N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽，如下式I所示的化合物（其中，R的定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)），及包含該N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽的藥用組合物或保健品，同時(shí)還公開(kāi)了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽的制備方法，及N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽的降血脂的應(yīng)用，包括在制備降低血清總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低甘油三酯以及預(yù)防高密度脂蛋白膽固醇降低的藥物或保健品中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體地說(shuō)，涉及N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制備方法和降血脂的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]高血脂癥是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的首要危險(xiǎn)因素。AS所致的心血管疾病是當(dāng)前危及人類健康和生命的主要疾病之一。心腦血管疾病具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。這類病在全世界已成為危害人類健康的“頭號(hào)殺手”。國(guó)內(nèi)外冠心病的發(fā)病率、死亡率近幾十年迅速上升，在我國(guó)高血脂癥相關(guān)患者已達(dá)2億左右人群；全世界每年7000萬(wàn)人死于高血脂引起的相關(guān)疾病。美國(guó)心肺血研究院進(jìn)行7年的冠心病防治研究證實(shí)，降血脂藥的應(yīng)用可減少心臟病死亡率24%，減少非致死性心臟病發(fā)作率19%。降血脂藥能延緩或減輕AS病變的發(fā)展，并促進(jìn)其消退。為提高我國(guó)對(duì)高血脂癥和心腦血管病的預(yù)防、治療能力，研究開(kāi)發(fā)新的降脂藥用化合物和新藥已成為我國(guó)醫(yī)藥科技工作者的重要目標(biāo)。
[0003]國(guó)內(nèi)外常用化學(xué)降脂藥有以下幾種:1.他汀類；2.貝特類；3.煙酸類；4.膽酸螯合(樹(shù)脂類)劑；5.多烯類；等。國(guó)外降血脂藥研究主要方向:1.研究新型膽固醇吸收抑制劑，代表藥物為依澤替麥(Ezetimibe，Zetia) ；2.研究膽固醇酯酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，本類藥物開(kāi)辟了高膽固醇血癥治療機(jī)制。3.研究新劑型和復(fù)方聯(lián)合用藥。其中有:洛伐他汀控釋片、緩釋煙酸制劑Nispan、非諾貝特微?；z囊、貝特類與他汀類的聯(lián)用等等?；瘜W(xué)藥物研究方面在不斷開(kāi)發(fā)具有新作用機(jī)制降血脂藥的同時(shí)，各種能減輕藥物不良反應(yīng)、增強(qiáng)療效的新劑型和復(fù)方制劑也相繼應(yīng)用于臨床，取得了良好的治療效果。
[0004]2002年開(kāi)始，博日吉汗格日勒?qǐng)D、金樁、趙睿國(guó)、包蘭蘭、吳勇、麻春杰、韓景芬等，對(duì)胡椒科植物蓽茇乙醇提取物及其衍生物做了大量的研究工作，首次分離出足量的胡椒基酰胺天然物質(zhì):蓽發(fā)寧(Piperlonguminine)，C16H19NO3,并對(duì)其進(jìn)行了大量的研究。先后進(jìn)行的研究有:蓽茇寧有效成分研究(金樁、博格日勒?qǐng)D，《2004年全國(guó)生化與生物技術(shù)藥物學(xué)術(shù)年會(huì)》，“降血脂蒙藥篳撥有效成分的研究”，04.9.12-19，北海。)；蓽茇寧對(duì)高脂血癥大鼠血脂代謝及其相關(guān)基因表達(dá)的影響的研究(革發(fā)寧對(duì)聞脂血癥大鼠血脂代謝及其相關(guān)基因表達(dá)的影響，中草藥，2008年2月，麻春杰，博格日勒?qǐng)D)及其作用機(jī)理(Hypolipidemiceffects of a new piperine derivative GB-N from Piper longum in high-fat diet-fedrats, Pharmaceutical Biology, 2012 Aug; 50 (8):962-7.)及藥代動(dòng)力學(xué)研究等。蓽發(fā)寧的
化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.如下式I所示的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物，或其藥學(xué)上可接受酸的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物，其中，R選自氨基甲基，氨基取代的乙基、氨基取代的丙基或氨基取代的丁基；這里，所述氨基取代的乙基選自1-氨基乙基或2-氨基乙基，所述氨基取代的丙基選自1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基_2_丙基、或2-氨基-2-丙基，所述氨基取代的丁基選自1-氨基丁基、2-氨基丁基、3_氛基丁基、4_氛基丁基、1_氛基-2- 丁基、2_氛基-2- 丁基、3_氛基_2_ 丁基、4-氛基-2-丁基、1-氛基_2_甲基-丙基、2_氛基-2-甲基-丙基、3_氛基_2_甲基-丙基、或2_氛甲基_2_丙基，優(yōu)選地，R為2_氛基乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物，其中，所述藥學(xué)上可接受酸的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、或苯甲磺酸鹽，優(yōu)選地,為鹽酸鹽。
4.一種N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為:
5.一種包含權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥用組合物或保健食品。
6.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽的制備方法，包括胡椒酸與SOCl2發(fā)生?；磻?yīng)，再與H2N-R反應(yīng)從而得到式I所示的化合物，這里，基團(tuán)R的定義如所引述權(quán)利要求中所定義。
7.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽在制備降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽在制備降低血清總膽固醇的藥品或保健品中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽在制備降低低密度脂蛋白膽固醇的藥品或保健品中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽在制備預(yù)防高密度脂蛋白膽固醇降低的藥品或保健品中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受酸的鹽在制備降低甘油三酯的藥品或保健品中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A23L1/30GK103936710SQ201410023668
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月18日
【發(fā)明者】博日吉汗格日勒?qǐng)D, 劉銘瑜, 昭日格圖, 孟和, 王明芳, 娜日蘇, 韓景芬 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古大學(xué)