一次性使用的生物反應(yīng)器和頂板以及它們的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中的一次性使用的生物反應(yīng)器、用于這樣的一次性使用的生物反應(yīng)器的頂板、以及用于制造該一次性使用的生物反應(yīng)器和頂板的方法。一次性使用的生物反應(yīng)器包括頂板、尺寸穩(wěn)定的容器和混合器，頂板(100)和容器(200)圍成反應(yīng)室(400)，混合器(300)具有混合器軸(310)和攪拌構(gòu)件(320)，所述混合器軸可繞旋轉(zhuǎn)軸線旋轉(zhuǎn)地安裝在軸承(500)中，而攪拌構(gòu)件被扭轉(zhuǎn)剛性地固定到混合器軸(310)。混合器(300)和軸承(500)被完全地設(shè)置在反應(yīng)室(400)之內(nèi)，混合器軸(310)具有磁性部(311、311’)，磁性部以在軸向方向磁性聯(lián)接到旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器(600)的方式設(shè)置和適配。
【專利說(shuō)明】一次性使用的生物反應(yīng)器和頂板以及它們的制造方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種一次性使用的生物反應(yīng)器，其特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中，該一次性使用的生物反應(yīng)器包括頂板、尺寸穩(wěn)定的容器和混合器，其中頂板和容器圍成反應(yīng)室，頂板具有面向反應(yīng)室的內(nèi)側(cè)和背離反應(yīng)室并具有多個(gè)連接器的外側(cè)，并且混合器具有混合器軸和攪拌構(gòu)件，混合器軸可繞旋轉(zhuǎn)軸線旋轉(zhuǎn)地安裝在軸承中，而攪拌構(gòu)件被扭轉(zhuǎn)剛性地(tors1nally rigidly,抗扭轉(zhuǎn)地)附接于混合器軸。
[0002]本發(fā)明還涉及一種用于一次性使用的生物反應(yīng)器的頂板，其中該一次性使用的生物反應(yīng)器特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中。
[0003]本發(fā)明還涉及一種用于制造一次性使用的生物反應(yīng)器的方法，其中該一次性使用的生物反應(yīng)器特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中；以及一種用于制造用于一次性使用的生物反應(yīng)器的頂板的方法，其中該一次性使用的生物反應(yīng)器特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中。

【背景技術(shù)】
[0004]生物反應(yīng)器(也常常被稱為發(fā)酵罐)圍成反應(yīng)室，該反應(yīng)室中可執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室級(jí)的生物過(guò)程(process)或生物技術(shù)過(guò)程。例如，這些過(guò)程包括在明確的優(yōu)選最佳的可控且可再現(xiàn)的條件下培養(yǎng)細(xì)胞、微生物或小植物。生物反應(yīng)器大多具有多個(gè)連接器，初生物質(zhì)和次生物質(zhì)、以及各種各樣的儀器(例如傳感器)可經(jīng)由這些連接器被引入反應(yīng)室，或可連接流體導(dǎo)管，例如具體地諸如充氣導(dǎo)管或排氣導(dǎo)管。此外，生物反應(yīng)器一般包括混合器，該混合器的軸可被制成由驅(qū)動(dòng)器旋轉(zhuǎn)，因此扭轉(zhuǎn)剛性地連接到混合器軸的攪拌構(gòu)件也同樣可旋轉(zhuǎn)，從而混合存在于反應(yīng)室中的物質(zhì)。也可以使兩個(gè)或更多個(gè)攪拌構(gòu)件(大多被軸向分隔開)設(shè)置于且聯(lián)接到混合器軸。一個(gè)或多個(gè)攪拌構(gòu)件也可與混合器軸形成整體。
[0005]生物反應(yīng)器優(yōu)選用于生物反應(yīng)器系統(tǒng)中，優(yōu)選地用于平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中，不僅用于細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域而且用于微生物應(yīng)用中。例如，平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)在DE 10 2011054 363.5和DE 10 2011 054 365.1中已描述。在這樣的生物反應(yīng)器系統(tǒng)中，多個(gè)生物反應(yīng)器可被并聯(lián)操作并以更高精度控制。單個(gè)生物反應(yīng)器(即使具有小的操作體積)中能夠執(zhí)行具有好的再現(xiàn)性和可擴(kuò)展性的高通量實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明所涉及的實(shí)驗(yàn)室級(jí)的生物反應(yīng)器的體積可達(dá)2000ml，或更具體地總反應(yīng)室體積為350ml，其工作體積在約60ml到約250ml的范圍。
[0006]例如，在細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域，這樣的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)被用于基于統(tǒng)計(jì)規(guī)劃方法(實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)DoE)的過(guò)程優(yōu)化的測(cè)試系列、用于工藝工程和研究與開發(fā)，例如培養(yǎng)不同的細(xì)胞系(諸如中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)、雜交瘤或NSO細(xì)胞系)。在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞培養(yǎng)”應(yīng)具體理解為動(dòng)物或植物細(xì)胞在生物體外的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中的培養(yǎng)。
[0007]在微生物學(xué)領(lǐng)域，平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)同樣也被用于基于統(tǒng)計(jì)規(guī)劃方法(實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)DoE)的過(guò)程優(yōu)化的測(cè)試系列、工藝工程和研究與開發(fā)，例如培養(yǎng)各種微生物，特別是細(xì)菌或真菌(例如酵母)。
[0008]由于大部分實(shí)驗(yàn)室中的空間限制，不僅對(duì)于生物反應(yīng)器系統(tǒng)而且對(duì)于生物反應(yīng)器本身，都要爭(zhēng)取最小的空間需求和特別小的占地面積。
[0009]實(shí)驗(yàn)室使用的生物反應(yīng)器常常由玻璃和/或金屬制成，具體地由不銹鋼制成，因?yàn)樯锓磻?yīng)器在不同的使用之間必須殺菌，優(yōu)選地在高壓消毒器中通過(guò)蒸汽殺菌。殺菌和清洗可重復(fù)使用的生物反應(yīng)器是復(fù)雜的過(guò)程。殺菌和清洗過(guò)程可受到檢驗(yàn)，并需要對(duì)每個(gè)單獨(dú)的生物反應(yīng)器精確地記錄。生物反應(yīng)器中沒(méi)有被充分殺菌的殘留可篡改后續(xù)過(guò)程的結(jié)果，或致使它們無(wú)效，以及可引起后續(xù)過(guò)程瓦解。此外，殺菌過(guò)程還可使生物反應(yīng)器中的個(gè)別部件或材料暴露在應(yīng)力與應(yīng)變的影響下，并在某些情況下可損害它們。
[0010]一次性使用的生物反應(yīng)器為可重復(fù)使用的生物反應(yīng)器提供了替代物，一次性使用的生物反應(yīng)器僅用于實(shí)現(xiàn)一個(gè)生物過(guò)程或生物技術(shù)過(guò)程，之后即被丟棄。通過(guò)為每個(gè)過(guò)程提供新的且優(yōu)選在生產(chǎn)過(guò)程期間殺菌的一次性使用的生物反應(yīng)器，可以降低(交叉)污染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免了執(zhí)行和記錄先前使用過(guò)的生物反應(yīng)器的無(wú)瑕疵的清洗和消毒的需要。一次性使用的生物反應(yīng)器常被設(shè)計(jì)成柔性容器，例如袋或具有至少其中部分是柔性的壁的容器，這樣的生物反應(yīng)器的示例在US 2011/0003374A1、US 2011/0058447A1、DE 202007005868U1、US 2011/0058448A1、US 2011/0207218A1、WO 2008/088379A2、US 2012/0003733AU WO 2011/079180A1、US 2007/0253288A1、US2009/0275121A1 和 US2010/0028990A1中被描述。然而，這些具有柔性壁的一次性使用的生物反應(yīng)器的一個(gè)缺點(diǎn)尤其是，它們不能被用在平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中，平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用于尺寸穩(wěn)定的、可重復(fù)使用的生物反應(yīng)器。
[0011]而且，由于在不同級(jí)別的過(guò)程的可擴(kuò)展性的原因，培養(yǎng)室中定性可比的且具體限定的流體動(dòng)力學(xué)(特別是在攪拌期間)是重要的。該條件不能被具有柔性壁的生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)，或僅可被大量的額外措施實(shí)現(xiàn)。
[0012]例如，尺寸穩(wěn)定的一次性使用的生物反應(yīng)器從EP 2 251 407A1和US2009/0311776A1中已知。市場(chǎng)上現(xiàn)有的尺寸穩(wěn)定的一次性使用的生物反應(yīng)器的示例包括Celligen Blu、Millipore Mobius 和 Sartorius UniVessel? 然而，這些已知的、尺寸穩(wěn)定的一次性使用的生物反應(yīng)器一方面價(jià)格高昂，另一方面被設(shè)計(jì)用于制藥工藝工程和制藥生產(chǎn)工藝。這些生物反應(yīng)器具體地被用于細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程，因此被特別設(shè)計(jì)成適合于這樣的細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程。然而，必須滿足微生物學(xué)應(yīng)用中的不同需求，不僅對(duì)于市場(chǎng)上的購(gòu)買價(jià)格，而且對(duì)于合適的設(shè)計(jì)和可被使用的材料。因此，現(xiàn)有技術(shù)中已知的尺寸穩(wěn)定的一次性使用的生物反應(yīng)器不適合用于例如微生物學(xué)研究或工藝工程。
[0013]因此，本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的一次性使用的生物反應(yīng)器和頂板，并詳細(xì)說(shuō)明減少或消除一個(gè)或多個(gè)上述缺點(diǎn)的制造方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的一次性使用的生物反應(yīng)器，其適合于在細(xì)胞培養(yǎng)和微生物學(xué)應(yīng)用兩者中使用，并特別適合于在優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中使用。本發(fā)明的其他目的是，提供一種廉價(jià)生產(chǎn)的一次性使用的生物反應(yīng)器和頂板，并詳細(xì)說(shuō)明了用于制造一次性使用的生物反應(yīng)器和頂板的簡(jiǎn)單并有成本效益的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]根據(jù)本發(fā)明的第一方案，這些目的通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1的一次性使用的生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)。最初明確說(shuō)明的這種一次性使用的生物反應(yīng)器的特征在于，混合器和軸承被完全地設(shè)置在反應(yīng)室中，并且混合器軸具有磁性部，該磁性部以在軸向方向磁性地聯(lián)接旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的方式設(shè)置并適配。由于旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器驅(qū)動(dòng)帶有混合器軸和攪拌構(gòu)件的混合器，所以該旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器也被稱為攪拌驅(qū)動(dòng)器。
[0015]一次性使用的生物反應(yīng)器的特征尤其在于，混合器可被磁性驅(qū)動(dòng)力旋轉(zhuǎn)。該實(shí)施例的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是混合器和軸承都完全地被設(shè)置在反應(yīng)室中，即混合器軸無(wú)須穿過(guò)頂板。這也消除了對(duì)混合器軸穿過(guò)頂板所通過(guò)的孔進(jìn)行密封的需要。這具有不會(huì)由于頂板上的孔洞的不充分密封而累及反應(yīng)室的無(wú)菌狀態(tài)的優(yōu)點(diǎn)。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，發(fā)生在帶有密封通道的結(jié)構(gòu)中的、尤其可導(dǎo)致隔板部件的損壞的摩擦阻力完全被避免。
[0016]進(jìn)一步設(shè)想，混合器軸的磁性部在軸向方向(即在旋轉(zhuǎn)軸線的方向或平行于旋轉(zhuǎn)軸線的方向)磁性地聯(lián)接到被設(shè)置在反應(yīng)室的外面的頂板的外側(cè)的驅(qū)動(dòng)器。最小的氣隙優(yōu)選地形成在混合器軸的磁性部和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的磁性驅(qū)動(dòng)部之間。這樣的在混合器軸和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器之間的前端的磁性聯(lián)接的優(yōu)點(diǎn)是，與徑向方向的聯(lián)接(其中旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的磁性部被設(shè)置在混合器軸上的磁性部的外周周圍，如在US2011/0058447A1中所描述的)相比，在頂板上旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器只需要很小的空間。在前端帶有磁性聯(lián)接的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器可大體上例如為圓柱形形狀，其中圓柱的橫截面面積可大體上等于前端磁性聯(lián)接所需要的面積。因此在頂板上留下更多的空間來(lái)用于設(shè)置儀器、傳感器或功能元件的額外的連接。
[0017]為了接納混合器軸的磁性部，頂板可例如具有凸部，該凸部可具有例如圓形截面，并且該凸部可例如借助環(huán)托住(cradle)被設(shè)置在反應(yīng)室外面的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器，以便使旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器在凸面和混合器軸的磁性部上同心地設(shè)置，該混合器軸的磁性部?jī)?yōu)選地也被同心地設(shè)置在那里?；旌掀鬏S的磁性部?jī)?yōu)選地設(shè)置在混合器軸的一端，且優(yōu)選地具有比混合器軸的剩余部分更大的直徑或更大的圓周。
[0018]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，磁性部與混合器軸整體地實(shí)施。這具有反應(yīng)室中零件的數(shù)量減少并因此還有不同零件之間的任何潛在的縫隙和死點(diǎn)減少的優(yōu)點(diǎn)。
[0019]特別優(yōu)選地,磁性部由包括塑料基質(zhì)和磁性材料的復(fù)合材料組成，或者包括這樣的復(fù)合材料。其優(yōu)點(diǎn)是，能夠選擇符合美國(guó)藥典(USP)VI級(jí)要求的多種材料的組合，例如通過(guò)選擇適當(dāng)分類的塑料作為基質(zhì)。
[0020]還優(yōu)選，磁性部通過(guò)在混合器軸上注射成型具有磁性成分的雙組分材料來(lái)制造。
[0021]通過(guò)向混合器軸的一端注射成型作為復(fù)合材料的這樣的塑料/磁體混合物(優(yōu)選地在注射成型過(guò)程中)，可以以特別簡(jiǎn)單且廉價(jià)的方式制造在前端帶有磁性聯(lián)接部的混合器軸，由于整體的實(shí)施，該方式同時(shí)減少了反應(yīng)室中零件的數(shù)量。
[0022]在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，磁性部在垂直于混合器軸的平面具有橫截面，并在所述橫截面的大部分上施加磁性力，優(yōu)選地施加在整個(gè)橫截面上，用于在軸向方向上磁性聯(lián)接旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器。
[0023]這樣的施加磁性力的區(qū)域的優(yōu)選二維連續(xù)的橫截面的結(jié)構(gòu)可通過(guò)將包括塑料基質(zhì)和磁性材料的復(fù)合材料注射成型到注射模具來(lái)實(shí)現(xiàn)，該注射模具的部分中包含用于在注射成型期間對(duì)齊復(fù)合材料的磁性材料的磁體。施加磁性力的磁性部的橫截面優(yōu)選地為圓形、橢圓形或矩形。在施加磁性力的磁性部的該橫截面之內(nèi)，優(yōu)選形成不同極性的節(jié)段。例如，節(jié)段可形成星形圖案或帶有餅形節(jié)段的圖案。
[0024]這樣的結(jié)構(gòu)具有若干優(yōu)點(diǎn)。首先，與包括多個(gè)環(huán)狀設(shè)置的條形磁鐵的實(shí)施例相t匕，能夠輸送更高的轉(zhuǎn)矩。特別地，這需要實(shí)現(xiàn)超過(guò)1500rpm的更高轉(zhuǎn)子速度,特別地高達(dá)2000rpm,或高達(dá)3000rpm或更高,具體地在微生物學(xué)應(yīng)用中所需的速度。同時(shí)可以保持在混合器軸的端部的所需的橫截面面積及因此保持在頂板上所需的結(jié)構(gòu)空間小或低。由于只有帶有相匹配的節(jié)段極性的生物反應(yīng)器可被旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器驅(qū)動(dòng)，所以通過(guò)形成特定的節(jié)段極性圖案，生物反應(yīng)器可以特別匹配相應(yīng)設(shè)計(jì)的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器，并因而增大工藝可靠性的程度。隨之的優(yōu)點(diǎn)是，驅(qū)動(dòng)器具有期望的轉(zhuǎn)矩和期望的速度，因?yàn)閮H監(jiān)測(cè)機(jī)械地聯(lián)接到旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的混合器的轉(zhuǎn)矩并且特別是獲得的速度，而不是混合器和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器之間的磁性聯(lián)接。然而，發(fā)散的速度在培養(yǎng)過(guò)程中可施加不利影響，例如當(dāng)使用額定功率很低的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器時(shí)。
[0025]還在該實(shí)施例中，磁性部也可例如通過(guò)使復(fù)合材料在混合軸上注射成型而優(yōu)選與混合器軸的端部整體地連接。可選地，磁性部可優(yōu)選通過(guò)注射成型工藝制成為單獨(dú)的零件并設(shè)置在混合器軸上。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的第二方案，通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求4的一次性使用的生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)目的。根據(jù)本發(fā)明的該第二方案，最初明確說(shuō)明的這種一次性使用的生物反應(yīng)器或根據(jù)本發(fā)明的第一方案的一次性使用的生物反應(yīng)器的特征在于，軸承被設(shè)計(jì)為滾柱軸承。
[0027]滑動(dòng)軸承用于細(xì)胞培養(yǎng)應(yīng)用中已知的尺寸穩(wěn)定的一次性使用的生物反應(yīng)器的一個(gè)缺點(diǎn)是，混合器的轉(zhuǎn)子的速度被限制到大約500rpm左右的范圍，因?yàn)橛捎谳S和軸承之間的強(qiáng)大的摩擦力，較高的轉(zhuǎn)子速度會(huì)產(chǎn)生廢熱，隨后該廢熱可導(dǎo)致軸承熔化從而導(dǎo)致軸停滯，這將終止培養(yǎng)過(guò)程?；瑒?dòng)軸承的另一個(gè)缺點(diǎn)是，加強(qiáng)了材料的磨損，特別是塑料材料的磨損，例如這將為反應(yīng)室中的細(xì)胞凝聚提供不期望的核(nuclei)，因此材料的磨損必須被捕獲在軸承座中。
[0028]通過(guò)將用于混合器軸的軸承設(shè)計(jì)為滾柱軸承，可以實(shí)現(xiàn)超過(guò)1500rpm，特別是高達(dá)2000rpm或高達(dá)3000rpm或更高的速度的顯著更高的速度，這是在微生物學(xué)應(yīng)用中所需的速度。
[0029]特別優(yōu)選的是滾柱軸承是帶有玻璃滾珠軸承的聚合物滾柱軸承，該聚合物滾柱軸承優(yōu)選地包括由熱塑性塑料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、聚醚醚酮或聚四氟乙烯)制成的滾珠座圈。滾柱軸承的材料的組合的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，玻璃滾珠軸承可在聚合物滾柱軸承中平滑并安靜地運(yùn)轉(zhuǎn)，從而可降低實(shí)驗(yàn)室中的噪音水平。該材料的組合也抵抗特別在微生物學(xué)應(yīng)用中使用的高摩爾濃度的堿性物質(zhì)(alkali and base),并且因此分別對(duì)于所使用的結(jié)構(gòu)和材料強(qiáng)加要求。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的第三方案，通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求5的一次性使用的生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)目的。根據(jù)該方案，最初明確說(shuō)明的這種一次性使用的生物反應(yīng)器、或前述根據(jù)本發(fā)明的第一方案或第二方案的一次性生物反應(yīng)器之一的特征在于，頂板和容器永久地彼此連結(jié)，頂板由第一材料構(gòu)成，容器由第二材料構(gòu)成，混合器軸和/或攪拌構(gòu)件由第三材料構(gòu)成，第一材料和第二材料具有比第三材料更高的耐熱性。
[0031]在該一次性使用的生物反應(yīng)器中，頂板和容器例如通過(guò)不可分離的整體連結(jié)技術(shù)(例如焊接)永久地彼此連結(jié)。通過(guò)超聲波焊接連結(jié)是特別優(yōu)選的，因?yàn)樵摷夹g(shù)提供高度的工藝可靠性并導(dǎo)致頂板與反應(yīng)室之間的連接的優(yōu)異的密封性，并且因此使反應(yīng)室對(duì)于周圍的環(huán)境良好的密封性。超聲波焊接還是非常迅速的連結(jié)技術(shù)，并降低了生產(chǎn)成本和精力。
[0032]頂板和容器之間的永久連結(jié)的優(yōu)點(diǎn)是，一次性使用的生物反應(yīng)器在生產(chǎn)過(guò)程的殺菌后不能再打開，因此能夠降低在一次性使用的生物反應(yīng)器使用之前反應(yīng)室受到污染的風(fēng)險(xiǎn)。永久連結(jié)還具有一次性使用的生物反應(yīng)器在使用后也不能被打開并且保持其封閉的尺寸穩(wěn)定的形狀的優(yōu)點(diǎn)。
[0033]與使用過(guò)的一次性使用的生物反應(yīng)器的去污相關(guān)聯(lián)地，根據(jù)本發(fā)明的材料的組合的優(yōu)點(diǎn)也變得明顯。由低耐熱性的材料制成的一次性使用的生物反應(yīng)器的缺點(diǎn)是，它們?cè)谌ノ刍蚝筇幚須⒕陂g被損壞(例如熔化)，因此需要在優(yōu)選耐熱的外部容器中殺菌。具有允許去污(即在去污期間不會(huì)被破壞或顯著侵蝕)的耐熱性的材料制造頂板和容器的優(yōu)點(diǎn)是，一次性使用的生物反應(yīng)器可通過(guò)蒸汽滅菌來(lái)去污，例如，一次性使用的生物反應(yīng)器不必另外包裝或放置在另一容器內(nèi)，這是因?yàn)轫敯搴腿萜骺沙惺苓@個(gè)去污過(guò)程。
[0034]由低耐熱性的材料制成的混合器軸和/或攪拌構(gòu)件的組合帶來(lái)的優(yōu)點(diǎn)是，混合器軸和/或攪拌構(gòu)件在去污過(guò)程中被破壞或至少變成不可用。第三材料具有適合于該目的的屬性。特別地，優(yōu)選第三材料的耐熱性使其不能承受去污過(guò)程。
[0035]用這種方式可以防止已經(jīng)被使用過(guò)一次的一次性使用的生物反應(yīng)器被故意的或無(wú)意的重復(fù)使用，因?yàn)榛旌掀髟谌ノ酆笠巡荒茉偈褂茫捎陧敯搴腿萜髦g永久連結(jié)，也不能打開一次性使用的生物反應(yīng)器來(lái)更換混合器。
[0036]另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例是，頂板的第一材料和容器的第二材料是相同的，當(dāng)超聲波焊接被用作連結(jié)頂板和容器的方法時(shí)，這是特別有利的。
[0037]材料的耐熱性在此優(yōu)選地被限定為它們的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。
[0038]特別優(yōu)選的是，第一材料和第二材料具有比第三材料更高的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)是塑料材料的特定屬性。它指的是非晶態(tài)的或部分結(jié)晶的聚合物從固體狀態(tài)轉(zhuǎn)變到液體狀態(tài)的溫度，其中包括了物理特性(例如硬度和彈性)的顯著變化。
[0039]特別優(yōu)選的是，第一材料和第二材料具有至少為121°C的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，而第三材料優(yōu)選地具有低于121°C的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。還特別優(yōu)選的是，第三材料具有高于50°C、特別地高于55°C、高于60°C、高于65°C、高于70°C、高于75°C或高于80°C的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。還優(yōu)選，第一材料和第二材料具有高于125°C、特別地高于130°C、高于140°C、高于150°C、高于160°C、高于170°C或高于180°C的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。
[0040]第一材料和第二材料的玻璃轉(zhuǎn)化溫度優(yōu)選地比第三材料的玻璃轉(zhuǎn)化溫度至少高5°C、特別地至少高10°C、至少高15°C、至少高20°C、至少高25°C、至少高30°C、至少高25°C、至少高30°C、至少高40°C、至少高50°C、至少高60°C、至少高70°C或至少高80°C。
[0041]一個(gè)特別優(yōu)選的材料的組合是，頂板和容器由聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基戊烯或聚丙烯制成，而攪拌構(gòu)件和/或混合器軸由聚苯乙烯制成。這些材料具有使它們均適合在細(xì)胞培養(yǎng)和微生物學(xué)中使用的屬性。同時(shí)，上述用于頂板和容器的材料在它們的耐熱性方面與上述用于攪拌構(gòu)件和/或混合器軸的材料的差異是，聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基戊烯或聚丙烯承受去污過(guò)程(特別是蒸汽滅菌)而大體上無(wú)損，然而蒸汽滅菌引起聚苯乙烯熔化，使得混合器軸和攪拌構(gòu)件不能被重復(fù)使用。
[0042]目前為止描述的本發(fā)明的這些方案可被單獨(dú)地或以任意組合地應(yīng)用。更具體地說(shuō)，如下文中所描述的本發(fā)明的發(fā)展可與根據(jù)任一前述方案的一次性使用的生物反應(yīng)器組合或與所述方案的任何組合進(jìn)行組合。
[0043]一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例是頂板和容器互相結(jié)合?？蛇x地，頂板和容器優(yōu)選彼此焊接，特別是通過(guò)超聲波焊接或通過(guò)紅外線焊接。通過(guò)結(jié)合或焊接而將頂板和容器永久地連結(jié)在一起降低了由于生物反應(yīng)器的重復(fù)使用或由于生物反應(yīng)器的無(wú)意打開而造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。特別地，優(yōu)選超聲波焊接作為制造技術(shù)，因?yàn)槠涫垢叨鹊墓に嚳煽啃院桶殡S的頂板與容器的可靠連結(jié)，與生產(chǎn)成本和精力降低的快速且簡(jiǎn)單的生產(chǎn)相組合。
[0044]特別優(yōu)選的是，頂板是整體結(jié)構(gòu)。這減少了反應(yīng)室中零件的數(shù)量，從而避免了死點(diǎn)和間隙，并進(jìn)一步地也避免了在一次性使用的生物反應(yīng)器的組裝或建造過(guò)程中的額外的步驟。特別優(yōu)選的是頂板以注射成型工藝制造。
[0045]頂板還優(yōu)選由聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基戊烯或聚丙烯制成。這些材料的優(yōu)點(diǎn)是，滿足在細(xì)胞培養(yǎng)和在微生物學(xué)應(yīng)用中均可使用的要求，同時(shí)具有高耐熱性。
[0046]—次性使用的生物反應(yīng)器的另一優(yōu)選實(shí)施例是，頂板的內(nèi)側(cè)具有多個(gè)伸入反應(yīng)室中的封液管。這些封液管優(yōu)選地以中空套筒的形式并可接納各種儀器、傳感器或?qū)Ч?特別是軟管)。封液管優(yōu)選地為剛性管。在頂板的內(nèi)側(cè)的封液管優(yōu)選地匹配頂板的外側(cè)的連接器，使得介質(zhì)或其他物品可經(jīng)由連接器和封液管被引入反應(yīng)室或從反應(yīng)室移除。當(dāng)一次性使用的生物反應(yīng)器以計(jì)劃的方式使用時(shí)，封液管或至少它們中的一些，優(yōu)選在反應(yīng)室中伸入到浸入反應(yīng)室內(nèi)的包含物(例如流體)中的程度。因此被命名為“封液管(dip tube)”。其優(yōu)點(diǎn)是，頂板的內(nèi)側(cè)不需要連接額外的管子或管；已設(shè)置在頂板上的封液管(優(yōu)選與整個(gè)頂板形成整體)可被替代使用。其優(yōu)點(diǎn)是，生產(chǎn)過(guò)程可包含更少的組裝步驟，以及還能夠減少反應(yīng)室中單獨(dú)的組件的數(shù)量，單獨(dú)的組件之間能夠伴有間隙或死點(diǎn)。
[0047]一次性使用的生物反應(yīng)器的實(shí)施例還優(yōu)選頂板具有用于接納軸承的凸部。頂板的這樣的向外的凸部是優(yōu)選的，以便容納設(shè)置在反應(yīng)室中的混合器軸的軸承，并因此由于只放置軸承，而使可用的反應(yīng)室空間最小范圍地減小。混合器的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器也可被設(shè)置在頂板的外側(cè)的凸部上。特別優(yōu)選的是，凸部不包括頂板上的開口，這在磁性聯(lián)接的情況下是特別地優(yōu)選的，特別是在上述的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器和混合器軸之間的前端磁性聯(lián)接的情況下。
[0048]特別優(yōu)選的是，生物反應(yīng)器具有如下面所進(jìn)一步描述的頂板或它的發(fā)展中的一個(gè)。至于本發(fā)明的具體的優(yōu)點(diǎn)、變型以及頂板的細(xì)節(jié)及其發(fā)展，參照下面提供的頂板的相應(yīng)特征或其一種發(fā)展的特征的描述。
[0049]還優(yōu)選，一次性使用的生物反應(yīng)器具有軸承座，該軸承座界定用于容納反應(yīng)室內(nèi)的軸承的軸承室。在此描述的實(shí)施例的優(yōu)點(diǎn)是，尤其是與上述的頂板中的凸度相結(jié)合，軸承室被部分地(優(yōu)選主要地)設(shè)置在頂板的凸度的區(qū)域中，并因此設(shè)置在頂板下方的反應(yīng)室的一部分大體上可以以計(jì)劃的方式使用生物反應(yīng)器。特別優(yōu)選的是，軸承座例如借助于滑動(dòng)軸承界定軸承室與反應(yīng)室。
[0050]軸承座優(yōu)選地可拆卸地附接到頂板的內(nèi)側(cè)或永久地連結(jié)到頂板的內(nèi)側(cè)。例如，軸承座可借助例如卡扣(snap-on)、夾持或螺紋連接而可拆卸地附接。軸承座可通過(guò)結(jié)合或焊接(具體地通過(guò)超聲焊接)被永久地連結(jié)到頂板的內(nèi)側(cè)。
[0051]根據(jù)本發(fā)明的第四方案，最初明確說(shuō)明的目的可通過(guò)生物技術(shù)裝置實(shí)現(xiàn)，該生物技術(shù)裝置包括:前述根據(jù)其各種方案或發(fā)展中的任一個(gè)描述的這種一次性使用的生物反應(yīng)器；以及旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器，其具有磁性驅(qū)動(dòng)部，該磁性驅(qū)動(dòng)部以能在軸向方向磁性地聯(lián)接混合器軸的磁性部的方式設(shè)置和適配。
[0052]磁性部?jī)?yōu)選地由包括塑料基質(zhì)和磁性材料的復(fù)合材料組成,或包括這樣的復(fù)合材料。
[0053]還優(yōu)選的是，包括磁體成分的復(fù)合材料或雙組分材料被注射成型到旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的前面驅(qū)動(dòng)構(gòu)件。
[0054]在一個(gè)特別地優(yōu)選的實(shí)施例中，磁性驅(qū)動(dòng)部在垂直于旋轉(zhuǎn)軸線的平面具有橫截面，并在所述橫截面的大部分上施加磁性力，優(yōu)選地施加在整個(gè)橫截面上，用于在軸向方向磁性聯(lián)接混合器軸的磁性部。
[0055]這樣的施加磁性力的驅(qū)動(dòng)部的區(qū)域的優(yōu)選二維連續(xù)的橫截面的結(jié)構(gòu)，可更具體地通過(guò)將包括塑料基質(zhì)和磁性材料的復(fù)合材料注射成型到注射模具來(lái)實(shí)現(xiàn)，該注射模具的部分包含用于在注射成型期間對(duì)齊復(fù)合材料的磁性材料的磁體。施加磁性力的磁性驅(qū)動(dòng)部的橫截面優(yōu)選地為圓形、橢圓形或矩形。在施加磁性力的磁性驅(qū)動(dòng)部的該橫截面之內(nèi)，優(yōu)選形成不同極性的節(jié)段。例如，節(jié)段可形成星形圖案或帶有餅形節(jié)段的圖案。由磁性驅(qū)動(dòng)部的節(jié)段形成的圖案優(yōu)選地匹配由混合器軸的磁性部的節(jié)段形成的圖案。
[0056]這樣的結(jié)構(gòu)具有若干優(yōu)點(diǎn)。首先，與包括多個(gè)環(huán)狀設(shè)置的條形磁鐵的實(shí)施例相t匕，能夠輸送更高的轉(zhuǎn)矩。特別地，這需要實(shí)現(xiàn)超過(guò)1500rpm的更高轉(zhuǎn)子速度,特別地高達(dá)2000rpm,或高達(dá)3000rpm或更高,具體地在微生物學(xué)應(yīng)用中所需的速度。同時(shí)可以保持旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的所需的橫截面面積并因此保持在頂板上所需的結(jié)構(gòu)空間小或低。由于只有帶有相匹配的節(jié)段極性的生物反應(yīng)器可被旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器驅(qū)動(dòng)，所以通過(guò)形成特定的節(jié)段極性圖案，生物反應(yīng)器可以特別匹配到相應(yīng)設(shè)計(jì)的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器，并因而增大工藝可靠性程度。隨之的優(yōu)點(diǎn)是，驅(qū)動(dòng)器具有期望的轉(zhuǎn)矩和期望的速度，因?yàn)閮H監(jiān)測(cè)機(jī)械地聯(lián)接到旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的混合器的轉(zhuǎn)矩并且特別是獲得的速度，而不是混合器軸和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器之間的磁性聯(lián)接。然而，發(fā)散的速度在培養(yǎng)過(guò)程中可施加不利影響，例如當(dāng)使用額定功率過(guò)低的旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器時(shí)。
[0057]至于本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)、變型以及該生物技術(shù)裝置的細(xì)節(jié)及其發(fā)展，參照以上一次性使用的生物反應(yīng)器的各裝置特征的描述。
[0058]根據(jù)本發(fā)明的第五方案，開始提到的目的通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求10的頂板實(shí)現(xiàn)。所述頂板特別地適合于上文中描述的那種一次性使用的生物反應(yīng)器，并適合于各種方案及其發(fā)展。頂板包括內(nèi)側(cè)和與內(nèi)側(cè)相對(duì)的外側(cè)，內(nèi)側(cè)具有多個(gè)封液管，而外側(cè)具有多個(gè)連接器，且頂板為整體結(jié)構(gòu)。
[0059]頂板這樣的在其外側(cè)具有多個(gè)連接器并同時(shí)在其內(nèi)側(cè)具有多個(gè)封液管的整體結(jié)構(gòu)具有非常高的整體性的優(yōu)點(diǎn)。這樣顯著簡(jiǎn)化了一次性使用的生物反應(yīng)器的組裝，因?yàn)榉庖汗艽媪吮仨毎惭b到設(shè)置在現(xiàn)有技術(shù)的頂板的內(nèi)側(cè)的連接器的導(dǎo)管(例如管)。憑借該整體結(jié)構(gòu)，反應(yīng)室中零件的數(shù)量減少，因此間隙和死點(diǎn)的數(shù)量也減少。
[0060]特別優(yōu)選的是，封液管的長(zhǎng)度為，使得當(dāng)使用該頂板的一次性使用的生物反應(yīng)器被填充到最小填充體積時(shí)，封液管浸在容納物或培養(yǎng)液(culture broth)中。更具體地說(shuō)，優(yōu)選封液管的長(zhǎng)度至少為頂板直徑的85%。例如，直徑在這里應(yīng)理解為圓形橫截面的頂板的直徑。在頂板具有橢圓形或矩形橫截面的情況下，直徑應(yīng)理解為頂板沿它的兩個(gè)主要的延伸方向之一的延伸。
[0061]特別優(yōu)選的，封液管的長(zhǎng)度大于頂板直徑的50%、優(yōu)選地至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%。還優(yōu)選封液管的長(zhǎng)度至少等于頂板的直徑。封液管的優(yōu)選的長(zhǎng)度大于頂板的直徑的1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍或2倍。
[0062]頂板優(yōu)選地具有至少三個(gè)或更具體地至少五個(gè)封液管。
[0063]封液管優(yōu)選地具有小于8mm的內(nèi)徑，特別地小于7mm、小于6mm、小于5mm、小于4.8mm、小于4.75mm、小于4.7mm、小于4.5mm、小于4.3mm、小于4mm、小于3.5mm、小于3mm、小于2.5mm、小于2mm、小于1.5mm或小于Imnin
[0064]還優(yōu)選的是，頂板的至少兩個(gè)(優(yōu)選若干)封液管具有不同的內(nèi)徑。進(jìn)一步優(yōu)選的是，頂板的至少兩個(gè)(優(yōu)選若干)封液管具有不同的長(zhǎng)度。這些實(shí)施例是優(yōu)選的，為了使封液管適配不同的應(yīng)用，以便具有這樣的頂板的一次性使用的生物反應(yīng)器可在廣泛和靈活的應(yīng)用范圍中使用。
[0065]特別地優(yōu)選的是，頂板以注射成型工藝制造。
[0066]頂板優(yōu)選地由聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基戊烯或聚丙烯制成。這些材料具有滿足在細(xì)胞培養(yǎng)和在微生物學(xué)應(yīng)用中均可使用的要求，而同時(shí)具有高的耐熱性的優(yōu)點(diǎn)。
[0067]此外，頂板優(yōu)選地具有用于接納混合器的軸承的凸部。當(dāng)頂板旨在用作一次性使用的生物反應(yīng)器的頂板時(shí)，如上文所描述的，在混合器和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器之間具有磁性聯(lián)接，這是特別優(yōu)選的。
[0068]特別優(yōu)選的是，至少一個(gè)封液管的直徑在背離頂板的端部逐漸減小。這個(gè)逐漸變細(xì)的封液管和/或一個(gè)或多個(gè)另外的封液管優(yōu)選在背離頂板的端部被封閉，并且還優(yōu)選在所述關(guān)閉端設(shè)有孔口，所述孔口優(yōu)選地具有小于封液管的內(nèi)徑的直徑。當(dāng)這樣的封液管被用作充氣管時(shí)，這是特別優(yōu)選的。
[0069]封液管優(yōu)選地具有小于3mm的壁厚，特別地小于2mm的壁厚、小于1.5mm的壁厚或小于Imm的壁厚。
[0070]在頂板的外側(cè)的至少一個(gè)并優(yōu)選兩個(gè)連接器具有螺紋，優(yōu)選地為內(nèi)螺紋。用這種方式，連接器可以提供螺紋連接，而不必為此目的在頂板上安裝額外的連接器構(gòu)件。
[0071]根據(jù)本發(fā)明的第六方案，開始提到的目的通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求12的用于制造一次性使用的生物反應(yīng)器的方法實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的第七方案，或根據(jù)前述方案的一個(gè)發(fā)展，上述的目的通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求13的用于制造一次性使用的生物反應(yīng)器的方法實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的第八方案，上述的目的通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求14的用于制造用于一次性使用的生物反應(yīng)器中的頂板的方法實(shí)現(xiàn)。至于本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)、變型以及本發(fā)明的制造方法的這些方案的細(xì)節(jié)及其發(fā)展，參照前面的關(guān)于一次性使用的生物反應(yīng)器和頂板的各自產(chǎn)品特征的描述。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0072]現(xiàn)在將參照附圖經(jīng)由示例來(lái)描述本發(fā)明的一些可能的實(shí)施例，其中:
[0073]圖1A示出了根據(jù)本發(fā)明的一次性使用的生物反應(yīng)器的實(shí)施例的三維立體圖；
[0074]圖1B示出了圖1A中的一次性使用的生物反應(yīng)器的側(cè)視圖；
[0075]圖1C示出了圖1A中的一次性使用的生物反應(yīng)器沿圖1C中的截面A-A的剖視面；
[0076]圖1D示出了圖1C的放大部分；
[0077]圖1E是磁性部的替代的實(shí)施例；
[0078]圖2A示出了包括一次性使用的生物反應(yīng)器、連接裝置和溫度控制裝置的生物技術(shù)裝置的三維立體圖；
[0079]圖2B示出了圖2A中的生物技術(shù)裝置的側(cè)視圖；
[0080]圖2C示出了圖2A中的生物技術(shù)裝置的俯視圖；
[0081]圖2D示出了圖2A中的生物技術(shù)裝置沿圖2C中的截面A-A的剖視面；
[0082]圖2E示出了圖2D的放大部分；
[0083]圖2F是混合器軸的磁性部和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器的磁性驅(qū)動(dòng)部的替代的實(shí)施例；
[0084]圖3示出了平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)；
[0085]圖4A示出了圖1A中的一次性使用的生物反應(yīng)器，指示了放大的部分B ；
[0086]圖4A示出了圖4A的放大部分B ；
[0087]圖5A示出了頂板的三維立體圖；
[0088]圖5B示出了圖5A中的頂板的側(cè)視圖；以及
[0089]圖5C示出了圖5A中的頂板的俯視圖。

【具體實(shí)施方式】
[0090]作為示例，圖1到圖5示出了本發(fā)明的某些實(shí)施例以及如何應(yīng)用本發(fā)明。圖中相同或相似的元件用相同的附圖標(biāo)記標(biāo)識(shí)。
[0091]圖1A、圖1B、圖1C、圖1D、圖1E和圖2A、圖2B、圖2C、圖2D、圖2E、圖2F示出了一次性使用的生物反應(yīng)器I和生物技術(shù)裝置，該生物技術(shù)裝置包括一次性使用的生物反應(yīng)器、連接裝置和溫度控制裝置，以便在如圖3所示的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)10中使用，用于細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)中的應(yīng)用。圖3所示的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)10具有基座(baseblock) 11，基座中設(shè)置有四個(gè)插孔12，生物反應(yīng)器I可拆卸地插入每個(gè)插孔。溫度控制單元優(yōu)選地被設(shè)置在基座11中，溫度控制單元被構(gòu)造為根據(jù)需要加熱或冷卻被設(shè)置在插孔12中的生物反應(yīng)器I。鄰近基座11形成具有容器13的裝置。基座11還包括堆疊面，在該堆疊面上兩個(gè)功能塊14、15可移動(dòng)地排列成堆，例如兩個(gè)功能塊被構(gòu)造為沉積及顯示站、或泵站，例如以便供應(yīng)或移除操作生物反應(yīng)器所必需的流體。這樣的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)10的優(yōu)勢(shì)是具有小的占地面積和高度的可擴(kuò)展性，因?yàn)榫哂兴膫€(gè)一次性使用的生物反應(yīng)器I的多個(gè)這樣的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)10能夠并排設(shè)置。一次性使用的生物反應(yīng)器I的優(yōu)勢(shì)是，它們?cè)谶@樣的用于細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)中的應(yīng)用的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)中可如可重復(fù)使用的生物反應(yīng)器那樣使用。
[0092]一次性使用的生物反應(yīng)器I具有頂板100、尺寸穩(wěn)定的容器200和混合器300。頂板100和容器200圍成反應(yīng)室400。頂板100具有面向反應(yīng)室的內(nèi)側(cè)101，該內(nèi)側(cè)上設(shè)置了多個(gè)伸入到反應(yīng)室400中的封液管110。多個(gè)連接器120被設(shè)置在面向反應(yīng)室400的頂板100的外側(cè)102上。
[0093]混合器300具有帶有旋轉(zhuǎn)軸線的混合器軸310和攪拌構(gòu)件320。攪拌構(gòu)件320在此實(shí)施為以45°的間距傾斜的葉片，例如作為葉片間距一定的葉輪(pitched-blade)。作為替代方案，至少一個(gè)潤(rùn)輪槳(Rushton impeller)也可被用作攪拌構(gòu)件。攪拌構(gòu)件320扭轉(zhuǎn)剛性地附接到混合器軸310，因此混合器軸310的旋轉(zhuǎn)也引起攪拌構(gòu)件320旋轉(zhuǎn)。
[0094]頂板100和容器200優(yōu)選地由聚酰胺制成，并且通過(guò)超聲波焊接彼此永久地接合?；旌掀?00 (特別是混合器軸310和/或攪拌構(gòu)件320)優(yōu)選地由聚苯乙烯制成。聚苯乙烯的耐熱性比聚酰胺低，所以當(dāng)一次性使用的生物反應(yīng)器I經(jīng)受蒸汽滅菌時(shí)，混合器300便無(wú)法使用了，一次性使用的生物反應(yīng)器I無(wú)法重復(fù)使用。
[0095]混合器軸310可繞旋轉(zhuǎn)軸線旋轉(zhuǎn)地安裝在軸承500中。軸承500被設(shè)置在頂板100的凸部130中。軸承座510在反應(yīng)室400中圍成軸承室520?；旌掀鬏S310經(jīng)由滑動(dòng)軸承530穿過(guò)軸承座510。整個(gè)軸承座可優(yōu)選地由適合于滑動(dòng)軸承的材料構(gòu)成。這具有減少單個(gè)零件的數(shù)量并實(shí)現(xiàn)高度整合的優(yōu)勢(shì)，還隱含對(duì)制造和組裝有利。軸承500被設(shè)計(jì)為滾柱軸承，并優(yōu)選地為帶有聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氟乙烯、聚醚醚酮或聚四氟乙烯滾珠座圈和玻璃滾珠軸承502的聚合物滾柱軸承501。
[0096]混合器300和軸承500被完全設(shè)置在反應(yīng)室400中。如從圖1D、圖1E和圖2E、圖2F看到的，混合器軸310具有磁性部311，該磁性部在軸向方向磁性地聯(lián)接到旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器600?；旌掀鬏S310的磁性部311、311’磁性地聯(lián)接到旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器600的正面，即在軸向方向上。旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器600大體上為圓柱形，并具有與頂板100上的凸部130的橫截面面積大體上相同的橫截面面積。驅(qū)動(dòng)構(gòu)件613驅(qū)動(dòng)磁性驅(qū)動(dòng)部611、611’。如圖1D、圖1E和圖2E、圖2F所示的正面的軸向磁聯(lián)接展示了需要特別小的空間的頂板的驅(qū)動(dòng)單元的優(yōu)點(diǎn)。
[0097]如圖1D和圖2E所示的實(shí)施例，磁性部311被設(shè)置在混合器軸310的端部，磁體312優(yōu)選地以環(huán)形布置設(shè)置在該磁性部311中。在圖1D和圖2E所示的實(shí)施例中，在其中設(shè)置有磁體312的磁性部311經(jīng)由六角螺母313扭轉(zhuǎn)剛性地連接到混合器軸310。在旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器600的磁性驅(qū)動(dòng)部611中也可設(shè)置磁體，這些磁體優(yōu)選與混合器軸310的磁性部311的磁體312的布置對(duì)齊。
[0098]可選地，圖1E和圖2F中示出的特別優(yōu)選的實(shí)施例，磁性部311’在垂直于混合器軸310的平面具有橫截面,磁性部311’在所述橫截面的大部分上施加磁性力,優(yōu)選地施加在整個(gè)橫截面上，用于在軸向方向上磁性聯(lián)接旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器600。施加磁性力的磁性部311’的橫截面在此優(yōu)選呈圓形形狀，并優(yōu)選具有形成例如星形圖案或餅形節(jié)段的圖案的不同極性的節(jié)段315a和315b。
[0099]優(yōu)選地，旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器600的磁性驅(qū)動(dòng)部611’在垂直于旋轉(zhuǎn)軸線的平面也具有橫截面，并在所述橫截面的大部分上施加磁性力，優(yōu)選地施加在整個(gè)橫截面上，用于在軸向方向上磁性聯(lián)接混合器軸310的磁性部311’。
[0100]施加磁性力的磁性驅(qū)動(dòng)部611’的橫截面在此優(yōu)選呈圓形形狀，并優(yōu)選具有形成例如星形圖案或餅形節(jié)段的圖案的不同極性的節(jié)段615。由磁性驅(qū)動(dòng)部611’的節(jié)段615形成的圖案優(yōu)選匹配由混合器軸310的磁性部311’的節(jié)段315a和315b形成的圖案。
[0101]磁性部311’和/或磁性驅(qū)動(dòng)部611’優(yōu)選地由復(fù)合材料或雙組分材料(特別是磁體/聚合物混合物)制成，更優(yōu)選以注射成型工藝制成。磁性部311’和/或磁性驅(qū)動(dòng)部611’可為分開的部件，它們被設(shè)置在混合器軸310或驅(qū)動(dòng)構(gòu)件613上，且優(yōu)選地可拆卸地附接到其上。
[0102]特別優(yōu)選的是，磁性部311’與混合器軸310形成整體，優(yōu)選地通過(guò)在混合器軸310的端部上注射成型復(fù)合材料或雙組分材料(特別是磁體/聚合物混合物)。而且，特別優(yōu)選的是，磁性驅(qū)動(dòng)部611’與驅(qū)動(dòng)構(gòu)件613形成整體，優(yōu)選地通過(guò)在驅(qū)動(dòng)構(gòu)件613上注射成型復(fù)合材料或雙組分材料(特別是磁體/聚合物混合物)。
[0103]特別地，圖5A、圖5B、圖5C所示的頂板100優(yōu)選地為整體結(jié)構(gòu)，且優(yōu)選由聚酰胺以注射成型工藝制成，頂板100包括設(shè)置在其外側(cè)的連接器120以及設(shè)置在其內(nèi)側(cè)的封液管110。封液管110匹配連接器120的一部分，以便各種儀器、傳感器、導(dǎo)管或管可通過(guò)相應(yīng)的連接器120及通過(guò)封液管110插入反應(yīng)室并從反應(yīng)室移除。連接器120用于提供反應(yīng)過(guò)程所必需的物質(zhì)和/或從反應(yīng)室400移除物質(zhì)(例如操作期間產(chǎn)生的氣體)。連接器120也可被稱為覆蓋物，而封液管110為浸入物(submersible)。
[0104]例如，連接器123被用于連接到廢氣管701，在廢氣管701的端部設(shè)置消毒排氣過(guò)濾器702。通過(guò)廢氣管701排出的廢氣流可被例如另一個(gè)裝置(優(yōu)選地為溫度控制裝置)處理。消毒過(guò)濾器702用于在廢氣被排出前過(guò)濾廢氣。廢氣管701的連接器123的旁邊是由兩個(gè)U形輪廓形成的連接槽124，這兩個(gè)U形輪廓特別適合于接納廢氣冷卻元件700。廢氣冷卻元件700可被實(shí)施為冷卻元件,如 申請(qǐng)人:同日的題為“Device for a sterilesingle-use fluid conduit of a single-use b1reactor and methods for treating afluid stream(用于一次性使用的生物反應(yīng)器的無(wú)菌的一次性使用的流體導(dǎo)管的裝置和用于處理流體流的方法)”的平行申請(qǐng)中所描述的。這樣的冷卻元件700被用于冷卻管701中的廢氣且使在管中輸送的任何流體冷凝，隨后在管中輸送的流體優(yōu)選地借助重力返回反應(yīng)室400，以便流體在反應(yīng)室中再一次被利用而不會(huì)阻塞消毒過(guò)濾器702。
[0105]連接器120可被實(shí)施為例如帶有內(nèi)螺紋的螺旋式連接器121，或夾緊連接器122或錐形連接器125。圖5A、圖5B和圖5C中所示的連接器120和封液管110的布置提供了高度的靈活性，所以具有這樣的頂板100的一次性使用的反應(yīng)器適合于許多應(yīng)用，不僅是在細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域，而且在微生物學(xué)領(lǐng)域。應(yīng)用中不需要的連接器120可關(guān)閉，如圖所示，例如在圖1A、圖4A和圖4B中的兩個(gè)螺旋式連接器121。例如，圖5A、圖5B和圖5C中可見設(shè)置在兩個(gè)螺旋式連接器121之間的三個(gè)錐形連接器125，圖4A、圖4B示出了管被推到這些錐形連接器上。在圖2C所示的變型中，兩個(gè)螺旋式連接器121中的后一個(gè)被蓋子封閉，然而兩個(gè)螺旋式連接器121中的前一個(gè)則支撐功能元件。例如，用于探測(cè)pH、溶解氧(DO)或溫度的傳感器，或其他種類的傳感器可被連接到連接器120，并優(yōu)選經(jīng)由封液管110插入反應(yīng)室。兩個(gè)螺旋式連接器121優(yōu)選實(shí)施為Pg 13.5端口。
[0106]一個(gè)特別優(yōu)選的連接器120和頂板100的組合包括兩個(gè)被實(shí)施為Pgl3.5端口的螺旋式連接器、用于頂部空間和浸沒(méi)的充氣(對(duì)水或介質(zhì))的氣體連接器、廢氣連接器和用于廢氣冷卻的插頭連接件、帶有取樣閥(例如無(wú)針(swabable)閥)的取樣連接器、介質(zhì)連接器、兩個(gè)封液管、用于電阻溫度檢測(cè)器(T或RTD)的連接器、以及具有滲透膜的溶解氧(DO)傳感器連接器。特別優(yōu)選的頂板100上的連接器120的組合在圖5A、圖5B和圖5C中示出。
[0107]與一次性使用的生物反應(yīng)器I 一起使用并能夠接觸反應(yīng)介質(zhì)的管和連接材料優(yōu)選由按照美國(guó)藥典USP VI級(jí)認(rèn)證的材料制成，例如聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺或硅。所使用的管優(yōu)選地為由熱塑性彈性體制成的柔性管。
[0108]在前面的說(shuō)明書、權(quán)利要求書和附圖中公開的本發(fā)明的特征可為用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的它們的單獨(dú)的和任意組合的多種實(shí)施例中的材料。
【權(quán)利要求】
1.一種一次性使用的生物反應(yīng)器(1),特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)中應(yīng)用的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)(10)中，所述生物反應(yīng)器包括頂板、尺寸穩(wěn)定的容器和混合器，其中，所述頂板(100)和所述容器(200)圍成反應(yīng)室(400),所述頂板(100)具有面向所述反應(yīng)室(400)的內(nèi)側(cè)(101)和背離所述反應(yīng)室(400)并具有多個(gè)連接器(120)的外側(cè)(102),以及 所述混合器(300)具有混合器軸(310)和攪拌構(gòu)件(320),所述混合器軸(310)能繞一旋轉(zhuǎn)軸線旋轉(zhuǎn)地被安裝在軸承(500)中，所述攪拌構(gòu)件(320)被扭轉(zhuǎn)剛性地附接于所述混合器軸(310),其特征在于， 所述混合器(300)和所述軸承(500)被完全地設(shè)置在所述反應(yīng)室(400)中，并且所述混合器軸(310)具有磁性部(311311,),所述磁性部以能在軸向方向磁性聯(lián)接到旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器(600)的方式被設(shè)置和適配。
2.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1),其特征在于，所述磁性部〈311、311’ )由包括塑料基質(zhì)和磁性材料的復(fù)合材料組成，或者包括這樣的復(fù)合材料。
3.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1),其特征在于， 所述磁性部(3110在垂直于所述混合器軸(310)的平面內(nèi)具有橫截面，所述磁性部在所述橫截面的大部分上、優(yōu)選地在整個(gè)橫截面上施加磁性力，用于在軸向方向上磁性聯(lián)接旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器(600)。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求或根據(jù)權(quán)利要求1的前序部分所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1)，其特征在于，所述軸承(500)被設(shè)計(jì)為滾柱軸承，所述滾柱軸承(500)優(yōu)選為帶有玻璃滾珠軸承(502)的聚合物滾柱軸承(501)，所述聚合物滾柱軸承(500)優(yōu)選地包括熱塑性塑料滾珠座圈。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求或根據(jù)權(quán)利要求1的前序部分所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1),其特征在于，所述頂板(100)和所述容器(200)永久地彼此連結(jié)， 所述頂板(100)由第一材料構(gòu)成，所述容器(200)由第二材料構(gòu)成，所述混合器軸(310)和丨或所述攪拌構(gòu)件(320)由第三材料構(gòu)成， 所述第一材料和所述第二材料具有比所述第三材料更高的耐熱性。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1),其特征在于，所述頂板(100)和所述容器(200)具體地通過(guò)超聲波焊接或紅外線焊接而被互相結(jié)合或焊接。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1),其特征在于，所述頂板(100)為整體結(jié)構(gòu)，其中所述頂板(100)優(yōu)選地以注射成型工藝制造，并優(yōu)選在所述頂板的內(nèi)側(cè)(101)上具有多個(gè)伸入所述反應(yīng)室(400)中的封液管(110)0
8.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1),其特征在于，所述一次性使用的生物反應(yīng)器具有軸承座(510),所述軸承座界定用于在所述反應(yīng)室(400)內(nèi)容納所述軸承(500)的軸承室(520),其中，所述軸承座(510)優(yōu)選借助卡扣、夾持或螺紋連接而優(yōu)選可拆卸地附接到所述頂板(100)的內(nèi)側(cè)(101)；或所述軸承座(510)優(yōu)選地通過(guò)結(jié)合或焊接，特別地通過(guò)超聲波焊接而永久地連結(jié)所述頂板(100)的內(nèi)側(cè)(101).
9.一種生物技術(shù)裝置，其包括根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的一次性使用的生物反應(yīng)器(1)和旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器￠00)，所述旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器具有磁性驅(qū)動(dòng)部(611411,),所述磁性驅(qū)動(dòng)部以能在軸向方向磁性地聯(lián)接所述混合器軸(310)的磁性部(311.3110的方式被設(shè)置并適配。
10.一種用于一次性使用的生物反應(yīng)器(1)的頂板(100),特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)中應(yīng)用的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)(10)中，特別用于根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的一次性使用的生物反應(yīng)器， 所述頂板(100)包括內(nèi)側(cè)(101)和與所述內(nèi)側(cè)(101)相對(duì)的外側(cè)(102), 其中所述內(nèi)側(cè)(101)具有多個(gè)封液管(110),所述外側(cè)(102)具有多個(gè)連接器(120),其中所述頂板(100)為整體結(jié)構(gòu)。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求所述的頂板(100),其特征在于，所述封液管(110)具有大于所述頂板(100)的直徑的長(zhǎng)度，所述封液管(110)優(yōu)選地具有小于5111111的內(nèi)徑和/或小于3111111的壁厚。
12.一種用于制造一次性使用的生物反應(yīng)器(1)的方法，特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)中應(yīng)用的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)(10)中，優(yōu)選地用于制造根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的一次性使用的生物反應(yīng)器， 所述方法包括步驟: 提供頂板(100),所述頂板帶有面向反應(yīng)室(400)的內(nèi)側(cè)(101)和背離所述反應(yīng)室(400)并具有多個(gè)連接器(120)的外側(cè)(102)，優(yōu)選地為根據(jù)權(quán)利要求10-11中的任一項(xiàng)所述的頂板， 提供尺寸穩(wěn)定的容器(200), 提供混合器(300),所述混合器具有混合器軸(310)和攪拌構(gòu)件(320),所述混合器軸(310)能繞旋轉(zhuǎn)軸線旋轉(zhuǎn)地安裝到軸承(500)中，并且所述攪拌構(gòu)件(320)扭轉(zhuǎn)剛性地附接到所述混合器軸(310), 使所述頂板(100)和所述容器(200)彼此連接，使得所述頂板(100)和所述容器(200)圍成反應(yīng)室(400)， 其特征在于以下步驟: 使所述軸承(500)和所述混合器(300)以磁性部〈311、311’ )能在軸向方向上磁性地聯(lián)接所述旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)器￠00)的方式完全設(shè)置在所述反應(yīng)室(400)中。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求或權(quán)利要求12的前序部分所述的用于制造一次性使用的生物反應(yīng)器的方法， 其特征在于，所述混合器軸(310)具有磁性部〈311、311’ )以及其特征在于， 所述頂板(100)和所述容器(200)優(yōu)選地通過(guò)焊接永久地彼此連接， 所述頂板(100)由第一材料構(gòu)成，所述容器(200)由第二材料構(gòu)成，所述混合器軸(310)和丨或所述攪拌構(gòu)件(320)由第三材料構(gòu)成， 所述第一材料和所述第二材料具有比所述第三材料更高的耐熱性。
14.用于制造一次性使用的生物反應(yīng)器(1)的頂板(100)的方法，特別適合用在細(xì)胞培養(yǎng)和/或微生物學(xué)中應(yīng)用的優(yōu)選的平行生物反應(yīng)器系統(tǒng)(10)中，特別用于根據(jù)權(quán)利要求.10-11中的任一項(xiàng)所述的頂板， 所述方法包括以下步驟: 注射成型一頂板(100),所述頂板包括內(nèi)側(cè)(101)和與所述內(nèi)側(cè)(101)相對(duì)的外側(cè)(102),所述內(nèi)側(cè)(101)具有多個(gè)封液管(110),所述外側(cè)(102)具有多個(gè)連接器(120)。
【文檔編號(hào)】C12M1/00GK104379722SQ201380031555
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月15日
【發(fā)明者】馬蒂斯·阿諾德, 漢茲-格哈德·肯恩, N·古爾佐, S·?？藸柭? S·賽爾茲, J·比斯, C·鞏特爾, E·考珀斯基 申請(qǐng)人:艾本德有限公司