寡核苷酸中與目標(biāo)核酸中相應(yīng)位置處的核苷堿基互補(bǔ)的核苷堿基 的數(shù)目除以寡核苷酸中核苷堿基的總數(shù)來(lái)計(jì)算。
[0139] "一致性百分比"意謂第一核酸中與第二核酸中相應(yīng)位置處的核苷堿基一致的核 苷堿基的數(shù)目除以第一核酸中核苷堿基的總數(shù)。在某些實(shí)施例中，第一核酸為微小RNA且 第二核酸為微小RNA。在某些實(shí)施例中，第一核酸為寡核苷酸且第二核酸為寡核苷酸。
[0140] "雜交"意謂經(jīng)由核苷堿基互補(bǔ)性將互補(bǔ)核酸進(jìn)行退火。
[0141] "錯(cuò)配"意謂第一核酸中的核苷堿基不能與第二核酸中相應(yīng)位置處的核苷堿基進(jìn) 行沃森_克里克（Watson-Crick)配對(duì)。
[0142] "一致"在核苷堿基序列的情況下意謂具有相同核苷堿基序列，而與糖、鍵聯(lián)和/或 核苷堿基修飾無(wú)關(guān)且與所存在的任何嘧啶的甲基狀態(tài)無(wú)關(guān)。
[0143] "微小RNA"意謂長(zhǎng)度在18與25個(gè)核苷堿基之間的內(nèi)源性非編碼RNA，其為由酶 Dicer裂解微小RNA前體的產(chǎn)物。成熟微小RNA的實(shí)例可見(jiàn)于稱為miRBase的微小RNA數(shù) 據(jù)庫(kù)中（http://microrna. sanger.ac.uk/)。在某些實(shí)施例中，微小RNA縮寫(xiě)為"微小RNA" 或 "miR"。
[0144] "微小RNA前體"或"miR前體"意謂具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的非編碼RNA，其為由稱為Drosha 的雙鏈RNA特異性核糖核酸酶裂解初級(jí)miR的產(chǎn)物。
[0145] "莖-環(huán)序列"意謂具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)且含有成熟微小RNA序列的RNA。微小RNA前體 序列及莖-環(huán)序列可能重疊。莖-環(huán)序列的實(shí)例可見(jiàn)于稱為miRBase的微小RNA數(shù)據(jù)庫(kù)中 (http://microrna. sanger. ac. uk/)〇
[0146] "初級(jí)微小RNA"或"初級(jí)miR"意謂具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的非編碼RNA，其為雙鏈RNA特 異性核糖核酸酶Drosha的受質(zhì)。
[0147] "微小RNA前體"意謂來(lái)源于基因組DNA且包含含一個(gè)或多個(gè)微小RNA序列的非編 碼結(jié)構(gòu)化RNA的轉(zhuǎn)錄物。舉例而言，在某些實(shí)施例中，微小RNA前體為微小RNA前體。在某 些實(shí)施例中，微小RNA前體為初級(jí)微小RNA。
[0148] "微小RNA調(diào)控的轉(zhuǎn)錄物"意謂受微小RNA調(diào)控的轉(zhuǎn)錄物。
[0149] "單順?lè)醋愚D(zhuǎn)錄物"意謂含有單一微小RNA序列的微小RNA前體。
[0150] "多順?lè)醋愚D(zhuǎn)錄物"意謂含有兩個(gè)或兩個(gè)以上微小RNA序列的微小RNA前體。
[0151] "種子序列"意謂包含成熟微小RNA序列的5'端的核苷堿基1至9中6至8個(gè)連 續(xù)核苷堿基的核苷堿基序列。
[0152] "種子匹配序列"意謂與種子序列互補(bǔ)并且長(zhǎng)度與種子序列相同的核苷堿基序列。
[0153] "寡聚化合物"意謂包含多個(gè)連接的單體次單元的化合物。寡聚化合物包括寡核苷 酸。
[0154] "寡核苷酸"意謂包含多個(gè)連接的核苷的化合物，其中各核苷可彼此獨(dú)立地經(jīng)修飾 或未經(jīng)修飾。
[0155] "天然存在的核苷間鍵聯(lián)"意謂核苷之間的3'至5'磷酸二酯鍵聯(lián)。
[0156] "天然糖"意謂DNA(2' -H)或RNA(2' -0H)中存在的糖。
[0157] "核苷間鍵聯(lián)"意謂相鄰核苷之間的共價(jià)鍵聯(lián)。
[0158] "連接的核苷"意謂由共價(jià)鍵連接的核苷。
[0159] "核苷堿基"意謂能夠與另一核苷堿基非共價(jià)配對(duì)的雜環(huán)部分。
[0160] "核苷"意謂連接于糖部分的核苷堿基。
[0161] "核苷酸"意謂具有共價(jià)連接于核苷的糖部分的磷酸酯基的核苷。
[0162] "包含由多個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物"意謂包括具有指定數(shù) 目的連接的核苷的經(jīng)修飾寡核苷酸的化合物。因此，該化合物可包括另外的取代基或結(jié)合 物。除非另外說(shuō)明，否則該化合物不包括除經(jīng)修飾寡核苷酸的那些核苷以外的任何其他核 苷。
[0163] "經(jīng)修飾寡核苷酸"意謂相對(duì)于天然存在的末端、糖、核苷堿基和/或核苷間鍵聯(lián)具 有一或多處修飾的寡核苷酸。經(jīng)修飾寡核苷酸可包含未經(jīng)修飾核苷。
[0164] "單鏈經(jīng)修飾寡核苷酸"意謂未與互補(bǔ)鏈雜交的經(jīng)修飾寡核苷酸。
[0165] "經(jīng)修飾核苷"意謂與天然存在的核苷相比具有任何變化的核苷。經(jīng)修飾核苷可具 有經(jīng)修飾的糖及未經(jīng)修飾核苷堿基。經(jīng)修飾核苷可具有經(jīng)修飾的糖及經(jīng)修飾核苷堿基。經(jīng) 修飾核苷可具有天然糖及經(jīng)修飾核苷堿基。在某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾核苷為雙環(huán)核苷。在 某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾核苷為非雙環(huán)核苷。
[0166] "經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)"意謂與天然存在的核苷間鍵聯(lián)相比存在任何變化。
[0167] "硫代磷酸酯核苷間鍵聯(lián)"意謂核苷間一個(gè)非橋連原子為硫原子的鍵聯(lián)。
[0168] "經(jīng)修飾的糖部分"意謂與天然糖相比的取代和/或任何變化。
[0169] "未經(jīng)修飾核苷堿基"意謂RNA或DNA的天然存在的雜環(huán)堿基：嘌呤堿基腺嘌呤（A) 及鳥(niǎo)嘌呤（G)，以及嘧啶堿基胸腺嘧啶（T)、胞嘧啶（C)(包括5-甲基胞嘧啶）及尿嘧啶（U)。
[0170] "5-甲基胞嘧啶"意謂包含連接于5位的甲基的胞嘧啶。
[0171] "非甲基化胞嘧啶"意謂不具有連接于5位的甲基的胞嘧啶。
[0172] "經(jīng)修飾核苷堿基"意謂不為未經(jīng)修飾核苷堿基的任何核苷堿基。
[0173] "呋喃醣基"意謂包含由四個(gè)碳原子及一個(gè)氧原子組成的5員環(huán)的結(jié)構(gòu)。
[0174] "天然存在的呋喃醣基"意謂如在天然存在的RNA中所發(fā)現(xiàn)的呋喃核糖基或如在天 然存在的DNA中所發(fā)現(xiàn)的脫氧呋喃核糖基。
[0175] "糖部分"意謂天然存在的呋喃醣基或經(jīng)修飾的糖部分。
[0176] "經(jīng)修飾的糖部分"意謂經(jīng)取代的糖部分或糖替代物。
[0177] "經(jīng)取代的糖部分"意謂不為天然存在的呋喃醣基的呋喃醣基。經(jīng)取代的糖部分包 括（但不限于）在天然存在的呋喃醣基的2'位、5'位和/或4'位包含修飾的糖部分。某 些經(jīng)取代的糖部分為雙環(huán)糖部分。
[0178] "糖替代物"意謂不包含呋喃醣基且能夠置換核苷中天然存在的呋喃醣基的結(jié)構(gòu)， 所述置換使得所得核苷能夠（1)并入寡核苷酸中及（2)與互補(bǔ)核苷雜交。此類結(jié)構(gòu)包括呋 喃醣基的相對(duì)簡(jiǎn)單的變化，諸如包含不同數(shù)目的原子的環(huán)（例如4元、6元或7元環(huán)）；呋喃 醣基的氧置換為非氧原子（例如碳、硫或氮）；或原子數(shù)變化及置換氧兩者。此類結(jié)構(gòu)亦可 包含對(duì)應(yīng)于針對(duì)經(jīng)取代的糖部分所述的取代的取代（例如可任選地包含其他取代基的6員 碳環(huán)雙環(huán)糖替代物）。糖替代物亦包括更復(fù)雜的糖置換（例如肽核酸的非環(huán)系統(tǒng)）。糖替 代物包括（但不限于）嗎啉基、環(huán)己烯基及環(huán)己醣醇（cyclohexitol)。
[0179] "2' -0-甲基糖"或"2' -OMe糖"意謂在2'位具有0-甲基修飾的糖。
[0180] "2' -0-甲氧基乙基糖"或"2' -Μ0Ε糖"意謂在2'位具有0-甲氧基乙基修飾的糖。
[0181] "2'-0-氟"或"2'-F"意謂在2'位具有氟修飾的糖。
[0182] "雙環(huán)糖部分"意謂包含4至7員環(huán)的經(jīng)修飾糖部分（包括（但不限于）呋喃醣 基），其包含連接該4至7員環(huán)的兩個(gè)原子的橋鍵以形成第二環(huán)，從而產(chǎn)生雙環(huán)結(jié)構(gòu)。在某 些實(shí)施例中，4至7員環(huán)為糖環(huán)。在某些實(shí)施例中，4至7員環(huán)為呋喃醣基。在某些此類實(shí)施 例中，橋鍵連接呋喃醣基的2'碳與4'碳。非限制性示例性雙環(huán)糖部分包括LNA、ENA、cEt、 S_cEt 及 R-cEt。
[0183] "鎖核酸（LNA)糖部分"意謂在4'與2'呋喃醣環(huán)原子之間包含（CH2)-0橋的經(jīng)取 代的糖部分。
[0184] "ΕΝΑ糖部分"意謂在4'與2'呋喃醣環(huán)原子之間包含（CH2)2-0橋的經(jīng)取代的糖部 分。
[0185] "限制性乙基（cEt)糖部分"意謂在4'與2'呋喃醣環(huán)原子之間包含CH(CH3)-0 橋的經(jīng)取代的糖部分。在某些實(shí)施例中，CH(CH 3)-0橋限制呈S型取向。在某些實(shí)施例中， CH(CH3)-0限制呈R型取向。
[0186] "S-cEt糖部分"意謂在4'與2'呋喃醣環(huán)原子之間包含S型限制性CH(CH3)-0橋 的經(jīng)取代的糖部分。
[0187] "R-cEt糖部分"意謂在4'與2'呋喃醣環(huán)原子之間包含R型限制性CH(CH3)-0橋 的經(jīng)取代的糖部分。
[0188] "2' -0-甲基核苷"意謂具有2' -0-甲基糖修飾的2'位上經(jīng)修飾核苷。
[0189] "2'-0-甲氧基乙基核苷"意謂具有2'-0-甲氧基乙基糖修飾的2'位上經(jīng)修飾核 苷。2'-0-甲氧基乙基核苷可包含經(jīng)修飾或未經(jīng)修飾核苷堿基。
[0190] "2' -氟核苷"意謂具有2' -氟糖修飾的2'位上經(jīng)修飾核苷。2' -氟核苷可包含經(jīng) 修飾或未經(jīng)修飾核苷堿基。
[0191] "雙環(huán)核苷"意謂具有雙環(huán)糖部分的2'位上經(jīng)修飾核苷。雙環(huán)核苷可具有經(jīng)修飾 或未經(jīng)修飾核苷堿基。
[0192] "cEt核苷"意謂包含cEt糖部分的核苷。cEt核苷可包含經(jīng)修飾或未經(jīng)修飾核苷 喊基。
[0193] "S-cEt核苷"意謂包含S-cEt糖部分的核苷。
[0194] "R-cEt核苷"意謂包含R-cEt糖部分的核苷。
[0195] "非雙環(huán)核苷"意謂具有除雙環(huán)糖以外的糖的核苷。在某些實(shí)施例中，非雙環(huán)核苷 包含天然存在的糖。在某些實(shí)施例中，非雙環(huán)核苷包含經(jīng)修飾的糖。在某些實(shí)施例中，非雙 環(huán)核苷為β-D-脫氧核糖核苷。在某些實(shí)施例中，非雙環(huán)核苷為2'-0-甲氧基乙基核苷。
[0196] " β -D-脫氧核糖核苷"意謂天然存在的DNA核苷。" β -D-核糖核苷"意謂天然存 在的RNA核苷。"LNA核苷"意謂包含LNA糖部分的核苷。
[0197] "ΕΝΑ核苷"意謂包含ΕΝΑ糖部分的核苷。
[0198] "基序"意謂寡核苷酸中經(jīng)修飾和/或未經(jīng)修飾核苷堿基、糖和/或核苷間鍵聯(lián)的 型態(tài)。在某些實(shí)施例中，基序?yàn)楹塑招蛻B(tài)。
[0199] "核苷型態(tài)"意謂經(jīng)修飾寡核苷酸或其區(qū)中核苷修飾的型態(tài)。核苷型態(tài)為描述寡核 苷酸中核苷修飾的排列的基序。
[0200] "完全修飾的寡核苷酸"意謂各核苷堿基、各糖和/或各核苷間鍵聯(lián)均經(jīng)修飾。
[0201] "均一修飾的寡核苷酸"意謂在整個(gè)經(jīng)修飾寡核苷酸中各核苷堿基、各糖和/或各 核苷間鍵聯(lián)均具有相同修飾。
[0202] "穩(wěn)定化修飾"意謂使經(jīng)修飾寡核苷酸在核酸酶存在下的穩(wěn)定性相對(duì)于由磷酸二 酯核苷間鍵聯(lián)連接的2' -脫氧核苷所提供的穩(wěn)定性有所增強(qiáng)的核苷修飾。舉例而言，在某 些實(shí)施例中，穩(wěn)定化修飾為穩(wěn)定化核苷修飾。在某些實(shí)施例中，穩(wěn)定化修飾為核苷間鍵聯(lián)修 飾。
[0203] "穩(wěn)定化核苷"意謂經(jīng)修飾以使寡核苷酸的核酸酶穩(wěn)定性相對(duì)于由2' -脫氧核苷提 供的穩(wěn)定性有所增強(qiáng)的核苷。在一個(gè)實(shí)施例中，穩(wěn)定化核苷為2'位上經(jīng)修飾核苷。
[0204] "穩(wěn)定化核苷間鍵聯(lián)"意謂使寡核苷酸的核酸酶穩(wěn)定性相對(duì)于由磷酸二酯核苷間 鍵聯(lián)提供的穩(wěn)定性有所提高的核苷間鍵聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施例中，穩(wěn)定化核苷間鍵聯(lián)為硫代磷 酸酯核苷間鍵聯(lián)。
[0205] "個(gè)體"意謂選用于治療或療法的人類或非人類動(dòng)物。在某些實(shí)施例中，非人類動(dòng) 物個(gè)體為犬。
[0206] "有需要的個(gè)體"意謂被鑒別為需要療法或治療的個(gè)體。
[0207] "懷疑患有……的個(gè)體"意謂展現(xiàn)疾病的一種或多種臨床指標(biāo)的個(gè)體。
[0208] "給予"意謂向個(gè)體提供醫(yī)藥藥劑或組合物，且包括（但不限于）由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員 給予及自給予。
[0209] "腸胃外給予"意謂經(jīng)由注射或輸注給予。
[0210] 腸胃外給予包括（但不限于）皮下給予、靜脈內(nèi)給予及肌肉內(nèi)給予。
[0211] "皮下給予"意謂恰給予于皮膚下方。
[0212] "靜脈內(nèi)給予"意謂給予至靜脈中。
[0213] "心臟內(nèi)給予"意謂給予至心臟中。在某些實(shí)施例中，心臟內(nèi)給予藉助于導(dǎo)管進(jìn)行。 在某些實(shí)施例中，心臟內(nèi)給予藉助于開(kāi)心手術(shù)進(jìn)行。
[0214] "肺部給予"意謂給予至肺部。
[0215] "并行給予"是指兩種或兩種以上藥劑以其兩者的藥理學(xué)作用在患者體內(nèi)同時(shí)表 達(dá)的任何方式共同給予。并行給予不需要該兩種藥劑于單一醫(yī)藥組合物中、以相同劑型或 藉由相同給藥途徑給予。兩種藥劑的作用本身無(wú)需同時(shí)表現(xiàn)。這些作用僅需重疊一段時(shí)間 而無(wú)需共問(wèn)延長(zhǎng)。
[0216] "持續(xù)時(shí)間"意謂活性或事件持續(xù)的時(shí)段。在某些實(shí)施例中，治療的持續(xù)時(shí)間為給 予醫(yī)藥藥劑或醫(yī)藥組合物的劑量的時(shí)段。
[0217] "療法"意謂疾病治療方法。在某些實(shí)施例中，療法包括（但不限于）化學(xué)療法、放 射療法或給予醫(yī)藥藥劑。
[0218] "治療"意謂施用一種或多種用于治愈或改善疾病的特定程序。在某些實(shí)施例中， 特定程序?yàn)榻o予一種或多種醫(yī)藥藥劑。
[0219] "改善"意謂減輕病狀或疾病的至少一種指標(biāo)的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施例中，改善包 括延遲或減緩病狀或疾病的一種或多種指標(biāo)的進(jìn)展。指標(biāo)的嚴(yán)重性可藉由本領(lǐng)域的技術(shù)人 員已知的主觀或客觀量度來(lái)確定。
[0220] "有產(chǎn)生……的風(fēng)險(xiǎn)"意謂個(gè)體易于產(chǎn)生病狀或疾病的狀態(tài)。在某些實(shí)施例中，有 產(chǎn)生病狀或疾病的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體展現(xiàn)該病狀或疾病的一種或多種癥狀，但并不展現(xiàn)足以診斷 為患有該病狀或疾病的數(shù)目的癥狀。在某些實(shí)施例中，有產(chǎn)生病狀或疾病的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體展 現(xiàn)該病狀或疾病的一種或多種癥狀，但程度輕于診斷為患有該病狀或疾病所需的程度。
[0221] "預(yù)防……發(fā)作"意謂預(yù)防有產(chǎn)生疾病或病狀的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體產(chǎn)生該病狀或疾病。在 某些實(shí)施例中，有產(chǎn)生疾病或病狀的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體接受與已患該疾病或病狀的個(gè)體所接受的 治療類似的治療。
[0222] "延遲……發(fā)作"意謂延遲有產(chǎn)生疾病或病狀的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體產(chǎn)生該病狀或疾病。在 某些實(shí)施例中，有產(chǎn)生疾病或病狀的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體接受與已患該疾病或病狀的個(gè)體所接受的 治療類似的治療。
[0223] "治療劑"意謂用于治愈、改善或預(yù)防疾病的醫(yī)藥藥劑。
[0224] "劑量"意謂單次給藥中所提供的醫(yī)藥藥劑的指定量。在某些實(shí)施例中，劑量可以 兩次或兩次以上快速注射（boluse)、錠劑或注射來(lái)給予。舉例而言，在需要皮下給予的某些 實(shí)施例中，所要?jiǎng)┝克璧捏w積不易藉由單次注射提供。在此類實(shí)施例中，可使用兩次或兩 次以上注射來(lái)達(dá)成所要?jiǎng)┝?。在某些?shí)施例中，劑量可以兩次或兩次以上注射給予以使個(gè) 體的注射部位反應(yīng)最小。在某些實(shí)施例中，劑量是以緩慢輸注形式給予。
[0225] "劑量單位"意謂提供醫(yī)藥藥劑時(shí)所采用的形式。在某些實(shí)施例中，劑量單位為容 納凍干寡核苷酸的小瓶。在某些實(shí)施例中，劑量單位為容納復(fù)原寡核苷酸的小瓶。
[0226] "治療有效量"是指醫(yī)藥藥劑向動(dòng)物提供治療效益的量。
[0227] "醫(yī)藥組合物"意謂包括醫(yī)藥藥劑的適于給予個(gè)體的物質(zhì)的混合物。舉例而言，醫(yī) 藥組合物可包含無(wú)菌水溶液。
[0228] "醫(yī)藥藥劑"意謂在給予個(gè)體時(shí)提供治療作用的物質(zhì)。
[0229] "活性醫(yī)藥成分"意謂醫(yī)藥組合物中提供所要作用的物質(zhì)。
[0230] "器官功能改善"意謂器官功能朝向正常限度變化。在某些實(shí)施例中，藉由測(cè)量個(gè) 體血液或尿液中存在的分子來(lái)評(píng)估器官功能。舉例而言，在某些實(shí)施例中，肝功能改善是藉 由血液肝轉(zhuǎn)氨酶含量降低來(lái)量度。在某些實(shí)施例中，腎功能改善是藉由血液尿素氮降低、蛋 白尿降低、白蛋白尿降低等加以量度。
[0231] "可接受的安全性概況"意謂臨床上可接受的限度內(nèi)的副作用型態(tài)。
[0232] "副作用"意謂除所要作用以外的歸因于治療的生理反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，副作 用包括（但不限于）注射部位反應(yīng)、肝功能測(cè)試異常、腎功能異常、肝中毒、腎中毒、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)異常及肌病。此類副作用可直接或間接檢測(cè)。舉例而言，血清中的轉(zhuǎn)氨酶含量升高 可指示肝中毒或肝功能異常。舉例而言，膽紅素增加可指示肝中毒或肝功能異常。
[0233] "注射部位反應(yīng)"意謂個(gè)體的注射部位處皮膚的炎癥或異常發(fā)紅。
[0234] "個(gè)體順應(yīng)性"意謂個(gè)體遵循推薦或規(guī)定的療法。
[0235] "順應(yīng)"意謂個(gè)體遵循推薦的療法。
[0236] "推薦的療法"意謂醫(yī)學(xué)專業(yè)人員關(guān)于治療、改善、延遲或預(yù)防疾病所推薦的治療。
[0237] 概論
[0238] miR-21為廣泛表達(dá)的微小RNA，其與多種細(xì)胞過(guò)程有關(guān)，包括細(xì)胞分化、增殖、細(xì) 胞凋亡及基質(zhì)周轉(zhuǎn)。另外，miR-21與多種疾病相關(guān)。miR-21在癌癥中常常上調(diào)，且抑制 miR-21已在若干癌癥動(dòng)物模型中展現(xiàn)出腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。在心臟肥大動(dòng)物模型中抑制 miR-21表明miR-21在心臟病中的作用。已在心臟纖維化、腎纖維化及肺纖維化的動(dòng)物模型 中表明在纖維化中的作用。在組織外植體模型中抑制miR-21的研究說(shuō)明抑制miR-21會(huì)促 進(jìn)傷口愈合。因此，miR-21的抑制劑適用于多種研究及臨床配置中。
[0239] 為鑒別miR-21的有效抑制劑，設(shè)計(jì)且合成大量抗miR-21化合物。這些化合物在 長(zhǎng)度以及雙環(huán)核苷及非雙環(huán)核苷的數(shù)目、位置及身份方面不同。最初的一系列化合物在體 外熒光素酶分析中進(jìn)行測(cè)試，其鑒別出一個(gè)化合物子集為體外活性化合物。接著在體內(nèi)分 析中測(cè)試這些體外活性化合物以鑒別在體內(nèi)作為miR-21的有效抑制劑的那些化合物。根 據(jù)最初的體外及體內(nèi)篩選，選擇某些化合物作為設(shè)計(jì)其他化合物的基礎(chǔ)。使用結(jié)構(gòu)與活性 (體外活性及體內(nèi)活性兩者）之間根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀測(cè)到的相關(guān)性來(lái)預(yù)測(cè)此類其他化合物的設(shè) 計(jì)，這些化合物在長(zhǎng)度及雙環(huán)及非雙環(huán)核苷的選擇及排列方面具有進(jìn)一步的變化。對(duì)這些 其他化合物重復(fù)體外及體內(nèi)篩選分析。亦測(cè)試某些化合物的其他性質(zhì)，例如對(duì)核酸外切酶 活性的敏感性及在溶液中的粘度。觀測(cè)到體外活性最大的化合物并不一定為體內(nèi)活性最大 的化合物，且亦觀測(cè)到一些在體外具中等活性的化合物為在體內(nèi)具高度活性的化合物。
[0240] 在此過(guò)程中體外篩選的接近300種化合物中，僅145種鑒別為在體外熒光素酶分 析中具活性。在這些活性體外化合物中，鑒別出一個(gè)子集在體內(nèi)具活性。經(jīng)由設(shè)計(jì)及篩選化 合物的此重復(fù)過(guò)程，觀測(cè)到具有特定雙環(huán)及非雙環(huán)型態(tài)的化合物在體內(nèi)為miR-21的有效 抑制劑。因此，這些化合物適用于調(diào)節(jié)由miR-21活性促進(jìn)的細(xì)胞過(guò)程。此外，這些化合物 適用于治療與miR-21相關(guān)的疾病、預(yù)防和/或延遲這些疾病發(fā)作。此類疾病的特征可在于 相對(duì)于無(wú)病樣品異常高的miR-21表達(dá)。此類疾病包括（但不限于）纖維化、急性腎損傷、 心臟肥大、心肌梗塞及癌癥。另外，本文提供的組合物及方法可用于促進(jìn)傷口愈合。
[0241] 靶向miR-21的某些經(jīng)修飾寡核苷酸
[0242] 本文提供具有某些雙環(huán)及非雙環(huán)核苷型態(tài)的經(jīng)修飾寡核苷酸。具有本文鑒別的型 態(tài)的經(jīng)修飾寡核苷酸為miR-21活性的有效抑制劑。
[0243] 本文說(shuō)明的各核苷型態(tài)按5'至3'方向展示。
[0244] 在某些實(shí)施例中，本文提供包含由8至22個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的 化合物，其中經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)且其中經(jīng)修飾 寡核苷酸按5'至3'方向包含以下核苷型態(tài)III的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0245] (R) x-Nb-Nq-Nq_Nb- (Nq-Nq-Nq_Nb) 3-Ny_Nz
[0246] 其中各R為非雙環(huán)核苷；X為1至4 ;
[0247] 各NB為雙環(huán)核苷；
[0248] 各爐為非雙環(huán)核苷；
[0249] NY為經(jīng)修飾核苷或未經(jīng)修飾核苷；且
[0250] 各Nz為經(jīng)修飾核苷。
[0251] 在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，X為1。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，X為 2。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，X為3。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，X為4。
[0252] 在某些實(shí)施例中，本文提供包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的 化合物，其中經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)且其中經(jīng)修飾 寡核苷酸按5'至3'方向包含以下核苷型態(tài)IV的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0253] Nm-Nb-Nq-Nq_Nb- (Nq-Nq-Nq_Nb) 3-Ny_Nz
[0254] 其中NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；
[0255] 各NB為雙環(huán)核苷；
[0256] 各爐為非雙環(huán)核苷；
[0257] NY為經(jīng)修飾核苷或未經(jīng)修飾核苷；且
[0258] Nz為經(jīng)修飾核苷。
[0259] 在某些實(shí)施例中，本文提供包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的 化合物，其中經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21 (SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)且其中經(jīng)修飾 寡核苷酸按5'至3'方向包含以下核苷型態(tài)V的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0260] Nm-Nb- (Nq-Nq-Nb-Nb) 4-Nz
[0261] 其中NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；
[0262] 各NB為雙環(huán)核苷；
[0263] 各爐為非雙環(huán)核苷；且
[0264] Nz為經(jīng)修飾核苷。
[0265] 在某些實(shí)施例中，本文提供包含由8至15個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的 化合物，其中經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)，且其中經(jīng)修飾 寡核苷酸按5'至3'方向包含以下核苷型態(tài)VI的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0266] Nq-Nb-Nb-Nq_ (Nb-Nb-Nq_Nq) 2-Nb-Nq_Nb
[0267] 其中各NQ為非雙環(huán)核苷；且
[0268] 各NB為雙環(huán)核苷。
[0269] 在某些實(shí)施例中，本文提供包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸的 化合物，其中經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID NO: 1)互補(bǔ)，且其中經(jīng)修飾 寡核苷酸按5'至3'方向包含以下核苷型態(tài)VII的至少8個(gè)連續(xù)核苷：
[0270] Nm_ (Nb-Nm_Nm) 2-Nm_ (Nb-Nq-Nq_Nq) 2-Nb-Nb_Nz
[0271] 其中各NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；
[0272] 各NB為雙環(huán)核苷；
[0273] 各爐為非雙環(huán)核苷；且
[0274] Nz為經(jīng)修飾核苷。
[0275] 以下實(shí)施例適用于本文所述的任何核苷型態(tài)，包括核苷型態(tài)III至VII。
[0276] 在某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸包含本文所述核苷型態(tài)的至少9個(gè)、至少10個(gè)、 至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18 個(gè)、至少19個(gè)、至少20個(gè)、至少21個(gè)或22個(gè)連續(xù)核苷。
[0277] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與 miR-21(SEQ ID N0:1)至少90%互補(bǔ)。在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，經(jīng)修 飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID NO: 1)至少95%互補(bǔ)。在本文所述的任何核 苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID N0:1)100%互 補(bǔ)。
[0278] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與 miR-21互補(bǔ)以使得微小RNA的位置1與該寡核苷酸的3'端核苷堿基配對(duì)。舉例而言：
[0279] 5r ?UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA-3# (miR?21; -SEQ-ID-NO； -1) m I) 11111111 in 11 ? 3# ?ATCGAATAGTCTGACTACA?5# (f/f SEQ -ID -NO; -3); 5#-OAGCUUAUCAGaCUGAOGUUGA-3^ (miR-21; -SEQ-ID-NO; -1) 丨 11 m I m m m m m 3# -ATCGhAThGTCTGACTAChACT-5f (fn miR-21; -SEQ -ID-NO: -4); 5r -UAGCUUAUCAGACUGAUGOUGA-B# (iriiR-21; -SEQ -ID NO: -1) m m m μ m ? 3# --ATCGAATACTCTGAC--5# {|;f m i R-2 1; -SB：Q -1D - NO: - 5) |
[0280] 5r -UAGCUt)AUCAGACUGAUfJtjtliL^-3# {miH-21; SEC,) ill-NO; 1) 丨 11 m m I m m Jr-Arc(^khrk(m：T(；A(：r-hr skq-id no： 6)； 5r-UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA-3# (miR-21; SEQ ID - NO; ?) m m m I m m 11 3r ~ATCGAATAGTCTGACTAC~5f (抗 2 1; SEQ . m.NO : 9);
[0281] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與 miR-21互補(bǔ)以使得微小RNA的位置2與該寡核苷酸的3'端核苷堿基配對(duì)。舉例而言：
[0282] ! jf -! j A (i C! J11AIJ C ： At； At 11Κ? AIK； U 01 ； A - 3# (mi !? 1 ; + SKg +1 D NO: 1 ) m m 111 [ i m i m 3f AATAGT(：T(iA(：TA(：：A-# (M mi R-2 1 ; :；F.Q ? [) NO: 10};
[0283] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列與 miR-21互補(bǔ)，且相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列具有1至3個(gè)錯(cuò)配。在某些實(shí)施例中，經(jīng)修 飾寡核苷酸與miR-21互補(bǔ)，且相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列具有1個(gè)錯(cuò)配。經(jīng)修飾寡核 苷酸與miR-21互補(bǔ)，且相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列具有2個(gè)錯(cuò)配。在某些實(shí)施例中，經(jīng) 修飾寡核苷酸具有SEQ ID N0:3至6、9及10的任一個(gè)的序列，但具有1或2個(gè)核苷堿基變 化。舉例而言：
[0284] 5# -UAGCUIJAUCAGACUGAUGOUGA-3# (rniR-21; -SEQ-ID-NO: -1) III IN I f - 111 - H 3# -ATCGM^TAATCTAAC-5# (MmiR?21; -SEQ-ID-NO; -1}; 5f ?0AGCUUAUCAGAC0GAUGUUGA-3f (miR-21; SEQ ID -NO; -1) m m m m m m 3# ?TTCGAAT/\GTCTGACTACA~5# -SE：Q -1D-NO; -〇);
[0285] 應(yīng)了解，在SEQ ID N0:3至10中，序列中的各"T"可獨(dú)立地為"T"核苷堿基或"U" 核苷堿基，且具有SEQ ID NO: 3至10的任一個(gè)的序列的化合物可包含全部T核苷堿基、全 部U核苷堿基、或U核苷堿基與T核苷堿基的任何組合。因此，在整篇本揭露內(nèi)容及隨附序 列表中，"T"存在于SEQ ID N0:3至10中的各種位置處就彼特定核苷堿基為"T"或"U"而 言不具有限制性。
[0286] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，各雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自LNA核苷、 cEt核苷及ΕΝΑ核苷。在某些實(shí)施例中，至少兩個(gè)雙環(huán)核苷的糖部分彼此不同。在某些實(shí)施 例中，所有雙環(huán)核苷均具有彼此相同的糖部分。在某些實(shí)施例中，各雙環(huán)核苷為cEt核苷。 在某些實(shí)施例中，各雙環(huán)核苷為L(zhǎng)NA核苷。
[0287] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，cEt核苷為S-cEt核苷。在本文所 述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，cEt核苷為R-cEt核苷。
[0288] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自β -D-脫 氧核糖核苷、β -D-核糖核苷、2' -0-甲基核苷、2' -0-甲氧基乙基核苷及2' -氟核苷。
[0289] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自β -D-脫 氧核糖核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷。
[0290] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，至少兩個(gè)非雙環(huán)核苷包含彼此不同 的糖部分且獨(dú)立地選自β-D-脫氧核糖核苷、β-D-核糖核苷、2'-0-甲基核苷、2'-0-甲氧 基乙基核苷及2'-氟核苷。
[0291] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，至少兩個(gè)非雙環(huán)核苷包含彼此不同 的糖部分且獨(dú)立地選自β -D-脫氧核糖核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷。
[0292] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自β -D-脫 氧核糖核苷、2' -0-甲基核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷。
[0293] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷具有相同類型的糖部 分且選自β-D-脫氧核糖核苷、β-D-核糖核苷、2'-0-甲基核苷、2'-0-甲氧基乙基核苷及 2'_氟核苷。
[0294] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷為β -D-脫氧核糖核 苷。在某些實(shí)施例中，各非雙環(huán)核苷為2'-0-甲基核苷。
[0295] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，不超過(guò)3個(gè)非雙環(huán)核苷為2' -0-甲 氧基乙基核苷。在某些實(shí)施例中，不超過(guò)2個(gè)非雙環(huán)核苷為2'-0-甲氧基乙基核苷。在某 些實(shí)施例中，不超過(guò)1個(gè)非雙環(huán)核苷為2' -0-甲氧基乙基核苷。
[0296] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，一個(gè)非雙環(huán)核苷為2' -Μ0Ε核苷且 其他各非雙環(huán)核苷為β-D-脫氧核糖核苷。在某些實(shí)施例中，兩個(gè)非雙環(huán)核苷為2'-0-甲 氧基乙基核苷且其他各非雙環(huán)核苷為β-D-脫氧核糖核苷。在某些實(shí)施例中，三個(gè)非雙環(huán) 核苷為2' -0-甲氧基乙基核苷且其他各非雙環(huán)核苷為β -D-脫氧核糖核苷。
[0297] 在本文所述的任何核苷型態(tài)的某些實(shí)施例中，5'最末端非雙環(huán)核苷及3'最末端 非雙環(huán)核苷為2' -0-甲氧基乙基核苷且其他各非雙環(huán)核苷為β -D-脫氧核糖核苷。
[0298] 在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，R為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；且X為1。在 核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，R為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；X為1 ;且各NQ為未經(jīng)修飾 核苷。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，R為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；X為1 ;各NQ為 未經(jīng)修飾核苷；各NB獨(dú)立地選自S-cEt核苷及LNA核苷；且Ν γ選自β -D-脫氧核糖核苷、 2'-0-甲氧基乙基核苷、S-cEt核苷及LNA核苷。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，R為不是 雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；X為1 ;且各NQ為β -D-脫氧核糖核苷。在核苷型態(tài)III的某些實(shí) 施例中，R為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；X為1 ;各#為β-D-脫氧核糖核苷；各ΝΒ獨(dú)立地 選自S-cEt核苷及LNA核苷；且#選自β-D-脫氧核糖核苷、2'-0-甲氧基乙基核苷、S-cEt 核苷及LNA核苷。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，R為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷；X為 1 ;各NQ為未經(jīng)修飾核苷；各NB為S-cEt核苷；且Νγ選自β -D-脫氧核糖核苷、2' -0-甲氧 基乙基核苷及S-cEt核苷。在核苷型態(tài)III的某些實(shí)施例中，R為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾 核苷；X為1 ;各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；各NB為S_cEt核苷；且Νγ選自β -D-脫氧核糖 核苷、2' -0-甲氧基乙基核苷及S-cEt核苷。在某些實(shí)施例中，型態(tài)III的經(jīng)修飾寡核苷酸 具有選自SEQID N0:3至10的核苷堿基序列，其中序列中的各T獨(dú)立地選自T及U。
[0299] 在核苷型態(tài)IV的某些實(shí)施例中，NM為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB獨(dú)立地選 自S-cEt核苷及LNA核苷；各NQ獨(dú)立地選自β -D-脫氧核糖核苷及2' -0-甲氧基乙基核 苷；ΝΥ選自2' -0-甲氧基乙基核苷、S-cEt核苷、LNA核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且Νζ選 自2' -0-甲氧基乙基核苷、LNA核苷及S-cEt核苷。在核苷型態(tài)IV的某些實(shí)施例中，Νμ 為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ獨(dú)立地選自β -D-脫氧核糖核苷及 2' -0-甲氧基乙基核苷；NY選自2' -0-甲氧基乙基核苷、S-cEt核苷及β-D-脫氧核糖核 苷；且Νζ選自2' -0-甲氧基乙基核苷及S-cEt核苷。在核苷型態(tài)IV的某些實(shí)施例中，Νμ 為2' -0-甲氧基乙基核苷；各Νβ為S-cEt核苷；各Nq為β -D-脫氧核糖核苷；ΝΥ為S-cEt 核苷；且Nz為S-cEt核苷。在某些實(shí)施例中，型態(tài)IV的經(jīng)修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID N0:3至10的核苷堿基序列，其中序列中的各T獨(dú)立地選自T及U。
[0300] 在核苷型態(tài)V的某些實(shí)施例中，NM為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB獨(dú)立地選自 S-cEt核苷及LNA核苷；各NQ獨(dú)立地選自β -D-脫氧核糖核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷； 且Νζ選自2'-0-甲氧基乙基核苷、LNA核苷及S-cEt核苷。在核苷型態(tài)V的某些實(shí)施例中， NM為2'-0_甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；且Nz選自 2' -0-甲氧基乙基核苷及S-cEt核苷。在核苷型態(tài)V的某些實(shí)施例中，NM為2' -0-甲氧基 乙基核苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為2'-0_甲氧基乙基核 苷。在某些實(shí)施例中，型態(tài)V的經(jīng)修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID N0:3至10的核苷堿基序 列，其中序列中的各T獨(dú)立地選自T及U。
[0301] 在核苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例中，各NB為S-cEt核苷；且各NQ為2' -0-甲氧基乙 基核苷。在核苷型態(tài)VI的某些實(shí)施例中，各NB為S-cEt核苷；且各#為β-D-脫氧核糖核 苷。在某些實(shí)施例中，型態(tài)VI的經(jīng)修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID N0:5及7的核苷堿基序 列，其中序列中的各T獨(dú)立地選自T及U。
[0302] 在核苷型態(tài)VII的某些實(shí)施例中，各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt 核苷；各NQ獨(dú)立地選自2' -0-甲基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且Nz選自S-cEt核苷及 2' -0-甲氧基乙基核苷。在核苷型態(tài)VII的某些實(shí)施例中，各NM為2' -0-甲氧基乙基核 苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)VII 的某些實(shí)施例中，各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷；各NB為S-cEt核苷；各NQ獨(dú)立地選自 2' -0-甲基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為S-cEt核苷。在核苷型態(tài)VII的某些實(shí)施 例中，各NM為2'-0-甲氧基乙基核苷；各N B為S-cEt核苷；各爐獨(dú)立地選自2'-0-甲基核 苷及β -D-脫氧核糖核苷；且Nz為2' -0-甲氧基乙基核苷。在某些實(shí)施例中，型態(tài)VII的 經(jīng)修飾寡核苷酸具有選自SEQ ID N0:3至10的核苷堿基序列，其中序列中的各T獨(dú)立地選 自T及U。
[0303] 在某些實(shí)施例中，本文提供的化合物具有如表1中所示的核苷堿基序列及修飾 (亦即"結(jié)構(gòu)"）的至少8個(gè)、至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少 14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)或至少19個(gè)連續(xù)核苷。在某些實(shí)施例 中，本文提供的化合物具有選自表1中的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。核苷修飾如下指示：之后未接下標(biāo)的 核苷指示β -D-脫氧核糖核苷；之后接有下標(biāo)"E"的核苷指示2' -Μ0Ε核苷；之后接有下標(biāo) "Μ"的核苷指示2' -0-甲基核苷；之后接有下標(biāo)"S"的核苷指示S-cEt核苷。各核苷間鍵 聯(lián)為硫代磷酸酯核苷間鍵聯(lián)。上標(biāo)"Me"指示核苷的堿基上的5-甲基。
[0304] 表1 :抗miR-21化合物
[0305]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，包含由8至22個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸，其中該經(jīng)修飾寡 核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID N0:1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5'至3' 方向包含以下核苷型態(tài)ΠΙ的至少8個(gè)連續(xù)核苷： (r) x-nb-nq-nq-nb- (nq-nq-nq-nb) 3-ny-nz 其中各R為非雙環(huán)核苷；X為1至4 ; 各NB為雙環(huán)核苷； 各NQ為非雙環(huán)核苷； Νγ為經(jīng)修飾核苷或未經(jīng)修飾核苷；且 各Nz為經(jīng)修飾核苷。
2. -種化合物，包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸，其中該經(jīng)修飾寡 核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID N0:1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5'至3' 方向包含以下核苷型態(tài)IV的至少8個(gè)連續(xù)核苷： NM_NB_NQ_NQ_NB_ (NQ_NQ_NQ_NB) 3_Ny_Nz 其中NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷； 各NB為雙環(huán)核苷； 各NQ為非雙環(huán)核苷； Νγ為經(jīng)修飾核苷或未經(jīng)修飾核苷；且 Nz為經(jīng)修飾核苷。
3. -種化合物，其包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸，其中該經(jīng)修飾 寡核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID N0:1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5'至 3'方向包含以下核苷型態(tài)V的至少8個(gè)連續(xù)核苷： nm-nb- (nq-nq-nb-nb) 4-nz 其中NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷； 各NB為雙環(huán)核苷； 各#為非雙環(huán)核苷；且 Nz為經(jīng)修飾核苷。
4. 一種化合物，包含由8至15個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸，其中該經(jīng)修飾寡 核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID N0:1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5'至3' 方向包含以下核苷型態(tài)VI的至少8個(gè)連續(xù)核苷： nq-nb-nb-nq- (nb-nb-nq-nq) 2-nb-nq-nb 其中各#為非雙環(huán)核苷；且 各NB為雙環(huán)核苷。
5. -種化合物，包含由8至19個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸，其中該經(jīng)修飾寡 核苷酸的核苷堿基序列與miR-21(SEQ ID N0:1)互補(bǔ)且其中該經(jīng)修飾寡核苷酸按5'至3' 方向包含以下核苷型態(tài)VII的至少8個(gè)連續(xù)核苷： nm- (nb-nm-nm) 2-nm- (nb-nq-nq-nq) 2-nb-nb-nz 其中各NM為不是雙環(huán)核苷的經(jīng)修飾核苷； 各NB為雙環(huán)核苷； 各#為非雙環(huán)核苷；且 Nz為經(jīng)修飾核苷。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自LNA核苷、cEt 核苷及ΕΝΑ核苷。
7. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各雙環(huán)核苷為S-cEt核苷。
8. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各雙環(huán)核苷為L(zhǎng)NA核苷。
9. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各非雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自β-D-脫氧 核糖核苷、2' -0-甲基核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷。
10. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各非雙環(huán)核苷獨(dú)立地選自β-D-脫 氧核糖核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷。
11. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各非雙環(huán)核苷為β-D-脫氧核糖核 苷。
12. 如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各非雙環(huán)核苷為2' -0-甲氧基乙 基核苷。
13. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中： a. 各R為2' -0-甲氧基乙基核苷；X為1 ; 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷； #為β-D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為2' -0-甲氧基乙基核苷； b. 各R為2' -0-甲氧基乙基核苷；X為1 ; 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷； #為β-D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為S-cEt核苷；或 c. 各R為2' -0-甲氧基乙基核苷；X為1 ; 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷； Νγ為S-cEt核苷；且 Nz為S-cEt核苷。
14. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中： 各R為2' -0-甲氧基乙基核苷；X為1 ; 各NB為S-cEt核苷； 各NQ獨(dú)立地選自β -D-脫氧核糖核苷及2'-0_甲氧基乙基核苷；NY選自S-cEt核苷及 β -D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為S-cEt核苷。
15. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中： a. NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷； Νγ為β -D-脫氧核糖核苷； Nz為2'-0-甲氧基乙基核苷；及 b. NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷； #為β-D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為S-cEt核苷； c. NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷； Νγ為S-cEt核苷；且 Nz為S-cEt核苷。
16. 如權(quán)利要求第2項(xiàng)的化合物，其中： NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ獨(dú)立地選自β -D-脫氧核糖核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷； Νγ選自S-cEt核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為S-cEt核苷。
17. 如權(quán)利要求1、2、14及16中任一項(xiàng)所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)： AeCsAeTeCsA eGeTeCsTGAUsAAGC sTAs(SEQ ID NO :3) ·Μ AeCsAeTeCsA eGeTeCsTGAUsAAGC sUsAs(SEQ ID NO :3), 其中之后未接下標(biāo)的核苷為β -D-脫氧核糖核苷；之后接有下標(biāo)"E"的核苷為2' -M0E 核苷；且之后接有下標(biāo)"S"的核苷為S-cEt核苷。
18. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中： NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為2' -0-甲氧基乙基核苷。
19. 如權(quán)利要求3所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)： AeCsATCsAsGTCsU sGAUsAsAGCsUsAe(SEQ ID NO :8)； 其中之后未接下標(biāo)的核苷為β -D-脫氧核糖核苷；之后接有下標(biāo)"E"的核苷為2' -M0E 核苷；且之后接有下標(biāo)"S"的核苷為S-cEt核苷。
20. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中： a. 各NB為S-cEt核苷；且 各NQ為2' -0-甲氧基乙基核苷；或 b. 各NB為S-cEt核苷；且 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷。
21. 如權(quán)利要求4或權(quán)利要求20所述的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)： MeCEAsAsTEC sUsAEAEUsAsA EGECsTEAs(SEQ ID N0:7)； 其中之后接有下標(biāo)"E"的核苷為2' -MOE核苷；之后接有下標(biāo)"S"的核苷為S-cEt核 苷；且MeC為5-甲基胞嘧啶。
22. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中： a. 各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ獨(dú)立地選自2' -0-甲基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且 Νζ選自S-cEt核苷及2' -0-甲氧基乙基核苷； b. 各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ為β -D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為S-cEt核苷； c. 各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ獨(dú)立地選自2' -0-甲基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為S-cEt核苷；或 d. 各NM為2' -0-甲氧基乙基核苷； 各NB為S-cEt核苷； 各NQ獨(dú)立地選自2' -0-甲基核苷及β -D-脫氧核糖核苷；且 Νζ為2' -〇-甲氧基乙基核苷。
23. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該經(jīng)修飾寡核苷酸包含核苷型態(tài) III、 IV、V、VI或VII的至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、 至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)、至少19個(gè)、至少20個(gè)、至少21個(gè)或22個(gè)連 續(xù)核苷。
24. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列 與miR-21的核苷堿基序列（SEQ ID N0:1)至少90%、至少92%、至少93%、至少94%、至 少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%互補(bǔ)。
25. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該經(jīng)修飾寡核苷酸由核苷型態(tài)III、 IV、 V、VI 或 VII 的 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21 或 22 個(gè)連接的核苷組成。
26. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中至少一個(gè)核苷間鍵聯(lián)為經(jīng)修飾核苷 間鍵聯(lián)，或其中各核苷間鍵聯(lián)均為經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)，且其中該經(jīng)修飾核苷間鍵聯(lián)可任選 地為硫代磷酸酯核苷間鍵聯(lián)。
27. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中至少一個(gè)胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶， 或其中各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
28. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該經(jīng)修飾寡核苷酸的核苷堿基序列 選自SEQ ID N0:3至10,其中各T獨(dú)立地選自T及U。
29. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列，該 經(jīng)修飾寡核苷酸具有〇、1、2或3個(gè)錯(cuò)配。
30. 如權(quán)利要求29所述的化合物，其中相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列，該經(jīng)修飾寡核 苷酸具有〇個(gè)錯(cuò)配。
31. 如權(quán)利要求29所述的化合物，其中相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列，該經(jīng)修飾寡核 苷酸具有1個(gè)錯(cuò)配。
32. 如權(quán)利要求29所述的化合物，其中相對(duì)于miR-21的核苷堿基序列，該經(jīng)修飾寡核 苷酸具有2個(gè)錯(cuò)配。
33. -種化合物，包含由8至22個(gè)連接的核苷組成的經(jīng)修飾寡核苷酸，其中該經(jīng)修飾 寡核苷酸包含具有選自表1中的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的至少8個(gè)、至少9個(gè)、至少10個(gè)、至少11個(gè)、 至少12個(gè)、至少13個(gè)、至少14個(gè)、至少15個(gè)、至少16個(gè)、至少17個(gè)、至少18個(gè)或至少19 個(gè)連續(xù)核苷。
34. -種化合物，包含具有選自表1中的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的經(jīng)修飾寡核苷酸。
35. -種抑制miR-21的活性的方法，包含使細(xì)胞與如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的 化合物接觸。
36. 如權(quán)利要求35所述的方法，其中該細(xì)胞在體內(nèi)，或其中該細(xì)胞在體外。
37. 如權(quán)利要求35或36所述的方法，其中該細(xì)胞為纖維母細(xì)胞、過(guò)度增殖性細(xì)胞、角化 細(xì)胞或乏氧細(xì)胞。
38. -種減少細(xì)胞中的膠原蛋白表達(dá)的方法，包含使細(xì)胞與如權(quán)利要求1至34中任一 項(xiàng)所述的化合物接觸。
39. -種治療與miR-21相關(guān)的疾病、預(yù)防或延遲與miR-21相關(guān)的疾病發(fā)作的方法，包 含向患有與miR-21相關(guān)的疾病的個(gè)體給予如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物。
40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中該疾病為纖維化。
41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中該纖維化是選自腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、 心臟纖維化、皮膚纖維化、年齡相關(guān)性纖維化、脾纖維化、硬皮病及移植后纖維化。
42. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中： a. 該腎纖維化存在于患有選自以下的疾病的個(gè)體中：腎小球硬化、腎小管間質(zhì)性纖維 化、IgA腎病、間質(zhì)性纖維化/腎小管萎縮；慢性腎損傷、腎小球疾病、腎小球腎炎、埃布爾綜 合征、糖尿病、特發(fā)性局部區(qū)段性腎小球硬化、膜性腎病、塌陷性腎小球病、慢性復(fù)發(fā)性腎臟 感染及末期腎??； b. 該腎纖維化由腎臟的急性或反復(fù)性創(chuàng)傷引起； c. 該肝纖維化存在于患有選自以下的疾病的個(gè)體中：慢性肝損傷、肝炎感染、非酒精 性脂肪變性肝炎及肝硬化；該肺纖維化為特發(fā)性肺纖維化；和/或 d. 該個(gè)體患有慢性阻塞性肺病。
43. -種治療個(gè)體的纖維增生性病癥的方法，包含向該個(gè)體給予如權(quán)利要求1至34中 任一項(xiàng)所述的化合物。
44. 如權(quán)利要求35至43中任一項(xiàng)所述的方法，包含選擇一種或多種組織中miR-21表 達(dá)升高的個(gè)體。
45. 如權(quán)利要求39至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中該個(gè)體需要改善器官功能，其中該 器官功能是選自心臟功能、肺功能、肝功能及腎功能。
46. 如權(quán)利要求39至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中該給藥改善該個(gè)體的器官功能，其 中該器官功能是選自心臟功能、肺功能、肝功能及腎功能。
47. 如權(quán)利要求39至46中任一項(xiàng)所述的方法，包含給予至少一種選自以下的治療劑： 消炎劑、免疫抑制劑、抗糖尿病劑、地高辛、血管舒張藥、血管緊張素 II轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制 齊U、血管緊張素 Π 受體阻斷劑（ARB)、鈣通道阻斷劑、異山梨醇二硝酸酯、肼屈嗪、硝酸酯、 肼屈嗪、β -阻斷劑、利鈉肽、類肝素及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子抑制劑。
48. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中該疾病為癌癥。
49. 如權(quán)利要求48所述的方法，其中該癌癥為肝癌、乳癌、膀胱癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、 肺癌、腦癌、血液系統(tǒng)癌癥、胰臟癌、頭頸部癌、舌癌、胃癌、皮膚癌或甲狀腺癌。
50. 如權(quán)利要求48或權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含向該個(gè)體給予至少一種其他 抗癌療法。
51. 如權(quán)利要求39至50中任一項(xiàng)所述的方法，其中該個(gè)體為人類。
52. 如權(quán)利要求35至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物以醫(yī)藥組合物形式存在。
53. 如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，用于療法中。
54. 如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療纖維化。
55. 如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療和/或預(yù)防個(gè)體的腎功能受 損或末期腎病。
56. 如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，用于促進(jìn)傷口愈合。
57. 如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療癌癥。
58. 如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，用于預(yù)防和/或延遲轉(zhuǎn)移發(fā)作。
59. 如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療心臟病。
60. -種如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備一種藥物。
61. -種如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備一種用于治療纖 維化的藥物。
62. -種如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備一種用于促進(jìn)傷 口愈合的藥物。
63. -種如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備一種用于治療癌 癥的藥物。
64. -種如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備一種用于預(yù)防和 /或延遲轉(zhuǎn)移發(fā)作的藥物。
65. -種如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物的用途，用于制備一種用于預(yù)防和 /或延遲腎功能受損或末期腎病發(fā)作的藥物。
【文檔編號(hào)】C12N15/113GK104254607SQ201380020336
【公開(kāi)日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月25日
【發(fā)明者】B·巴特, E·馬庫(kù)松 申請(qǐng)人:萊古路斯治療法股份有限公司